头颈部腺样囊性癌

腺样囊性癌的概况与相关研究第一页，共三十二页。ACC概况1目录ACC的治疗现状及研究概况2抗血管生成药物在ACC的研究3第二页，共三十二页。腺样囊性癌概述腺样囊性癌〔adenoidcysticcarcinoma,ACC〕腺样囊性癌是外分泌腺发生的恶性肿瘤；所有外分泌腺均可发生腺样囊性癌，如泪腺、唾液腺、巴氏腺、乳腺等；有腺体所在的部位均可发生腺样囊性癌，如上颌窦、鼻腔、胸腔、腹腔和盆腔第三页，共三十二页。流行病学中国医师进修杂志2022年9月第35卷增刊LancetOncol2022;12:815–24可发生于任何年龄，40-60岁占绝大多数；女性稍多于男性，约1.2:1；好发于涎腺，以小涎腺为多见。所有头颈部腺样囊性癌中，28-42%发生在大涎腺，58-72%发生在小涎腺；大涎腺中最常见发生于颌下腺，小涎腺最多见于腭腺；头颈部腺样囊性癌约占所有涎腺来源的恶性肿瘤的10％，占头颈部所有恶性肿瘤的1％；第四页，共三十二页。发病率与生存情况患者的10y-OS为50%，但局部复发与远处转移发生很快，且常见；一旦转移发生，ACC患者的中位生长时间〔mOS〕约为3年；10%的患者生存可超过10年，但1/3的患者会在2年内因转移死亡；LancetOncol2022;12:815–24美国每年头颈部腺样囊性癌新发病例数为：500人/年（共3亿人口）

中国（推算）新发病例数：2500人/年（共15亿人口）第五页，共三十二页。肿瘤排列呈筛网状，筛网内含黏液样物或透明样物肿瘤细胞成层状分布，只有少量小管或筛孔可见可见两层细胞组成的管状结构，内层为上皮细胞，外层为肌上皮细胞管状型筛状型实性巢型在病理组织学上，ACC属低度恶性肿瘤。来源于腺体导管，密度不均匀，呈筛样改变，肿瘤大局部形态极不规那么，多无包膜或包膜不完整；组织学分类预后：>>密度：<<中国医师进修杂志2022年9月第35卷增刊第六页，共三十二页。生物学特性JournalofOralandMaxillofacialSurgeryVol.19No.3June,2022腺样囊性癌嗜神经侵袭特性腺样囊性癌肺高转移特性第七页，共三十二页。腺样囊性癌嗜神经侵袭特性JournalofOralandMaxillofacialSurgeryVol.19No.3June,2022给临床确定手术切除肿瘤的准确范围带来较大困难，致使切除范围缺乏时，术后易复发；盲目扩大切除，给患者带来不必要的畸形和功能障碍；神经侵袭被认为是除肿瘤局部浸润、血路播散、淋巴管转移、体腔种植以外的第五条扩散转移方式；第八页，共三十二页。腺样囊性癌肺高转移特性JournalofOralandMaxillofacialSurgeryVol.19No.3June,2022远处转移发生率较高，可达26-40%，并且表现为特征性的嗜肺转移特性；肺高转移的特性使腺样囊性癌远期生存率显著降低，肺转移是腺样囊性癌的主要致死原因；第九页，共三十二页。ACC简介1目录ACC的治疗现状及研究概况2抗血管生成药物在ACC的研究3第十页，共三十二页。手术、放疗为NCCN指南的标准流程NCCN2022头颈部NCCN指南指出：涎腺与上颌窦ACC，建议手术或放疗第十一页，共三十二页。ACC无标准化疗治疗方案LancetOncol2022;12:815–24推荐化疗方案：顺铂+阿霉素+环磷酰胺顺铂+蒽环霉素顺铂+长春瑞滨卡铂+紫杉醇含铂方案：顺铂方案疗效高于卡铂方案第十二页，共三十二页。