小儿肾病综合征诊治进展黄建萍课件

小儿肾病综合征诊治进展北京军区总医院附属八一儿童医院肾病免疫科黄建萍小儿肾病综合征诊治进展诊断标准:水肿、可凹性,体腔积液尿泡沫多、或有血尿诊断标准:水肿、可凹性,体腔积液大量蛋白尿：定性>+++24小时定量>50mg/kg低蛋白血症：血浆白蛋白<30g/L高胆固醇血症:(>5.72mmol/L、220mg/dl)不同程度水肿

G滤过膜通透性血浆白蛋白丢失临床征候群

多种病因大量蛋白尿：定性>+++24小时定量>50mg/kgG滤过进展在哪里？进展在哪里？一.病因原发:小儿时期原发性占90%

儿童发病率：1–3/10万 累及发病：16/10万 激素敏感：90%

激素耐药：10%面临并发症及ESKD的危险 随访10年：30–40%进入ESKD先天或遗传:

逐渐受到重视

继发:乙肝、狼疮、紫癜；类风湿、血管炎

EBV、CMV、支原体等一.病因原发:小儿时期原发性占90%肾小球滤过屏障组成： 带窗孔的血管内皮细胞 肾小球基底膜（GBM） 上皮细胞足突间的裂孔隔膜(slitdiaphram)肾小球滤过屏障组成：Alport综合征又称家族遗传性肾炎病理特点：肾小球基底膜弥漫性增厚、变薄及致密层分裂Alport综合征又称家族遗传性肾炎

CNF（芬兰型） DMS（法国型）Proteinuria,onset alwaysstarts canstartatbirth intrauterinely butmostlyduring firstyearoflifeAmnioticfluid alwaysincreased usuallynormalfetoproteinPlacenta >25%ofbirthweight usuallynormalBirth premature(36wk) usuallynormalProteinuria severe(>20g/Lwith usuallylessseveremagnitude aserumalbumin >15g/L)Serumalbumin<10g/LGFR normalduringthefirst ESRDusuallywithin 6~12months monthsafterNSonsetHistology radialdilationof mesangialsclerosis proximaltubules contractingthe after3~8months glomerulartufts tubularatrophy interstitialfibrosisDNAanalysis mutationsinthe mutationsoftheWT1 NPHS1gene geneinDrashsyndrome CNF（芬兰型）

CNF肾脏体积大近曲小管扩张肾单位多电镜：足突消失，广泛融合DMSGBM增厚，系膜区PAS染色阳性物质中包有系膜细胞，毛细血管袢减少CNFDMSGBM增厚，系膜区PAS染色阳性物质中包有系G.Caridi,etal.2010年

TherecentdiscoveryofgenesinvolvedinidiopathicNSrepresentsamilestoneinnephrology.

Mostofthesegenescodeforstructuralelementsoftheslitdiaphragmandofpodocytecytoskeleton(NPHS1,NPHS2,CD2AP,TRCP6,ACTN4) othersareexpressedintheglomerularbasementmembrane(LAMB2)andinmitochondria(COQ2) anothergroupincludestranscriptionfactorsnecessaryfornormalpodocytefunctionanddevelopment(WT1,LMX1B).Familialformsofnephroticsyndrome，PediatrNephrol(2010)25:241–252G.Caridi,etal.2010年先天肾病综合征：<3月发病，NPHS1是主要突变基因婴儿肾病综合征：4-12月发病，NPHS2是主要突变基因 家族性：占40%

