2022年医学专题-第六章抗精神病药

第六章精神神经疾病(jíbìng)治疗药

PsychotherapeuticDrugCentralNervousSystemDrug第一页，共六十八页。抗精神失常药根据其作用特点和临床应用分类：抗精神病药或称抗精神分裂症药：降低中枢神经系统多巴胺的活性，主要用于各种精神分裂症，使病人恢复正常理智。抗抑郁药和抗燥狂药：抑制神经末梢生物胺的再吸收和抑制单胺氧化酶，以提高单胺的活性，主要用于治疗情绪过分低落(dīluò)或过分高涨等情感障碍性疾病。抗焦虑药（Antianxietydrugs），主要用于消除精神官能症的焦虑状态及改善睡眠。2第二页，共六十八页。第一节经典(jīngdiǎn)抗精神失常药

AntipsychoticDrugs—、抗精神病药（Antipsychoticdrugs）

多巴胺神经过度激活是产生精神病的原因，而抑制多巴胺神经是精神病药物的基础。药物的抗精神分裂症作用(zuòyòng)主要与阻断多巴胺受体有关。3第三页，共六十八页。4第四页，共六十八页。多巴胺功能：调控锥体外系运动功能：黑质-纹状体，DA的主要作用是调控姿势反射和运动功能调控精神活动：中脑-皮层-边缘叶，认知、意识、情绪、感情调控垂体激素分泌(fēnmì)：下丘脑-漏斗柄-垂体，催乳素、黄体激素呕吐反应：中枢性呕吐是延脑DA神经元D2功能兴奋的表现。5第五页，共六十八页。典型性抗精神病药：具有阻断DA受体作用，但必然损伤运动功能，出现运动功能障碍的锥体外系症候群，包括急性肌张力障碍，即不自主地僵硬性收缩躯体的肌肉；静坐不能，表现为坐立不安、不停地动作;震颤(zhènchàn)麻痹症候群，表现为震颤(zhènchàn)、僵硬，以及意识、记忆功能的明显损伤。非典型性抗精神病药：能特异性作用于中脑皮层的多巴胺神经元，治疗精神病有效，而较少产生锥体外系副作用。抗精神病药分类(fēnlèi)：6第六页，共六十八页。药物按其化学(huàxué)结构分为5类:1.吩噻嗪类

2.噻吨类（硫杂蒽类）

3.丁酰苯类

4.二苯二氮卓类

5.取代苯甲酰胺类药物7第七页，共六十八页。1.吩噻嗪类发现(fāxiàn)8第八页，共六十八页。吩噻嗪类药物的结构与作用(zuòyòng)强度药名R1R2作用强度氯丙嗪-CH2CH2CH2N（CH3）2-Cl1三氟丙嗪同上-CF34123456789109第九页，共六十八页。

奋乃静

-Cl

10氟奋乃静同上-CF350

三氟拉嗪

-CF3

13

美索达嗪

-SCH3

0．047

哌泊噻嗪

-SO2N（Me）2

吩噻嗪类药物的结构(jiégòu)与作用强度10第十页，共六十八页。药名R1R2作用时程

氟奋乃静庚酸酯

-CF3

1-2周

氟奋乃静癸酸酯

-CF3

2-3周

奋乃静庚酸酯

-Cl

1-2周

哌普嗪棕榈酸酯

-SO2N（Me）2

4周长效的吩噻嗪类药物11第十一页，共六十八页。吩噻嗪类药物的构效关系(guānxì)