C-kit抑制剂研究1JClinOncol2005;23:5852BrJOralMaxillofacSurg2022November9[epubaheadofprint],doi:10.1016/j.bjoms.2022.09.0133OralOncol2007;43:33–364JClinOncol2007;25:(Abstr6086)5HeadNeck2005;27:1022–10276AnticancerRes2005;25:3659–36647AnnalsofOncology27:318–323,2022iPhaseNORRSDmOSmTTP6m-PFS伊马替尼II【1】160/159/157.5m2.5m12.5%II【2】283/2819/2835m15mNAII【3】100/107/10NANANAII【4】212/176/17NANANAPilot【5】50/41/4NANANAPilot【6】40/41/4NANANA达沙替尼【7】II54150%14.5mNA4.8m（中位）4个II期研究，共75名患者，2名患者在伊马替尼单药用药后出现PR，3名患者在联合顺铂用药后出现PR。且出现伊马替尼单药下患者SD达60%的情况。第十三页，共三十二页。EGFR与HER2抑制剂研究1JClinOncol2007;25:3978–3984.2JClinOncol2005;23:(Abstr5532)3OralOncol2022;45:574–5784OralOncol2003;39:724–727PhaseNORRSDmOSmTTP6m-PFS拉帕替尼【1】EGFRHER2II200/199/19Notreached3.5m39%吉非替尼【2】EGFRII19010/19NANANA西妥昔单抗【3】EGFRII230/2320/23NANANA曲妥珠单抗【4】HER2II20/20/2NANANAEGFR和HER2抑制剂单药治疗ACC患者，四个研究证明，对于客观缓解率是无效的。

第十四页，共三十二页。ACC简介1目录ACC的治疗现状及研究概况2抗血管生成药物在ACC的研究3第十五页，共三十二页。VEGF在ACC中高表达BMCCancer2007,7:95ClinCancerRes2005;11(20)October15,2005r海口腔医学2003年12月第12巷第6期

IF：3.27IF：8.74VEGF在ACC中高度表达，并且与肿瘤阶段、大小、血管侵袭、复发和转移相关。第十六页，共三十二页。舒尼替尼研究：多中心、开放性、单臂、II期AnnalsofOncology23:1562–1570,2022≥18岁组织学或细胞学诊断为涎腺ACC确诊为进展并且不能耐受手术治疗或者没有有效的放疗手段最后一次接受治疗离入组至少4周预估寿命>12周ECOGPS：0-2舒尼替尼37.5mgp.o.qd4weeks/cycle持续用药〔8周随访〕疾病进展、毒性不可耐受、退出知情同意主要终点：ORR〔至少20%的患者〕次要终点：应答时间、SD率、SD保持时间、PFS、OS、平安性、耐受性N=14研究设计：Simontwo-stagedesign.方案共入组37人，一阶段入组12人，当结果“至少有一人出现缓解〞到达时，扩大样本量至37.第十七页，共三十二页。研究结果PtBestresponseNo.ofcyclesTTP（mos）OS（mos）Reasonoffstudy1SD65.29.8Diseaseprogression2SD8933.4+（alive）Diseaseprogression3SD77.218.7Toxicity/side-effect4SD77.37.6Symptomaticdeterioration5SD1415.629.1+（alive）Diseaseprogression6SD67.139.4+（alive）Diseaseprogression7SD51013+（alive