散发性：占6–17%

生后至6岁发病，12岁前进入ESKD先天肾病综合征：<3月发病，NPHS1是主要突变基因二.病理分型

（MCN）：最常见（儿童70-80%，成人21%）

局灶节段肾小球硬化（FSGS）：认识加深 系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN） 膜性肾病（MN） 膜增殖性肾小球肾炎（MPGN）非微小病变微小病变二.病理分型 非微小病变微小病变FSGS最新分型SeminarsinNephrology，2003，23：1171.FSGS（NOS）（非特殊型）2.Perihilarvariant（门部型）3.Cellularvariant（细胞型）4.Tipvariant（顶端型）5.Collapsingvariant（塌陷型）6.OtherformsofFSGS：HIV-associatednephropathy7.SecondaryFSGSFSGS最新分型SeminarsinNephrology三.治疗综合管理，积极防治并发症 休息：严重者卧床 饮食：高血压和水肿—无盐或低盐 严重水肿—控制液量 适量蛋白—1.5~2.0g/kg/日为宜

补充D和钙剂 防治并发症

三.治疗综合管理，积极防治并发症

腹膜炎、皮肤、呼吸道、泌尿道感染

易感机理血IgG下降：尿中丢失，淋巴细胞合成下降

IgM转化合成IgG下降全身营养状况差旁路激活补体的B因子下降

白细胞功能下降低转铁蛋白和锌影响淋巴细胞功能水肿、激素和免疫抑制剂应用加强护理，应用提高免疫药物：匹多莫德等感染 感染凝血因子V、VII、VIII及纤维蛋白原大分子不易丢失且合成增加抗凝血酶III及a1抗胰蛋白酶（抑制X因子和凝血酶）蛋白C及S（灭活因子V、VIII）尿中丢失纤溶酶原尿中丢失，纤溶酶原抑制剂a2巨球蛋白增高血小板数增高、功能增强高脂血症、血粘稠度高脱水剂、激素的应用高凝及血栓形成凝血因子V、VII、VIII及纤维蛋白原大分子不易丢失且合成低钠血症：长期禁盐过多应用利尿剂感染（应激性ADH分泌增多）呕吐、腹泻表现：水肿加剧、尿少、厌食、无力嗜睡、血压下降、休克、惊厥低钾血症：利尿剂或激素后大量利尿入量不足低钙血症：与白蛋白结合尿中丢失

DBP尿中丢失—低D，肠钙吸收不良，骨对PTH反应性降低

电解质紊乱低钠血症：长期禁盐电解质紊乱低血容量：严重低白蛋白血症及强有力利尿后等 肾灌注不良-肾前性氮质血症肾小球增殖性病变严重： 足突病变有效滤过面积减少-GFR下降肾间质水肿，蛋白管型阻塞小管： “肾单位内梗阻性肾炎”间质肾炎：非类固醇消炎药、利尿剂、抗生素、某些中药原发病基础上发生新月体肾炎急性肾功能衰竭低血容量：严重低白蛋白血症及强有力利尿后等 肾灌注不良肾病时血容量减少者只占30%胶体扩容尿钠排泄仍低水肿无减轻不少病人RAAS正常一侧肾病模型，病肾水钠排出下降过度充盈学说充盈不足学说低蛋白血症胶体渗透压下降水进入组织间隙有效循环血量下降尿蛋白增加水肿交感兴奋儿茶酚胺、RAAS、ADH增加

GFR下降、远曲管水钠回吸收增加继发水钠潴留原发性肾排钠障碍水钠潴留肾病时血容量减少者只占30%过度充盈学说充盈不足学说低蛋白血水肿：可用利尿剂口服：速尿1-3mg/kg/dpo，可加用安体舒通2-4mg/kg/d 48hr无反应 双倍剂量或最大4-5mg/kg/d

无反应 加双氢克尿塞1-4mg/kg/d

无反应静脉：速尿1-3mg/kgivbolus,或0.1-1mg/kg/hr

（低分子右旋糖酐+多巴胺+速尿） 无反应 白蛋白20%1g/kgiv+速尿血容量减低：尿钠：<20mmol/LFENa：尿Na+×血Cr×100<0.2％ 血Na+×尿Cr

尿K+尿Na+＋K+：>60％水肿：可用利尿剂糖皮质激素合理应用

目前诱导缓解的首选药 目标：早缓解，少复发，少副作用 措施：早治、足量、疗程适当

2000年（2007年）

E.M.Hodson等报告(868例3月~18岁NS患儿初治及复发情况的荟萃分析（meta-alalysis） 结果： 初治疗程与复发率相关 疗程2个月:12~24月内复发者66%