2位取代能增强活性，1，3，4位取代则活性降低。2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，其抗精神病活性是CF3〉Cl〉COCH3〉H〉0H。吩噻嗪母核与侧链上碱性氨基之间相隔3个碳原子是吩噻嗪类抗精神病药的基本结构特征，任何碳链的延长或缩短都将导致抗精神病作用的减弱或消失。12第十二页，共六十八页。吩噻嗪类药物的构效关系(guānxì)侧链末端的碱性基团(jītuán)常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基。其中含哌嗪侧链的作用较强。侧链碱性基团上的哌嗪环上的羟基用长碳链羧酸形成脂溶性酯后得到(dédào)长效的药物13第十三页，共六十八页。吩噻嗪类药物的构效关系(guānxì)可用-O-、-CH2-、-CH＝CH-、-CH2CH2-等来取代(qǔdài)，形成各种不同的杂环结构可用-CH2-取代，保持活性14第十四页，共六十八页。吩噻嗪类药物的空间(kōngjiān)构象

多巴胺受体对药物结构专属性要求(yāoqiú)的次序是B＞C＞A15第十五页，共六十八页。吩噻嗪类药物的空间(kōngjiān)构象B部位结构专属性最大。三碳链是最适宜的长度。连接R基团的碳结构专属性显著,立体(lìtǐ)要求格外重要。R取代基的引入使碳链的自由旋转受到限制则活性降低。

氯丙嗪指数(zhǐshù)≤0.1氯丙嗪指数=0.216第十六页，共六十八页。吩噻嗪类药物的空间(kōngjiān)构象受体表面的C部位含有吩噻嗪环沿N-S轴折叠,使两个苯环平面互相垂直。由于分子(fēnzǐ)是沿N-S轴折叠，因而X-取代基也远离受体表面,使其仅有很小的空间影响。然而X-取代基电性效应却明显影响环系统的电子密度。17第十七页，共六十八页。吩噻嗪类药物的空间(kōngjiān)构象氯丙嗪指数(zhǐshù)=0.8氯丙嗪指数=3A部位要求药物分子结构(fēnzǐjiéɡòu)的碱性基团必须与受体上的窄缝相适应，常为叔胺，其中含哌嗪环作用较强。若侧链氮上以庞大的取代基相连,则活性明显降低。

18第十八页，共六十八页。（a）氯丙嗪的构象(ɡòuxiànɡ)（b）多巴胺的构象（c）氯丙嗪的顺式构象正好与多巴胺构象重叠（d）氯丙嗪的反式构象不能与多巴胺的构象重叠19第十九页，共六十八页。吩噻嗪类药物的代谢(dàixiè)

此类药物的代谢产物极为(jíwéi)复杂，代谢过程主要有硫原子氧化为亚砜、苯环羟基化、侧链N-脱甲基和侧链的N-氧化等。盐酸氯丙嗪可检测的代谢物有100多种，仅尿中就存在20多种代谢物，其中7—羟氯丙嗪、脱甲基氯丙嗪和二脱甲基氯丙嗪等为活性代谢产物。20第二十页，共六十八页。21第二十一页，共六十八页。吩噻嗪类药物的稳定性吩噻嗪母核易氧化，在空气(kōngqì)中放置渐变为棕红色。日光及重金属离子催化氧化作用。22第二十二页，共六十八页。吩噻嗪类药物的稳定性部分病人服用(fúyònɡ)药物后，在日光照射下会产生光毒化反应。23第二十三页，共六十八页。代表(dàibiǎo)药物主要用于精神(jīngshén)分离症和躁狂症易氧化，注射剂中需加抗氧化剂。冬眠(dōngmián)灵24第二十四页，共六十八页。盐酸(yánsuān)氯丙嗪的合成25第二十五页，共六十八页。代表(dàibiǎo)药物抗精神病作用比氯丙嗪强6-8倍具有吩噻嗪结构(jiégòu)，易氧化常效前药26第二十六页，共六十八页。结构特征：将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子，并通过双键(shuānɡjiàn)与侧链相连，形成噻吨类，亦称硫杂蒽类。2.噻吨类（硫杂蒽类）27第二十七页，共六十八页。硫杂蒽类药物化学结构(jiégòu)

及氯丙嗪指数药物名称XR几何异构体氯丙嗪指数氯普噻吨(泰尔登，Chloprothixene)-Cl-N（CH3）2ZE2.30.2替沃噻吨Thiothixene-SO2N（CH3）2

