2022年医学专题-第19章-镇痛药

第十九章镇痛药（Analgesics）2014春节(ChūnJié)第一页，共五十页。2022/11/12第一节概述(ɡàishù)第二节阿片(āpiàn)受体和内源性阿片(āpiàn)肽第六节阿片(āpiàn)受体拮抗药第五节其他镇痛药第三节吗啡及相关阿片受体激动剂第四节阿片受体部分激动药和激动-拮抗药镇痛作用机制典型试题

进展学习重点病例第二页，共五十页。thepharmacologicalactionclinicalapplicationadversereactionactionmechanismof

morphine,dolantin.naloxone考试(kǎoshì)大纲第三页，共五十页。疼痛(téngtòng)概述

疼痛(téngtòng)是一种因组织损伤而产生的痛苦感觉。既是机体的一种保护性机制，提醒机体避开伤害，也是临床许多疾病的常见症状。但也可给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱，甚至诱发疼痛性休克。第四页，共五十页。2022/11/12疼痛(téngtòng)分类根据痛觉冲动(chōngdòng)的发生部位。

1.躯体痛：

锐痛或快痛 钝痛或慢痛2.内脏痛：3.神经性痛：

神经系统损伤或受肿瘤压迫所致。第五页，共五十页。镇痛药分类(fēnlèi):1.阿片类药（作用(zuòyòng)于中枢）3.解热(jiěrè)镇痛抗炎药（作用于神经末梢）是源自阿片的天然药物及其半合成衍生物的总称。能和阿片类药物结合的受体称为阿片受体。为何称阿片类/成瘾性/麻醉性镇痛药？抑制PG合成，无成瘾性。2.局麻药（作用于传入神经）第六页，共五十页。一、阿片受体亚型/分布(fēnbù)/效应2.分布/效应

①丘脑内侧/脑室/导水管周围灰质---与镇痛有关②边缘系统/蓝斑核密度最高---镇静(zhènjìng)/欣快感③中脑盖前核---缩瞳④延脑孤束核---镇咳/呼吸抑制第二节阿片(āpiàn)受体和内源性阿片(āpiàn)肽1.受体亚型62年邹刚确定吗啡镇痛部位在丘脑第三脑室周围灰质

1973年，科学家证实脑内存在3类阿片受体，即μ、κ、δ。是否有第四种σ受体尚有争论。第七页，共五十页。2022/11/12二、内源性阿片肽阿片受体的存在提示(tíshì)体内存在内源性的阿片肽1.包括：1）甲硫氨酸脑啡肽/亮氨酸脑啡肽；2）β-内啡肽/内吗啡肽Ⅰ和Ⅱ；3）强啡肽A和B；2.起着神经递质或神经调质的作用：如：内源性镇痛第八页，共五十页。

阿片类如何分类？据阿片类药对不同(bùtónɡ)亚型阿片受体亲和力及内在活性的不同(bùtónɡ)，分为:一、阿片受体激动药：吗啡二、部分激动药：喷他佐辛三、阻断药：纳洛酮三、药物(yàowù)分类第九页，共五十页。四、镇痛(zhèntònɡ)作用机制：伤害性刺激使痛觉(tòngjié)传入神经末梢释放谷氨酸或神经肽，将痛觉传入脑内→疼痛。第十页，共五十页。

内源性脑啡肽或外源性吗啡，激动(jīdòng)感觉神经元突触前膜和后膜的阿片受体，钙离子内流减少、钾离子外流增加，使突触前膜神经递质释放减少、突触后膜超极化，阻止痛觉传入脑内。阿片肽-阿片(āpiàn)受体组成机体的抗痛系统四、镇痛(zhèntònɡ)作用机制：第十一页，共五十页。2022/11/12阿片(āpiàn)(opium)：来自罂粟蒴果浆汁的干燥物，内含20余种生物碱，按其结构不同可分为两类：1.菲类:

吗啡（morphine）、可待因2.异喹啉类:罂粟碱→松弛平滑肌/舒张血管。第三节吗啡及其相关(xiāngguān)阿片受体激动剂第十二页，共五十页。罂粟花

花极美！果实(guǒshí)极恶！毒瘾能使人欲罢不能！生阿片(āpiàn)熟阿片(āpiàn)吗啡第十三页，共五十页。【构效关系(guānxì)】ABCON-213456781491012DHOOHHCH3H3COCH2CH=CH2OOH吗啡(mafēi)可待因纳洛酮吗啡基本骨架是以A/B/C/D环构成(gòuchéng)的氢化菲核，其中环A/C间以氧桥形式连接，环B/D相稠合。17烯丙吗啡破坏氧桥及17位无侧链则形成阿扑吗啡，成为多巴胺受体激动剂，无镇痛/强催吐作用第十四页，共五十页。2022/11/121.吸收：po，F为25%；故常ih,30min后吸收60%。2.分布：血浆蛋白结合率约33%，脂溶性低，有少量通过BBB，但足以(zúyǐ)发挥中枢抑制作用。3.代谢：肝。代谢产物吗啡-6-葡萄糖醛酸有药理活性