其后每延长疗程1个月，复发率减少9%， 至6~7月时,复发率30%

再延长则复发率不再减少，而副作用则明显增加初治糖皮质激素合理应用初治避免低血容量休克/肾上腺皮质功能不全诱因：体液丢失：吐、泻、利尿剂、失血、放腹水皮质激素应用中对HPA轴的反馈抑制，应激下相对不足，或突停药长期免盐或低盐处理：补液（含钠液的应用）皮质激素：静脉输注氢化可的松 5~10mg/kg，2~3天胶体扩容避免低血容量休克/肾上腺皮质功能不全

中长程疗法：国内推荐泼尼松1.5~2mg/kg,最大量60mg,分次服,蛋白转阴后巩固2周(>4周,<8周),改成隔日顿服,每2~4周减量致停药,总疗程4~6月(中)，9~12月(长)

复发26.3% 中长程疗法：国内推荐

挑战：频复发如何预测频复发:初治时效应及用药后早期情况：激素治疗7天（7–9天）后转阴初治6个月内即有≥2次复发者或足量用药期内病情即有反复者开始激素治疗前肾上腺皮质功能状态： Leistl发现治疗前及用药8周后ACTH试验肾上腺皮质反应低下者，常于半年内复发，我院也初步观察到治前血皮质醇已低下者，有频复发倾向复发

挑战：频复发复发方案:延长激素隔日顿服之疗程（给能维持缓解的最小剂量，0.5-1.0mg/kg)更换剂型：Deflazacort（地夫可特：抗炎、抗過敏作用相當于潑尼松龍10～20倍

）wassignificantlymoreeffectiveinmaintainingremissionthanprednisoneinchildrenwhofrequentlyrelapsedinasinglestudy(RR0.44,95%CI0.25to0.78).Therewerenoincreasesinadverseevents

ACTH的应用：SDNSACTH静脉滴注3～5d后泼尼松减量左旋咪唑

:2.5mg/kg隔日2~3年加用免疫抑制剂方案:严峻问题（随访10年：30–40%进入ESKD）影响因素： 治疗不规范 伴感染 伴高凝和肾静脉血栓形成 伴间质小管改变 皮质激素药代： 药物：苯妥英钠时代谢增77%，半衰期减45%。 利福平：清除增45%，利用下降60%。

11β羟基类固醇（11β－HSD）：11β－HSD2 表达水平和酶活性增加，能够使GC失活

MDR1编码的P-gp170蛋白具有药物流出泵活性， 表达增高引起耐药 本身激素受体的量、亚型类别及功能（GCRα表达降低和 GCRβ表达亢进，NR3C1多态性） 某些遗传相关肾脏病（NPHS1、NPHS2

突变） 病理类型 免疫/遗传背景激素耐药严峻问题（随访10年：30–40%进入ESKD）影响因素：激方案：肾穿刺：依病理确定下一步治疗方案无条件穿刺检查者：激素逐步减量改为隔日长期用药或/和换用CTX等免疫抑制剂，部分病例仍可获最终缓解最终效果常与病理类型有关：

ISKDC:MCNS耐药的383例8周治疗后改用隔日顿服，逐渐减量和加用细胞毒药后于2年时随访，仅7例（1.8%）尚未缓解降尿蛋白药物：ACEI、ARB方案：常用免疫抑制药物环磷酰胺盐酸氮芥雷公藤多甙硫唑嘌呤环孢霉素A他克莫司（FK506）霉酚酸酯（MMF）咪唑立宾:

(mizoribine)类似MPA爱若华:(leflunomide,来氟米特)美罗华Rituximab常用免疫抑制药物环磷酰胺USA：Mendoza方案week MPPred1 30mg/kgqod None2 30mg/kgqod None3~1030mg/kg/weekly 2mg/kgqod11~1830mg/kg/qow 同上19~5230mg/kg/monthly 同上53~7830mg/kg/qom 同上10周无效或改善但复发——加用CTX或硫坐嘌呤（0.2mg/kg/d）USA：Mendoza方案USA：BrysonWaldo方案MP30mg/kg/dosePred 2mg/kgQod1mg/kgQod，5月-------0.5mg/kgQod，6月

（max80）（max40）（max20）CsA 6mg/kg

（max300）3mg/kg（max150）11月

WK 123 89USA：BrysonWaldo方案美罗华治疗难治性肾病4例美罗华治疗难治性肾病4例先天遗传性疾病的治疗CyAexertsanantiproteinuriaeffectbypreventingthedegradationoftheactinorganizingproteinsynaptodpodinandbyadownregulationofTRPC6.Thismechanismleadstothestabilizationoftheactincytoskeletoninthekidneypodocytes.ByeffectingchangesinglomerularhemodynamicsThisbeneficialeffectofCyAisinteresting,butlong-termresultsregardingfunctionandnephrotoxicityarestillmissing.先天遗传性疾病的治疗CyAexertsanantipr出诊时间： 周二、四上午谢谢出诊时间：谢谢小儿肾病综合征诊治进展北京军区总医院附属八一儿童医院肾病免疫科黄建萍小儿肾病综合征诊治进展诊断标准:水肿、可凹性,体腔积液尿泡沫多、或有血尿诊断标准:水肿、可凹性,体腔积液大量蛋白尿：定性>+++24小时定量>50mg/kg低蛋白血症：血浆白蛋白<30g/L高胆固醇血症:(>5.72mmol/L、220mg/dl)不同程度水肿

G滤过膜通透性血浆白蛋白丢失临床征候群

多种病因大量蛋白尿：定性>+++24小时定量>50mg/kgG滤过进展在哪里？进展在哪里？一.病因原发:小儿时期原发性占90%

儿童发病率：1–3/10万 累及发病：16/10万 激素敏感：90%

激素耐药：10%面临并发症及ESKD的危险 随访10年：30–40%进入ESKD先天或遗传:

逐渐受到重视

继发:乙肝、狼疮、紫癜；类风湿、血管炎

EBV、CMV、支原体等一.病因原发:小儿时期原发性占90%肾小球滤过屏障组成： 带窗孔的血管内皮细胞 肾小球基底膜（GBM） 上皮细胞足突间的裂孔隔膜(slitdiaphram)肾小球滤过屏障组成：Alport综合征又称家族遗传性肾炎病理特点：肾小球基底膜弥漫性增厚、变薄及致密层分裂Alport综合征又称家族遗传性肾炎

CNF（芬兰型） DMS（法国型）Proteinuria,onset alwaysstarts canstartatbirth intrauterinely butmostlyduring firstyearoflifeAmnioticfluid alwaysincreased usuallynormalfetoproteinPlacenta >25%ofbirthweight usuallynormalBirth premature(36wk) usuallynormalProteinuria severe(>20g/Lwith usuallylessseveremagnitude aserumalbumin >15g/L)Serumalbumin<10g/LGFR normalduringthefirst ESRDusuallywithin 6~12months monthsafterNSonsetHistology radialdilationof mesangialsclerosis proximaltubules contractingthe after3~8months glomerulartufts tubularatrophy interstitialfibrosisDNAanalysis mutationsinthe mutationsoftheWT1 NPHS1gene geneinDrashsyndrome CNF（芬兰型）

CNF肾脏体积大近曲小管扩张肾单位多电镜：足突消失，广泛融合DMSGBM增厚，系膜区PAS染色阳性物质中包有系膜细胞，毛细血管袢减少CNFDMSGBM增厚，系膜区PAS染色阳性物质中包有系G.Caridi,etal.2010年

TherecentdiscoveryofgenesinvolvedinidiopathicNSrepresentsamilestoneinnephrology.