）Symptomaticdeterioration8SD8919.9Symptomaticdeterioration9SD55.320.7Symptomaticdeterioration10SD27.628.3Toxicity/side-effect11PD22.29.9Diseaseprogression12SD65.812.9Diseaseprogression13PD(clincal)11.216.1Diseaseprogression14IE11.42.6Toxicity/side-effect11名患者最佳答案疗效为SD最终出组原因：7名PD、3名毒性不可耐受、4名体表病症恶化第十八页，共三十二页。研究结论mOS18.7months1y-OS71%6m-OS93%mTTP7.2months6m-TTP57%中位随访时间17.2monthsAnnalsofOncology23:1562–1570,2022无ORR，舒尼替尼耐受性好。6个月SD的患者百分比为62%。此结果与其他分子靶向药物在ACC的治疗结果是可比的。第十九页，共三十二页。索拉非尼研究：单中心II期研究Publishedonline13March2022inWileyOnlineLibrary(wileyonlinelibrary).DOI10.1002/hed.23577≥18岁组织学或细胞学诊断为头颈部局部复发或转移的ACC允许任何的既往治疗史最后一次接受治疗离入组至少3或4周ECOGPS：0-1索拉非尼400mgp.o.bid4weeks/cycle持续用药〔第一周期-每周随访后续周期-每两周随访〕疾病进展、毒性不可耐受、退出知情同意*为门诊患者N=23*主要终点：12m-PFS〔≥40%〕次要终点：ORR、TTP、OS、毒性作用研究目的：研究索拉非尼用于不能够接受手术或没有有效放疗的局部复发或转移的ACC患者的疗效和耐受性第二十页，共三十二页。研究结果Publishedonline13March2022inWileyOnlineLibrary(wileyonlinelibrary).DOI10.1002/hed.23577PFS（mos）OS（mos）Median11.319.66-mos69.3%82.6%12-mos46.2%82.9最佳答案影像学缓解：2〔11%〕患者PR，13〔68%〕患者SD，4〔21%〕患者PD。其余4名患者因早期停止服用索拉非尼，无法做出影像学评价。第二十一页，共三十二页。研究结论Publishedonline13March2022inWileyOnlineLibrary(wileyonlinelibrary).DOI10.1002/hed.23577索拉非尼在晚期ACC患者中表现出活性，但是由于索拉非尼的疗效也伴随着显著的毒性作用，因此单药使用索拉非尼不作为推荐用药。后续期待索拉非尼在剂量上有所探索并可以联合化疗治疗晚期ACC。第二十二页，共三十二页。多韦替尼研究：开放性、多中心、单臂、前瞻II期Cancer2022;121:2612-7.7个韩国中心≥18岁组织学或细胞学诊断为不可切除或转移的ACC入组前2-12个月确诊允许任何的既往治疗史最后一次接受治疗离入组至少4周ECOGPS：0-1有可测量病灶多韦替尼500mgp.o.qd〔5天持续服药，停药2天28d/cycle〕疾病进展、毒性不可耐受、退出知情同意主要终点：4m-PFS〔>65%〕次要终点：ORR、DCR、应答时间、代谢缓解率、OSN=32第二十三页，共三十二页。缓解率结果Cancer2022;121:2612-7.