4.排泄:

肾，乳汁/胎盘均可。

注：t1/2≈3h；【体内(tǐnèi)过程】一、吗啡(mafēi)酸性第十五页，共五十页。2022/11/121.中枢神经(zhōngshūshénjīng)系统【药理作用】（1）镇痛：

强大，对多数疼痛效果好，除神经痛外；对慢性钝痛＞急性锐痛；不影响意识；（2）镇静、欣快感：安静(ānjìng)时易入睡，但易被唤醒；欣快感利弊（飘然欲仙）；与镇静(zhènjìng)催眠药区别？第十六页，共五十页。2022/11/12（3）抑制呼吸：治疗量：频率变慢、潮气量减少。急性中毒：3～4次/min，致死主要原因作用机制：降低呼吸中枢(zhōngshū)对血液CO2张力的敏感性和抑制桥脑呼吸调整中枢。Im或iv时，呼吸抑制最明显不抑制延髓心血管中枢【药理作用】1.中枢神经(zhōngshūshénjīng)系统与镇静(zhènjìng)催眠药区别？第十七页，共五十页。2022/11/12（4）镇咳：激动延脑孤束核阿片-R→抑制咳嗽中枢。临床上可以用于镇咳吗？答：否，因易成瘾，故用可待因。（5）缩瞳：中毒的特征。激动中脑盖前核阿片-R→兴奋动眼N→缩瞳。注：吗啡/有机磷/阿托品/毛果芸香碱/去氧肾上腺素对瞳孔有何影响(yǐngxiǎng)？请分析其机制？【药理作用】1.中枢神经(zhōngshūshénjīng)系统第十八页，共五十页。2022/11/12（6）催吐：兴奋延髓CTZ→恶心和呕吐。

注：与氯丙嗪相反。（7)其他：

抑制(yìzhì)下丘脑释放:

促性腺释放激素(GnRH)促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)【药理作用】1.中枢神经(zhōngshūshénjīng)系统第十九页，共五十页。（1）胃肠道平滑肌

1）提高胃肠平滑肌张力(zhānglì)→减缓推进性蠕动提高括约肌张力→延缓肠内容物通过2）抑制消化腺分泌

3）中枢抑制作用→减弱便意；

→便秘。（2）胆道平滑肌

收缩胆道平滑肌/oddi括约肌→胆囊内压↑→胆绞痛

注意：如何治疗胆绞痛？2022/11/122.平滑肌【药理作用】第二十页，共五十页。(3)降低子宫张力：对抗催产素对子宫的收缩作用，延长产程，产妇禁用。

(4)提高(tígāo)膀胱括约肌的张力：致尿潴留。(5)大剂量收缩支气管平滑肌：诱发哮喘。2.平滑肌【药理作用】第二十一页，共五十页。3.心血管系统(xìtǒng)【药理作用】(1)扩血管(xuèguǎn)→直立性低BP(部分与促组胺释放有关)(2)因呼吸抑制CO2潴留→脑血管扩张→颅内压↑注：颅脑损伤/颅内压升高者禁用。(3)对心肌缺血性损伤的保护作用（可能激动心肌δ1受体而激活KATP通道→K外流↑→细胞膜超极化→电压依赖性钙通道↓→Ca2+内流↓）4.免疫系统：抑制注：为什么吗啡吸食(xīshí)者易感HIV病毒？第二十二页，共五十页。【临床(línchuánɡ)应用】1．镇痛：

1）严重创伤、烧伤、手术、癌症的剧痛；

2）胆绞痛和肾绞痛+阿托品3）为什么用于心肌梗死引起的剧痛？因易成瘾，除癌症剧痛，一般(yībān)仅用于其它镇痛药无效时的短期应用。第二十三页，共五十页。2.心源性哮喘:

急性左心衰竭致肺水肿，CO2潴留刺激呼吸中枢，浅表而急促的呼吸。治疗原则：强心/利尿/平喘/给氧/iv吗啡依据:①扩张血管→↓心脏前后(qiánhòu)负荷→缓解肺水肿。②镇静作用→↓焦虑恐惧情绪。③抑制呼吸→缓解浅表而急促的呼吸。注：支气管哮喘能否用吗啡？应该用什么药？【临床(línchuánɡ)应用】第二十四页，共五十页。心源性哮喘(xiàochuǎn)第二十五页，共五十页。阿片酊2022/11/12⒊止泻

