抗肿瘤生长因子课件

111/13/20221抗肿瘤生长因子anti-tumorgrowthfactor2主要内容生长因子概述

主要的两种生长因子

血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF）表皮生长因子（epidermalgrowthfactor,EGF）靶向此两种生长因子和其受体的肿瘤治疗

311/13/20223研究发现在许多肿瘤细胞中生长因子或其受体都过表达.EGFR的过表达在头颈部鳞状细胞癌达90％～100％，肺癌达40％～80％，乳腺癌达14％～90％，卵巢癌达25％～70％，前列腺癌达39％～47％口腔鳞癌组织中VEGF的表达显著高于黏膜组织，VEGF表达阳性者的微血管密度(MVD)显著高于阴性者，且VEGF表达与MVD呈明显正相关，5迄今已发现和描述了60余种生长因子及受体。根据它们作用的靶细胞及与它们作用有关的肿瘤类型，可以分成两大类：

生长因子分类

第一大类：非造血细胞生长因子，作用于上皮、内皮和间叶细胞的生长因子，与实体性肿瘤的形成有关。如血管内皮生长因子（VEGF）和表皮生长因子（EGF）

第二大类：造血细胞因子，作用于造血和淋巴细胞的生长因子，与血液及淋巴系统恶性肿瘤的形成有关.6表1第一大类生长因子及其受体和作用的靶细胞7表2第二大类生长因子及其受体和作用的靶细胞8受体酪氨酸激酶（RTKs）的6个亚族胞外区跨膜区胞内区1011/13/202210

EGFR结构模式图表皮生长因子及其受体1211/13/202212

EGFR与肿瘤发生的关系

1、EGFR促血管形成：

对肿瘤组织血管生成、高侵袭性及转移有关。通过调节血管内皮生长因子的作用,促进肿瘤内血管生成。2、EGFR抗凋亡作用Raf-1抗凋亡蛋白的降解,从而使细胞凋亡减速,造成肿瘤生长.3、EGFR在肿瘤高表达的原因1411/13/202214血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）

肿瘤血管生成的正调控因子中作用最强大的

是血小板衍生生长因子家族中的一个亚家族、热稳定的、对内皮细胞有特异性促有丝分裂作用的同源二聚体阳离子糖蛋白。二条单链以二硫键组成二聚体。15161711/13/202217靶向生长因子或其受体的治疗

以EGFR为靶点的肿瘤治疗抗EGFR单克隆抗体（阻EGFR与配体的结合）酪氨酸蛋白激酶抑制剂（阻断TK磷酸化）Theepidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)overexpressedinmanyepithelialtumorsisanattractivetargetfortumortherapysincenumerousblockingagentsofEGFRsignalinghaveproventheiranti-tumoractivity.1811/13/202218抗EGFR单克隆抗体

能够占据EGF结合位点,阻断EGF等配体与受体结合。能阻断血管内皮生长因子、白细胞介素及成纤维生长因子与受体的结合，所以有抗血管形成作用。作为抗体能够引起机体免疫效应细胞的聚集,破坏肿瘤细胞。

主要通过抑制EGFR与其配体的结合，阻断受体的相关酶的磷酸化。

2006年2月FDA批准西妥昔单抗用于与化疗联用,治疗局部晚期不能切除的头颈部鳞状细胞癌。曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。适用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌,此抗体属IgGl型，含人的框架区，及能与HER-2结合的鼠抗-p185HER2抗体的互补决定区。2011/13/202220酪氨酸蛋白激酶抑制剂

通过抑制ATP与酪氨酸蛋白激酶结合而影响蛋白激酶活性和自身磷酸化,从而抑制EGFR信号转导.

如：吉非替尼—第1个抗EGFR药物，是一种合成的低分子量苯胺喹唑啉化合物，能够选择性且可逆性抑制EGFR酪氨酸激酶的活性.2111/13/202221以VEGF和VEGFR为靶点的治疗

VEGFR抗体的靶向药物反义基因治疗（抑制翻译）RNA干扰(RNAi)的基因治疗导入抑癌基因

干扰内皮细胞信号23VEGF-TrapVEGF-Trap是通过基因工程方法,将VEGFR-1的第2个Ig结构域与VEGFR-2的第3个Ig结构域和人IgG的Fc片段连接在一起形成的融合蛋白。VEGF-Trap作用于VEGF、PDGF、VEGF-B。相对VEGF单抗而言,VEGF-Trap与VEGF的结合更紧密,对VEGF功能的抑制更完全。2411/13/202224

药物：如贝伐单抗于2004年被FDA批准上市，用于一线治疗转移性结直肠癌，成为世界上首个获准上市的VEGF抑制剂。含有93%人IgG骨架及7%鼠源结合区域可与VEGF结合，特异封闭VEGF的生物学功能,如内皮细胞有丝分裂原活性、血管通透性、血管生成活性等，阻止与内皮细胞表面的VEGFR结合。

2611/13/2022263、RNA干扰(RNAi)的基因治疗

RNAi是由双链RNA诱发的基因沉默现象。导入细胞双链RNA复合体先被RNaseIII核酶降解成为小RNA分子RNA诱导沉默复合体被活化活化型RISC受已成单链的siRNA引导结合在同源性的靶mRNA上并切断靶mRNA，引发靶mRNA的特异性分解，导致基因表达沉默.将与VEGF和VEGFRmRNA序列同源性的siRNA转染至肿瘤细胞内,关闭VEGF和VEGFR基因的表达,即可起到抑制肿瘤血管生成的作用。2711/13/20224、导入抑癌基因

抑癌基因治疗肿瘤中研究较多的是p53基因。野生型p53基因通过调控细胞周期、诱导细胞凋亡及抗血管生成来抑制肿瘤生长。以腺病毒为载体,将野生型p53基因导入小鼠体内,可表现为明显的肿瘤抑制。Fujisawa等在对子宫内膜癌的研究中发现,p53基因可明显下调VEGF的表达。2811/13/202228

5、干扰内皮细胞信号

利用逆转录病毒构建一个Flk-1突变的VEGFR,它缺乏细胞内序列,但保持细胞外和跨膜序列,因而不能引起信号转导和内皮细胞激活。

30存在的问题1)肿瘤的形成过程十分复杂，对单一生长因子的阻断不足以抑制整个肿瘤生成过程,如单一的抗VEGF治疗只能起到抑制肿瘤血管生成的作用,停药后可能容易复发,需联合其他抗肿瘤药物共同治疗。2）尤其当肿瘤体积小