客观缓解率：1〔3.1%〕确定PR2〔6.3%〕未确定PR30〔93.8%〕SD31〔96.9%〕DCR产生新病灶缓解后又生长22名患者肿瘤缩小代谢缓解率：n=265〔19.2%〕mPR13〔50.0%〕mSD8〔30.8%〕mPD第二十四页，共三十二页。研究结论Cancer2022;121:2612-7.4m-PFS80.4%（满足对立假设：4m-PFS>65%）mPFS6.0mOS未达到中位治疗时间5.0m在此II期研究中，多韦替尼治疗ACC患者展现出了一定的抗肿瘤活性，但是此服用剂量患者耐受性较差。且期待能够后续研究生物标记物，找出获益患者人群。第二十五页，共三十二页。阿昔替尼研究：单中心II期研究AnnalsofOncology27:1902–1908,2022≥18岁组织学或细胞学诊断为不可治愈ACC前期治疗后进展患者阿昔替尼5mgp.o.bid〔4week/cycle〕假设升剂量7mg、10mg假设降剂量3mg、2mg疾病进展、毒性不可耐受、退出知情同意N=33主要终点：BORR〔bestoverallresponserate〕次要终点：PFS研究设计：two-stagedesign.首先入组18例患者，治疗10个周期，如有至少1人出现ORR，继续入组14例患者。如有≥4例患者出现ORR，那么认为此药物在后续研究中是值得探索的。第二十六页，共三十二页。AnnalsofOncology27:1902–1908,2022研究结果22/33〔66.7%〕肿瘤缩小3个PR到达9个月10个SD到达10个月mPFS5.7mos平安性好15例患者发生剂量上调第二十七页，共三十二页。4q12扩增人群为获益人群AnnalsofOncology27:1902–1908,20224q12基因的扩增，可以引起阿西替尼的三种分子靶点的扩增：PDGFR，KDR〔VEGFR2〕，和KIT。二代基因测序显示，4q12基因扩增的患者用药后，PFS有显著延长。第二十八页，共三十二页。四项研究总结舒尼替尼无ORR出现，但耐受性较好，≥6个月SD的患者占62%；索拉非尼2例PR（ORR11%），但是由于索拉非尼的疗效也伴随着显著的毒性作用，因此单药使用索拉非尼不作为推荐用药；多韦替尼3例PR（ORR9.4%），但是此服用剂量患者耐受性较差；阿昔替尼3例PR（ORR9.1%），并且PR时间超过9个月；安全性好；第二十九页，共三十二页。未来ACC临床研究的挑战：患者量少，研究样本量小，难做出差异性分析；终点指标的选择？ORR？SD？生存率？生物标记物的选择；第三十页，共三十二页。ACC放疗后复发患者服用阿帕替尼：CR！上海市质子重离子医院：常务副院长陆嘉德教授一位女性ACC患者在接受质子重离子放疗治疗后复发，服用阿帕替尼到达CR的疗效，正在撰写相关的CaseReport第三十一页，共三十二页。内容总结腺样囊性癌的概况与相关研究。有腺体所在的部位均可发生腺样囊性癌，如上颌窦、鼻腔、胸腔、腹腔和盆腔。女性稍多于男性，约1.2:1。美国每年头颈部腺样囊性癌新发病例数为：500人/年（共3亿人口）。中国（推算）新发病例数：2500人/年（共15亿人口）。顺铂+阿霉素+环磷酰胺。含铂方案：顺铂方案疗效高于卡铂方案。最终出组原因：7名PD、3名毒性不可耐受、4名体表病症恶化。假设升剂量7mg、10mg第三十二页，共三十二页。

红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症

概述