急、慢性消耗性腹泻：可用阿片酊或复方樟脑(zhāngnǎo)酊。若为细菌感染，应同服抗生素。

【临床(línchuánɡ)应用】苯乙哌啶+阿托品第二十六页，共五十页。2022/11/12第二十七页，共五十页。【不良反应】治疗量:恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制(yìzhì)、排尿困难、胆绞痛、直立性低BP和免疫抑制等。2.过量致急性中毒:

昏迷/缩瞳/呼抑/BP下降(xiàjiàng)/少尿，致死主要原因是呼吸麻痹。

抢救：人呼、给氧、iv纳0.6mg/次。第二十八页，共五十页。3.长期反复应用易产生(chǎnshēng)耐受性和依赖性：耐受性：按常规剂量连用2w即可产生。

依赖性：吗啡(mafēi)停药后6～10h开始出现戒断症状，36～72h最严重(冻火鸡疗法)精神（心理、习惯性）躯体（生理、成瘾性）戒断症状——毒瘾第二十九页，共五十页。2022/11/12禁忌证1.分娩、哺乳期妇女止痛2.支气管哮喘或肺心病患者(huànzhě)3.颅内压增高患者4.肝功能严重减退5.新生儿和婴儿第三十页，共五十页。二、可待因（Codeine，甲基吗啡(mafēi))作用与吗啡相似，但强度较弱。镇痛作用为吗啡的1/10～1/12左右。镇咳作用为吗啡的1/4左右。用于中等(zhōngděng)程度的疼痛和剧烈干咳欣快和成瘾性低于吗啡胸痛引起的干咳(ɡànké)首选？第三十一页，共五十页。异丙酚度冷丁(dolantin)1.镇痛（强度为吗啡1/7－1/10）2.镇静、呼抑、欣快和扩血管作用与吗啡相当3.提高平滑肌和括约肌张力→但因作用t短（2-4h）→较少致便秘和尿潴留→能否(nénɡfǒu)治疗腹泻？4.对妊娠末期子宫收缩无影响，不对抗催产素的作用，不延长产程→能否用于分娩痛？哌替啶（pethidine)【药理作用】第三十二页，共五十页。po易吸收，ih和im吸收更迅速，T1/2≈3h。代谢物去甲哌替啶，有中枢(zhōngshū)兴奋作用，致肌肉震颤、惊厥，T1/2≈18h，故反复大量用可积蓄中毒。【体内(tǐnèi)过程】第三十三页，共五十页。【临床应用】1.镇痛

各种剧痛绞痛+阿托品分娩痛

注：为何产前２～４h不用？？？2.心源性哮喘3.麻醉(mázuì)前给药：镇静/减少麻药量4.人工冬眠

（+氯丙嗪+异丙嗪）不良反应/禁忌症与吗啡相似硬膜外麻醉(mázuì)无痛分娩第三十四页，共五十页。杜冷丁，它是一种人工合成(rénɡōnɡhéchénɡ)的麻醉药品，用于止疼，但连用1周可产生耐受性，连用2周即可产生药物依赖性，故需严格控制。可是不久前，某市警方却发现大量的杜冷丁从医院流进了毒市。记者了解到，卫生院院长从药品批发站购买的杜冷丁针剂，每盒10支，共计33.5元，然后以平均260元的价格卖给赵某，一盒就赚228元。赵某又以310元的价格转手卖给李某，竟赚50元。随后李某再以370元的价格将杜冷丁卖给张某，一盒赚60元。而张某最终以700元的价格将杜冷丁卖给吸毒者，一盒获利330元。超过杜冷丁国家定价20倍。

杜冷丁吸毒(xīdú)案——央视国际2005年07月第三十五页，共五十页。为何替代递减法可用于戒毒？1.与吗比，镇痛相当，镇静/呼抑/缩瞳较弱；则耐受性小，欣快感弱；2.其先与组织中蛋白(dànbái)结合，再缓慢释放入血，故耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状轻。3.0.5h起效，4h达峰，血浆t1/2≈28h，Qd4.减少了注射危险美沙酮（methadone）也可用于创伤/手术/晚期(wǎnqī)癌症所致剧痛。第三十六页，共五十页。短效(iv后1m起效/5m达峰/维10m)强效镇痛（吗啡的100倍）麻醉辅助用药(减少(jiǎnshǎo)麻醉药量)，或与氟哌利多合用产生神经阻滞镇痛，用于外科小手术。芬太尼透皮贴可维持72h，用于中重度癌痛者芬太尼（fentanyl）第三十七页，共五十页。

