2022年医学专题-第10章-镇静催眠抗惊厥药10

第3篇中枢神经(zhōngshūshénjīng)系统药理第10章镇静(zhènjìng)催眠抗惊厥药第一页，共八十五页。第1节镇静(zhènjìng)催眠药第2节抗惊厥药第二页，共八十五页。

教学(jiāoxué)目标1、掌握苯二氮卓类、巴比妥类的分类、作用特点、临床应用(yìngyòng)和主要不良反应，2、理解苯二氮卓类与巴比妥类药物的药动学特点、药理作用机制及量效（反应）规律,3、了解水合氯醛和硫酸镁的作用与用途.第三页，共八十五页。重点难点1、苯二氮卓类的药理作用机制(jīzhì)、临床应用及不良反应。

2、巴比妥类的药理作用机制、临床应用及不良反应。第四页，共八十五页。

1.苯二氮卓类：如地西泮2.巴比妥类：如苯巴比妥3.其他(qítā)：如水合氯醛

药物(yàowù)分类

第五页，共八十五页。第1节镇静(zhènjìng)催眠药一、苯二氮卓类作用机制：苯二氮卓类可通过增强GABA能神经功能而产生中枢抑制效应,苯二氮卓类与苯二氮卓结合位点结合后,使Clˉ通道开放频率(pínlǜ)增加,Clˉ内流增多,导致突触后膜超极化,引起中枢抑制.第六页，共八十五页。体内(tǐnèi)过程1.po吸收(xīshōu)完全。im吸收慢而不规则2.血浆(xuèjiāng)蛋白结合率高。脂溶性高3.主要经肝代谢。作用持续时间长存在肝肠循环第七页，共八十五页。（1）iv能产生暂时性记忆缺失，缓解患者(huànzhě)麻醉前的恐惧情绪（2）催眠(cuīmián)对REMS影响小，反跳轻（3）TI高，安全范围(fànwéi)大，对呼吸、循环抑制轻。不引起麻醉

iv:麻醉前给药、心脏电击复律或内镜检查前给药特点：第八页，共八十五页。1.抗焦虑作用→2.镇静催眠(cuīmián)→各种失眠3.抗惊厥抗癫痫→破伤风、癫痫持续状态等所致惊厥4.中枢性肌松作用→脑血管意外后遗症等焦虑症药理作用及临床(línchuánɡ)应用第九页，共八十五页。不良反应1.中枢神经(zhōngshūshénjīng)反应:头昏、乏力、嗜睡等5.急性(jíxìng)中毒3.耐受性与依赖性4.致畸可用BZ受体拮抗(jiékànɡ)药氟马西尼（flumazemil）解救2.呼吸及循环抑制孕妇和哺乳妇女忌用第十页，共八十五页。

解救：氟马西尼（flumazemil）初次iv0.3mg，在60秒内未达到要求的清醒程度(chéngdù)，可重复注射，直至患者清醒或总量已达2mg。如又出现倦睡，可静滴0.1～0.4mg/小时第十一页，共八十五页。二、巴比妥类

（barbiturates）巴比妥酸的衍生物第十二页，共八十五页。第十三页，共八十五页。药理作用小量→镇静；治疗量→催眠；较大量→抗惊厥；大量→麻醉(mázuì)；过大量→麻痹苯巴比妥→抗癫痫作用(zuòyòng)第十四页，共八十五页。1.后遗效应(xiàoyìng)亦称宿醉(xiǔzuì)反应（hangover）2.耐受性N组织对药物(yàowù)产生适应性诱导肝药酶加速自身代谢有关不良反应第十五页，共八十五页。4.急性中毒(zhòngdú):