红细胞葡糖糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏是一种遗传性溶血性疾病。本病分布于世界各地，估计全世界约有2亿人患有G-6-PD缺陷，但各地区、各民族间的发病率差异很大、高发地区为地中海沿岸国家、东印度、菲律宾、巴西和古巴等。在我国，此病主要见于长江流域及其以南各省（自治区），以四川、广东、广西、云南、福建、等省（自治区）的发病率较高，北方地区较为少见。3岁以下患者占70％，男性占90％。成人患者比较少见，但也有少数病人至中年或老年才首次发病。由于G6PD缺乏属遗传性，所以40％以上的病例有家族史。本病常发生于初夏蚕豆成熟季节。绝大多数病人因进食新鲜蚕豆而发病。本病因南北各地气候不同而发病有迟有早。

遗传学本病为X连锁不完全显性遗传病。G-6-PD基因位于Xq28,男性的发病率高于女性。杂合子具有不同的表现度，男性杂合子和女性纯合子均发病；女性杂合子亦可发病，取决于其缺乏G-6-PD的红细胞数量在细胞群中所占的比例，在临床上有不同的表现度，故称之为不完全显性。按照WHO标准化的生化方法研究，迄今已发现400多种G-6-PD变异型，其中有20多种能发生溶血，其余的则酶活力正常，且无临床症状。正常白种人和黄种人的G-6-PD为B型，正常黑种人约30%为A+型。我国人中已发现的变异型达40种以上，如香港型、广州型、台湾客家型等。遗传学根据酶活性和临床表现可将G-6-PD分为5大类：①酶活性严重缺乏伴有代偿性慢性溶血，这一类属非球形细胞溶血性贫血，其酶活性几乎为0，无诱因亦可发生慢性溶血，我国人中的香港型属于此类；②酶活性严重缺乏（＜正常的10%），摄食蚕豆或服用伯氨喹琳类药物可诱发溶血，我国人的台湾型属于此类；③酶活性轻度至中度缺乏（正常的10%-60%），伯氨喹琳类药物可致溶血，我国人的广州型属于此类；④酶活性轻度降低或正常，（正常的60%-100%），一般不发生溶血，正常人的A和B型属于此类；⑤酶活性增高，此类极为罕见，且无临床症状。发病机制本病发生溶血的机制尚未完全明了。㈠服用氧化性药物（如伯氨喹啉）诱发溶血的机制G-6-PD是红细胞葡萄糖磷酸戊糖旁路代谢中所必需的脱氢酶，它使6-磷酸葡萄糖释出H+，从而使辅酶Ⅱ（NADP）还原成还原型辅酶Ⅱ（NADPH）。NADPH是红细胞内抗氧化的重要物质，它能使红细胞内的氧化型谷胱甘肽（GSSG）还原成还原型谷胱甘肽（GSH）和维持过氧化氢酶（Cat)的活性。G-6-PD缺乏时，NADPH生成不足，GSH和Cat减少，因此，机体受到氧化性物质侵害时，氧化作用产生的H2O2不能被及时还原成水，过多的H2O2导致Hb变性、沉淀，形成不溶的变性珠蛋白小体沉积于红细胞膜上，改变了红细胞膜的电荷、形态及变形性；过多的H2O2亦作用于含-SH的膜蛋白和酶蛋白，膜脂质成分也发生变化。上述作用最终造成红细胞膜的氧化损伤和溶血。发病机制㈡蚕豆诱发溶血的机制蚕豆浸液中含有多巴、多巴胺、蚕豆嘧啶类、异脲咪等类似氧化剂物质，可能与蚕豆病的发病有关，但很多G-6-PD缺乏者在进食蚕豆后并不一定发病，故认为还有其他因素参与，尚有待于进一步研究。临床表现患者在进食蚕豆后数小时至一天内突然发病，前驱期主要表现为不适、厌食、精神疲倦、低热、眩晕、恶心、烦躁、口渴、胸闷、腹痛，继之出现黄疸、贫血、血红蛋白尿，尿呈酱油色，此后体温升高，倦怠乏力加重，可持续3日左右。与溶血性贫血出现的同时，出现呕吐、腹泻和腹痛加剧，肝脏肿大，肝功能异常，约50%患者脾大。严重病例可见昏迷、惊厥和急性肾衰竭，若急救不及时常于1～2日内死亡。轻者出现上述症状后可自愈。临床上主要症状和体征为面色苍白、轻度黄疽、尿呈红茶色或酱油色、肝脾肿大等；重者如不及时抢救或处理不恰当，可因循环衰竭而死亡。