激动κ受体和阻断μ受体①镇痛：为吗啡的1/3。②心血管：≠吗啡，大量心率↑

Bp↑(与升高血中NA水平有关(yǒuguān))③不反→有镇静/嗜睡/眩晕等；剂量增大→烦躁/幻觉/血压↑/心率↑④成瘾性小，但仍为“精神药物”范围。各种慢性疼痛，对剧痛止痛效果不及吗啡喷他佐辛(pentazocine，镇痛(zhèntònɡ)新)第四节阿片受体部分(bùfen)激动药和激动-拮抗药第三十八页，共五十页。

为我国学者从中药延胡索中提取出的生物碱。口服：10-30min起效，维持2-5h。药理：有镇静/镇痛/中枢性肌松作用。镇痛作用：解热镇痛抗炎药＜罗＜哌替啶机制：阻断脑内D-R，促进与痛觉有关的脑啡肽释放。临床：1）对慢性钝痛效果较好(头痛/痛经/分娩痛)2）因有镇静作用，故可用于疼痛性失眠。3）对创伤性、手术后痛和癌性疼痛效果较差偶见眩晕、乏力、恶心，大剂量抑制(yìzhì)呼吸中枢。罗通定（Rotundine)即左旋(zuǒxuán)延胡索乙素第五节其他(qítā)镇痛药第三十九页，共五十页。药理作用：对各型阿片受体都有竞争性阻断作用，作用强度依次为μ>κ>δ体内过程：口服易吸收，首过消除明显，故常用静脉给药，小剂量0.4-0.8mg肌肉注射或静脉注射能迅速翻转(fānzhuǎn)吗啡的作用，1-2min即可消除吗啡中毒引起的呼吸抑制，增加呼吸频率，使血压回升，使昏迷着苏醒。纳洛酮（Naloxone）第六节阿片(āpiàn)受体阻断药第四十页，共五十页。临床应用：阿片类药物急性中毒：解救呼吸抑制和昏迷解除阿片类药物麻醉的术后呼吸抑制及中枢抑制用于阿片类药成瘾者的鉴别(jiànbié)诊断：对阿片类药物成瘾者，肌注后立即出现严重戒断症状，结合用药史和尿检结果。试用于酒精中毒、休克、中风及脑外伤的解救。研究疼痛与镇痛的工具药。不良反应：很少，大剂量偶见轻度烦躁不安第四十一页，共五十页。2022/11/12附加(fùjiā)：镇痛药应用的基本原则一、非麻醉性镇痛药

是一类成瘾性小，未列入麻醉药品品种目录的药物(yàowù)，俗称非成瘾性镇痛药。镇痛作用：成瘾性镇痛药>非麻醉性镇痛药>解热镇痛药。本章：喷他佐辛、曲马朵、罗通定。第四十二页，共五十页。2022/11/12二、癌症病人止痛的阶梯疗法

①轻度疼痛患者：解热镇痛抗炎药（扑）②中度：可待因、氨酚待因；③剧烈(jùliè)疼痛患者：吗啡、芬太尼；第四十三页，共五十页。致依赖性药物分类（一）麻醉药品阿片类

鸦片、海洛因等

可卡因古柯叶、古柯糊

大麻印度大麻、四氢大麻酚

（二）精神药品镇静催眠药巴比妥类

中枢兴奋剂冰毒、摇头丸

致幻剂麦角二乙胺（LSD)、氯胺酮（K粉）（三）其他烟草、酒精尼古丁、酒精（乙醇）

挥性有机溶剂

汽油三、毒品(dúpǐn)第四十四页，共五十页。thepharmacologicalactionclinicalapplicationadversereactionactionmechanismof

morphine,dolantin.naloxone学习(xuéxí)重点第四十五页，共五十页。2022/11/12作用(zuòyòng)、用途、不良反应1.CNS

1）镇痛、镇静—剧痛

2）欣快—成瘾3）抑呼—心哮喘；中毒死因；哺妇女、支哮禁4）镇咳—剧烈干咳（可待因）5）缩瞳--中毒特征

6）催吐2.平滑肌

1）兴奋胃肠道平滑肌—便秘—腹泻2）兴奋胆道oddi括约肌3）降低(jiàngdī)子宫张力--分娩妇女禁4）提高膀胱括约肌张力--尿潴留5）大剂量收缩支气管平滑肌—支哮禁3.心血管系统

--体位性低血压扩张外周血