Mostofthesegenescodeforstructuralelementsoftheslitdiaphragmandofpodocytecytoskeleton(NPHS1,NPHS2,CD2AP,TRCP6,ACTN4) othersareexpressedintheglomerularbasementmembrane(LAMB2)andinmitochondria(COQ2) anothergroupincludestranscriptionfactorsnecessaryfornormalpodocytefunctionanddevelopment(WT1,LMX1B).Familialformsofnephroticsyndrome，PediatrNephrol(2010)25:241–252G.Caridi,etal.2010年先天肾病综合征：<3月发病，NPHS1是主要突变基因婴儿肾病综合征：4-12月发病，NPHS2是主要突变基因 家族性：占40%

散发性：占6–17%

生后至6岁发病，12岁前进入ESKD先天肾病综合征：<3月发病，NPHS1是主要突变基因二.病理分型

（MCN）：最常见（儿童70-80%，成人21%）

局灶节段肾小球硬化（FSGS）：认识加深 系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN） 膜性肾病（MN） 膜增殖性肾小球肾炎（MPGN）非微小病变微小病变二.病理分型 非微小病变微小病变FSGS最新分型SeminarsinNephrology，2003，23：1171.FSGS（NOS）（非特殊型）2.Perihilarvariant（门部型）3.Cellularvariant（细胞型）4.Tipvariant（顶端型）5.Collapsingvariant（塌陷型）6.OtherformsofFSGS：HIV-associatednephropathy7.SecondaryFSGSFSGS最新分型SeminarsinNephrology三.治疗综合管理，积极防治并发症 休息：严重者卧床 饮食：高血压和水肿—无盐或低盐 严重水肿—控制液量 适量蛋白—1.5~2.0g/kg/日为宜

补充D和钙剂 防治并发症

三.治疗综合管理，积极防治并发症

腹膜炎、皮肤、呼吸道、泌尿道感染

易感机理血IgG下降：尿中丢失，淋巴细胞合成下降

IgM转化合成IgG下降全身营养状况差旁路激活补体的B因子下降

白细胞功能下降低转铁蛋白和锌影响淋巴细胞功能水肿、激素和免疫抑制剂应用加强护理，应用提高免疫药物：匹多莫德等感染 感染凝血因子V、VII、VIII及纤维蛋白原大分子不易丢失且合成增加抗凝血酶III及a1抗胰蛋白酶（抑制X因子和凝血酶）蛋白C及S（灭活因子V、VIII）尿中丢失纤溶酶原尿中丢失，纤溶酶原抑制剂a2巨球蛋白增高血小板数增高、功能增强高脂血症、血粘稠度高脱水剂、激素的应用高凝及血栓形成凝血因子V、VII、VIII及纤维蛋白原大分子不易丢失且合成低钠血症：长期禁盐过多应用利尿剂感染（应激性ADH分泌增多）呕吐、腹泻表现：水肿加剧、尿少、厌食、无力嗜睡、血压下降、休克、惊厥低钾血症：利尿剂或激素后大量利尿入量不足低钙血症：与白蛋白结合尿中丢失

DBP尿中丢失—低D，肠钙吸收不良，骨对PTH反应性降低

电解质紊乱低钠血症：长期禁盐电解质紊乱低血容量：严重低白蛋白血症及强有力利尿后等 肾灌注不良-肾前性氮质血症肾小球增殖性病变严重： 足突病变有效滤过面积减少-GFR下降肾间质水肿，蛋白管型阻塞小管： “肾单位内梗阻性肾炎”间质肾炎：非类固醇消炎药、利尿剂、抗生素、某些中药原发病基础上发生新月体肾炎急性肾功能衰竭低血容量：严重低白蛋白血症及强有力利尿后等 肾灌注不良肾病时血容量减少者只占30%胶体扩容尿钠排泄仍低水肿无减轻不少病人RAAS正常一侧肾病模型，病肾水钠排出下降过度充盈学说充盈不足学说低蛋白血症胶体渗透压下降水进入组织间隙有效循环血量下降尿蛋白增加水肿交感兴奋儿茶酚胺、RAAS、ADH增加