Z

5.5珠氯噻吨Clopenthixol-Cl

Z

9.3氟哌噻吨Flupenthixol-CF3

Z较泰尔登大4-8倍28第二十八页，共六十八页。几何(jǐhé)异构体侧链与母核2位上的取代基在同侧称为(chēnɡwéi)Z型（顺式异构体，cis-isomer），在异侧称为E型（反式异构体，trans-isomer）。活性一般是顺式大于反式（如氯普噻吨顺式作用约为反式的7倍）。29第二十九页，共六十八页。氯普噻吨Chlorprothixene

（泰尔登）代表(dàibiǎo)药物淡黄色结晶性粉末；无臭，无味。在氯仿中易溶，在水中不溶。具有(jùyǒu)碱性，侧链的二甲胺基能与盐酸成盐。30第三十页，共六十八页。在室温条件(tiáojiàn)下比较稳定，在光照和碱性条件(tiáojiàn)下，可发生双键的分解，生成2－氯噻吨和2－氯噻吨酮。31第三十一页，共六十八页。3.丁酰苯类发现(fāxiàn)32第三十二页，共六十八页。33第三十三页，共六十八页。丁酰苯类药物的构效关系(guānxì)必须(bìxū)连有叔胺基团，常结合于六元杂环中，这是保持其抗精神失常活性所必需的。均为氟所取代被硫代羰基、烯基、苯氧基取代或被还原，则抗精神分裂作用减弱。必须为三个直链碳原子34第三十四页，共六十八页。氟哌啶醇（Haloperidol）对光敏感(mǐngǎn)，需避光保存。35第三十五页，共六十八页。4、二苯二氮卓类36第三十六页，共六十八页。氯氮平氯噻平洛沙平阿莫沙平(Clozapine）（Clothiapine）（Loxapine）（Amoxapine）37第三十七页，共六十八页。氯氮平（Clozapine）又名氯扎平38第三十八页，共六十八页。氯氮平（Clozapine）的特点(tèdiǎn)广谱抗精神病药，尤其是适用于难治疗的精神分裂症。特异性地作用于中脑皮层的多巴胺神经元，与多巴胺受体-D2结合率比一般经典抗精神病药物的低；但氯氮平与多巴胺受体-D1的结合比任何其他抗精神病药物高。较少产生锥体外系副作用。有严重的副作用，主要是粒细胞减少症。长期用药会有成瘾性。为5-HT2A/2X拮抗剂，非经典抗精神病药口服吸收迅速，几乎(jīhū)100％，吸收后迅速广泛分布到各种组织，亲脂性强，可通过血脑屏障。39第三十九页，共六十八页。5.取代(qǔdài)苯甲酰胺类药物舒必利(Sulpiride)具有旋光异构体，其中(qízhōng)左旋体为光学活性异构体。本品临床上用于治疗精神分裂症及抑郁症，也有止吐作用，既无镇静副作用，又少有锥体外系副反应选择性拮抗D2、D3、D4受体，非经典药硫必利(Tiapride)可治疗(zhìliáo)其他药物无效的舞蹈病、老年性精神病等40第四十页，共六十八页。取代(qǔdài)苯甲酰胺类药物瑞莫必利萘莫必利(Remoxipride)(Nemonapride)41第四十一页，共六十八页。第二节

抗抑郁药(Antidepressants)表现：情绪(qíngxù)异常低落常有强烈的自杀倾向自主神经或躯体性伴随症状42第四十二页，共六十八页。第二节

抗抑郁药(Antidepressants)抑郁症的病因尚不完全清楚(qīngchu)，根据生物胺假说，认为抑郁症是由于脑内关键性突触缺乏去甲肾上腺素(NE)或5-羟色胺(5-HT)引起的。因此这类药物按作用机制分为(fēnwéi)