呼吸↓↓→循环功能↓↓5.其他(qítā)：3.依赖性精神依赖性－－习惯性成瘾→戒断症状：激动、失眠(shīmián)、惊厥加速药物排出：碱化尿液。皮疹、血管N性水肿。第十六页，共八十五页。三、其他(qítā)类镇静催眠药水合氯醛（chloralhydrate）1.刺激性大3.久服产生(chǎnshēng)耐受性、依赖性;肝毒2.不影响(yǐngxiǎng)REMS时相，无后遗效应口服:有胃肠反应灌肠:用于催眠、抗惊厥10%第十七页，共八十五页。第2节抗惊厥药惊厥:是由多种原因引起的中枢神经系统过度兴奋的一种症状,表现为全身骨骼肌不由自主地强烈收缩.常见于小儿高热(gāorè)、破伤风、癫痫大发作、子痫和中枢兴奋药中毒等.第十八页，共八十五页。硫酸镁口服不容易吸收,有泻下和利胆作用.注射给药可吸收,产生抗惊厥和降血压作用.并能拮抗钙离子.口服给药用于治疗(zhìliáo)急性便秘,注射给药治疗各种惊厥,子痫兼有血压升高可作为首选药.硫酸镁过量可引起呼吸抑制,血压骤降甚至死亡.中毒时可静脉缓慢注射氯化钙对抗.作用(zuòyòng)、用途及不良反应第十九页，共八十五页。第11章抗癫痫药第二十页，共八十五页。教学(jiāoxué)目标掌握苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、乙琥胺、丙戊酸钠、苯二氮卓类的作用(zuòyòng)特点及临床用途，主要的不良反应与预防措施。重点难点各抗癫痫药的临床(línchuánɡ)用途及特点第二十一页，共八十五页。第1节抗癫痫药一.癫痫(diānxián)大脑局部N元异常高频放电，并向周围正常组织扩散所引起的反复发作性的慢性脑疾患，表现为突然(tūrán)发作、短暂的运动、感觉功能或精神异常，并伴有异常脑电图。第二十二页，共八十五页。二、病因(bìngyīn)遗传感染肿瘤脑损伤--瘢痕“GABA学说”P/Q~Ca2＋，Na＋，K+,GABA-R第二十三页，共八十五页。三、癫痫(diānxián)发作分类局限性发作(fāzuò)1.单纯性局限性发作(fāzuò)2.复合性局限性发作全身性发作1.失神性发作（小发作）2.肌阵挛性发作3.强直－阵挛性发作（大发作）4.癫痫持续状态第二十四页，共八十五页。大发作(fāzuò)：高幅棘慢波或棘波小发作(fāzuò)：3Hz/S高幅左右对称同步化棘波第二十五页，共八十五页。第2节常用(chánɡyònɡ)抗癫痫药物1抑制病灶神经元过度放电2作用于病灶周围(zhōuwéi)的正常组织，抑制异常放电的扩散基本(jīběn)作用第二十六页，共八十五页。苯妥英钠(phenytoinsodium)又称大仑丁(dilantin)药理作用及临床(línchuánɡ)应用1.抗癫痫作用大发作和局限性发作－首选(shǒuxuǎn)药小发作－无效，甚恶化第二十七页，共八十五页。药理作用及临床(línchuánɡ)应用作用(zuòyòng)机制1.阻止异常放电(fàngdiàn)的扩散抑制突触传递的强直后增强（PTP）1抗癫痫作用:是治疗癫痫大发作的首选药2、治疗中枢性疼痛综合征3.抗心律失常:主要用于室性心律失常第二十八页，共八十五页。2.膜稳定(wěndìng)作用作用(zuòyòng)机制（1）阻断(zǔduàn)VDC-Na+→（2）阻断VDC-Ca2+（－）L和N型通道对丘脑N元T通道无作用故失神发作无效抗惊厥（3）对钙调素激酶系统的影响苯妥英钠第二十九页，共八十五页。（3）对钙调素激酶(jīméi)系统的影响Ca2+-受体蛋白(dànbái)－钙调素↓（－）突触前膜磷酸化过程(guòchéng)→兴奋性递质释放↓（－）突触后膜磷酸化过程→

↓递质＋R→↓除极化↓Ca2+作用机制第三十页，共八十五页。体内(tǐnèi)过程1.po慢而不规则，个体差异大。因强碱性(jiǎnxìnɡ)（pH＝10.4），刺激性大，不im2.血浆蛋白(dànbái)结合率约90％,Vd大3.60％～70％在肝代谢，以原型由尿排出者不足5％第三十一页，共八十五页。4.消除速率与血浆浓度有密切关系＜10ug/ml--一级动力学，t1/26～24h＞10ug/ml--零级(línɡjí)动力学，t1/220～60h