GFR下降、远曲管水钠回吸收增加继发水钠潴留原发性肾排钠障碍水钠潴留肾病时血容量减少者只占30%过度充盈学说充盈不足学说低蛋白血水肿：可用利尿剂口服：速尿1-3mg/kg/dpo，可加用安体舒通2-4mg/kg/d 48hr无反应 双倍剂量或最大4-5mg/kg/d

无反应 加双氢克尿塞1-4mg/kg/d

无反应静脉：速尿1-3mg/kgivbolus,或0.1-1mg/kg/hr

（低分子右旋糖酐+多巴胺+速尿） 无反应 白蛋白20%1g/kgiv+速尿血容量减低：尿钠：<20mmol/LFENa：尿Na+×血Cr×100<0.2％ 血Na+×尿Cr

尿K+尿Na+＋K+：>60％水肿：可用利尿剂糖皮质激素合理应用

目前诱导缓解的首选药 目标：早缓解，少复发，少副作用 措施：早治、足量、疗程适当

2000年（2007年）

E.M.Hodson等报告(868例3月~18岁NS患儿初治及复发情况的荟萃分析（meta-alalysis） 结果： 初治疗程与复发率相关 疗程2个月:12~24月内复发者66%

其后每延长疗程1个月，复发率减少9%， 至6~7月时,复发率30%

再延长则复发率不再减少，而副作用则明显增加初治糖皮质激素合理应用初治避免低血容量休克/肾上腺皮质功能不全诱因：体液丢失：吐、泻、利尿剂、失血、放腹水皮质激素应用中对HPA轴的反馈抑制，应激下相对不足，或突停药长期免盐或低盐处理：补液（含钠液的应用）皮质激素：静脉输注氢化可的松 5~10mg/kg，2~3天胶体扩容避免低血容量休克/肾上腺皮质功能不全

中长程疗法：国内推荐泼尼松1.5~2mg/kg,最大量60mg,分次服,蛋白转阴后巩固2周(>4周,<8周),改成隔日顿服,每2~4周减量致停药,总疗程4~6月(中)，9~12月(长)

复发26.3% 中长程疗法：国内推荐

挑战：频复发如何预测频复发:初治时效应及用药后早期情况：激素治疗7天（7–9天）后转阴初治6个月内即有≥2次复发者或足量用药期内病情即有反复者开始激素治疗前肾上腺皮质功能状态： Leistl发现治疗前及用药8周后ACTH试验肾上腺皮质反应低下者，常于半年内复发，我院也初步观察到治前血皮质醇已低下者，有频复发倾向复发

挑战：频复发复发方案:延长激素隔日顿服之疗程（给能维持缓解的最小剂量，0.5-1.0mg/kg)更换剂型：Deflazacort（地夫可特：抗炎、抗過敏作用相當于潑尼松龍10～20倍

）wassignificantlymoreeffectiveinmaintainingremissionthanprednisoneinchildrenwhofrequentlyrelapsedinasinglestudy(RR0.44,95%CI0.25to0.78).Therewerenoincreasesinadverseevents

ACTH的应用：SDNSACTH静脉滴注3～5d后泼尼松减量左旋咪唑

:2.5mg/kg隔日2~3年加用免疫抑制剂方案:严峻问题（随访10年：30–40%进入ESKD）影响因素： 治疗不规范 伴感染 伴高凝和肾静脉血栓形成 伴间质小管改变 皮质激素药代： 药物：苯妥英钠时代谢增77%，半衰期减45%。 利福平：清除增45%，利用下降60%。

11β羟基类固醇（11β－HSD）：11β－HSD2 表达水平和酶活性增加，能够使GC失活

MDR1编码的P-gp170蛋白具有药物流出泵活性， 表达增高引起耐药 本身激素受体的量、亚型类别及功能（GCRα表达降低和 GCRβ