临床表现根据诱发溶血的不同，可分为以下5种临床类型㈠伯氨喹琳型药物性溶血性贫血是由于服用某些具有氧化特性的药物而引起的急性溶血。此类药物包括：抗疟药（伯氨喹琳、奎宁等），镇痛退热药（安替比林、非那西汀），硝基呋喃类（呋喃西林、呋喃唑酮），磺胺类药，砜类药（噻唑砜等），萘，苯胺，维生素K3、K4，奎尼丁、丙磺舒、川连、腊梅花等。常于服药后1-3天出现急性血管内溶血。有头晕、厌食、恶心、呕吐、乏力等症状，继而出现黄疸、血红蛋白尿，溶血严重者可出现少尿、无尿、酸中毒和急性肾功能衰竭、溶血呈自限性是本病的特点，轻症的溶血持续1-2天或1周左右，临床症状逐渐改善而自愈。临床表现㈡蚕豆病常见于小于10岁小儿，男孩多见，常在蚕豆成熟季节流行，进食蚕豆或蚕豆制品（如粉丝）均可致病，母亲食蚕豆后哺乳可使婴儿发病。通常于进食蚕豆或其制品后24-48小时内发病，表现为急性血管内溶血，其临床表现与伯氨喹琳型药物性溶血相似。临床表现㈢新生儿黄疸在G-6-PD缺乏高发地区由G-6-PD缺乏引起的新生儿黄疸并不少见。感染、病理产、缺氧、给新生儿哺乳的母亲服用氧化性药物、或新生儿穿戴有樟脑丸气味的衣服等均可诱发溶血，但也有不少病例无诱因可查。主要症状为苍白、黄疸，大多于出生2-4天后达高峰，半数患儿可有肝脾大。贫血大多为轻度或中度。血清胆红素含量升高，重者可导致胆红素脑病。临床表现

㈣感染诱发的溶血细菌、病毒感染如沙门氏菌感染、细菌性肺炎、病毒性肝炎和传染性单核细胞增多症等均可诱发G-6-PD缺乏者发生溶血，一般于感染后几天之内突然发生溶血，溶血程度大多较轻，黄疸多不显著。㈤先天性非球形细胞性溶血性贫血(CNSHA)可分为两型：磷酸已糖旁路中酶的缺陷所致者称为Ⅰ型，其中以G-6-PD缺乏所致者较为常见；糖无氧酵解通路中酶缺乏所致者称为Ⅱ型，以丙酮酸激酶缺乏较为常见。Ⅰ型患者自幼年起出现慢性溶血性贫血，表现为贫血、黄疸、脾肿大；可因感染或服药而诱发急性溶血。实验室检查㈠红细胞G-6-PD缺乏的筛选试验⑴高铁血红蛋白还原试验：正常还原率＞0.75；中间型为0.74-0.31；显著缺乏者＜0.30。此试验可出现假阳性或假阴性，故应配合其他相关试验室检查。⑵荧光斑点试验：NADPH在波长340nm紫外线激发下可见荧光；缺乏G-6-PD的红细胞因NADPH减少，故荧光减弱或不发光。正常10min内出现荧光；中间型者10-30min出现荧光；严重缺乏者30min内扔不出现荧光。⑶硝基四氮唑蓝（NBT）纸片法：正常滤纸片呈紫蓝色，中间型呈淡蓝色，显著缺乏者呈红色。实验室检查㈡红细胞G-6-PD活性测定这是特异性的直接诊断方法，正常值随测定方法而不同。近年来开展G-6-PD/6-磷酸葡糖糖脱氢酶（6-PGD）比值测定正常为1.00-1.67（脐血正常为1.10-2.30）㈢变性珠蛋白小体生成试验（Heinz小体）生成试验在溶血时阳性细胞＞0.05；溶血停止时呈阴性。诊断要点㈠有家族史或既往类似发作时。㈡有溶血性贫血的表现：出现黄疸、苍白、肝脾大、畏寒、发热、血红蛋白尿。严重者神志不清，循环衰竭和急性肾功衰。㈢诱发因素为发病前数小时至15d有进食过蚕豆或蚕豆制品，通常于进食蚕豆或其制品后24-48h内发病，亦有服用氧化性药物（如磺胺类、水杨酸制剂等），含萘制品接触史或感染史，新生儿还可因缺氧，母亲服用上述食物或药物后哺乳而致发病。㈣实验室检查鉴别诊断㈠新生儿ABO溶血症血型不合，母亲多为O型血，新生儿A或B型，血清特异性血型抗体检查有助于诊断。㈡红细胞丙酮酸激酶缺陷常染色体隐性遗传，丙酮酸激酶筛选试验（荧光斑点试验）阳性，丙酮酸激酶定量测定活性降低。㈢不稳定血红蛋白病本病包括HbH病，亦可因服用伯氨喹啉型药物诱发与G-6-PD缺乏症相似的急性溶血性贫血。但该病病人的不稳定血红蛋白筛选试验阳性，血红蛋白电泳可见HbH等可资鉴别。㈣免疫性溶血性贫血某些药物（如奎宁等）可诱发免疫性溶血性贫血，该病直接Coombs、间