：去甲肾上腺素重摄入抑制药。5-羟色胺重摄入抑制剂。单胺氧化酶抑制剂（MAOIS）。非单胺摄入抑制剂（非典型抗抑郁药）。43第四十三页，共六十八页。44第四十四页，共六十八页。抗抑郁药的发展(fāzhǎn)45第四十五页，共六十八页。1.单胺氧化酶抑制剂用异烟肼(Isoniazid)治疗结核病,发现许多(xǔduō)结核病患者意外地产生情绪提高的副反应,并能逐渐达到拟精神病状态。后来发现异丙烟肼为强的单胺氧化酶抑制剂。因此异丙烟肼及其它肼类化合物临床用作抗抑郁药,这是通过临床观察副反应而发现的新药。46第四十六页，共六十八页。47第四十七页，共六十八页。单胺氧化酶抑制剂脑内具有两种单胺氧化酶亚型,即单胺氧化酶A(MAO-A)和单胺氧化酶B(MAO-B)。MAO-A选择性使5-HT和去甲(qùjiǎ)肾上腺素代谢脱胺,故认为MAO-A应是抗抑郁药的主要靶酶。5-HT血清素serotoninNE/NA去甲(qùjiǎ)肾上腺素norepinephrine48第四十八页，共六十八页。单胺氧化酶A抑制剂49第四十九页，共六十八页。吗氯贝胺（Moclobemide）化学名：4-氯-N-〔2-(4-吗啉基)乙基〕苯甲酰胺。[N-(Morpholinoethyl)-4-chlorobenzamide]异丙醇重结晶所得白色结晶性粉末(fěnmò)，mp138～139℃。特异性单胺氧化酶A(MAO-A)的可逆性抑制剂。临床用于治疗精神抑郁症。50第五十页，共六十八页。吗氯贝胺的合成(héchéng)51第五十一页，共六十八页。2.5-羟色胺摄入抑制剂（SSRIs）延长5-羟色胺在突触作用部位的作用时间，增强(zēngqiáng)了5-羟色胺引起的神经递质活性。选择性5-羟色胺摄入抑制剂，“五朵金花”，氟西汀（Fluoxetine）、帕罗西汀（Paxoxetine）、舍曲林(Sertraline)、氟伏沙明（Fluvoxamine）、西酞普兰（Citalopram）选择性强，副作用低。都强烈抑制5-HT的再摄入，而对中枢的NE和DA的摄取无影响。52第五十二页，共六十八页。5-羟色胺摄入抑制剂氟西汀R=CH3（百忧解）氯伏沙明X=Cl去甲(qùjiǎ)氟西汀R=H氟伏沙明X=CF3

53第五十三页，共六十八页。5-羟色胺摄入抑制剂帕罗西汀舍曲林54第五十四页，共六十八页。万拉法新(Venlafaxine)：新抗抑郁药。具有(jùyǒu)抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄入的作用，作用机制类似于三环类化合物和选择性5-羟色胺再摄入抑制剂的。55第五十五页，共六十八页。帕罗西汀（Paroxetine）化学名：(3S-反式)-3-[(1,3-苯并二噁茂-5-基氧)甲基]-4-(4-氟苯基)-哌啶有两个手性碳，其合成方法(fāngfǎ)涉及到不对称合成形成手性碳。现有的路线是首个不对称催化合成帕罗西汀的方法(fāngfǎ)，路线简洁，收率高。56第五十六页，共六十八页。丙米嗪

(imipramine)

地昔帕明

(Desipramine)

氯米帕明

(Clomipramine)

安全可靠,起效迅速(xùnsù)3．去甲(qùjiǎ)肾上腺素摄入抑制剂57第五十七页，共六十八页。二苯并环庚三烯类阿米替林

(Amitrityline)58第五十八页，共六十八页。普罗(pǔluó)替林（Protripty-line）：对去甲肾上腺素重摄取的抑制作用，强于阿米替林。二苯并环庚三烯类59第五十九页，共六十八页。盐酸(yánsuān)阿米替林（AmitriptylineHydrochloride）镇静作用较强，主要用于治疗焦虑(jiāolǜ)性