与羟化反应饱和有关注意：剂量个体化；最好血浓监测体内(tǐnèi)过程第三十二页，共八十五页。*不良反应1.与剂量有关(yǒuguān)的毒性反应（10ug/ml有效控制）20ug/ml眩晕、复视(fùshì)、共济失调等＞40ug/ml精神错乱＞50ug/ml昏睡、昏迷

iv过快－－心律失常(xīnlǜshīchánɡ)第三十三页，共八十五页。2.慢性毒性(dúxìnɡ)反应20%牙龈增生30%外周神经炎加速(jiāsù)VD代谢久用叶酸(yèsuān)↓－－巨幼RBC性贫血－－补甲酰四氢叶酸不良反应精神异常第三十四页，共八十五页。3.过敏反应皮疹(pízhěn)、粒C↓、再障、肝损4.致畸胎儿妥因综合征：小头症、智能(zhìnénɡ)障碍、斜视、眼距过宽、腭裂等。第三十五页，共八十五页。药物(yàowù)的相互作用1、苯妥英钠为肝药酶诱导剂皮质激素、奎尼丁、左旋多巴、茶碱(chájiǎn)、多西环素、避孕药－－2、促苯妥英钠灭活的药水杨酸、甲磺丁脲、SMZ3、＋卡马西平－－血浓↓药效(yàoxiào)↓第三十六页，共八十五页。卡马西平

药理作用及临床(línchuánɡ)应用1.抗癫痫作用(zuòyòng)

（1）大发作和单纯局限性发作首选（2）复合性局限性发作和小发作有效（3）癫痫(diānxián)并发的精神症状，锂盐无效的躁狂、抑郁症有效第三十七页，共八十五页。2.中枢性疼痛(téngtòng)综合症疗效(liáoxiào)优于苯妥英钠3.治疗(zhìliáo)尿崩症作用机制阻止Na＋通道；增强GABA在突触后的作用

〕第三十八页，共八十五页。不良反应1.早期可见头昏、眩晕、恶心(ěxīn)、呕吐和共济失调；一周左右消退2.严重：骨髓抑制(yìzhì)、肝损害第三十九页，共八十五页。苯巴比妥（phenobarbital，鲁米那)作用(zuòyòng)与应用抑制(yìzhì)病灶异常放电，抑制(yìzhì)放电扩散用于：大发作持续状态（iv戊巴比妥钠）单纯局限性、精神运动性有效(yǒuxiào)小发作、婴儿痉挛－－较差第四十页，共八十五页。

（1）增强GABA功能有关（2）阻断突触前膜对钙的摄取(shèqǔ)→↓N递质释放（3）高浓度阻断钠和钙通道作用(zuòyòng)机制苯巴比妥（phenobarbital，鲁米那）起效快、疗效好、毒性小、价廉中枢(zhōngshū)抑制作用明显优点：缺点：第四十一页，共八十五页。乙琥胺（ethosuximide）*小发作（失神(shīshén)性发作）首选.机制(jīzhì)（1）抑制T型钙通道（2）抑制Na+-K+-ATP酶，（3）抑制GABA转氨酶第四十二页，共八十五页。不良反应(fǎnyìng)：胃肠反应(fǎnyìng)；CNS症精神病史者慎用偶粒细胞缺乏，重者再障贫血乙琥胺（ethosuximide）*先服苯巴比妥2～3周，再用本品第四十三页，共八十五页。丙戊酸钠（sodiumvalproate）二丙基醋酸钠

广谱(ɡuǎnɡpǔ)作用(zuòyòng)大发作(fāzuò)不及苯妥英钠小发作优于乙琥胺复杂部分发作似卡马西平非典型小发作不及氯硝西泮对顽固性癫痫可能有效大发作合并小发作－首选第四十四页，共八十五页。1.增强(zēngqiáng)GABA突触后抑制作用2.抑制钠离子通道(tōngdào)，↓T型钙通道抑制3HZ异常放电作用(zuòyòng)机制不抑制放电，但阻止放电扩散第四十五页，共八十五页。丙戊酸钠（sodiumvalproate）

不良反应严重：肝损害天门冬氨酸氨基转移酶↑2岁以下儿童多药合用－致死(zhìsǐ)肝损少数皮疹、脱发、血小板减少第四十六页，共八十五页。药物(yàowù)的相互作用1.↑苯妥英钠、氯硝西泮、乙琥胺的血药浓度2.苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平能

↓丙戊酸钠的血药浓度和作用(zuòyòng)丙戊酸钠（sodiumvalproate）第四十七页，共八十五页。苯二氮卓类

1.地西泮（diazepam）是控制(kòngzhì)癫痫持续状态的首选药。缓慢静注2.硝西泮(nitrazepam)对肌阵挛性癫痫、失神发作和婴儿痉挛(jìnɡluán)有较好疗效3.氯硝西泮（clonazepam）和氯巴占（clobazam）对各型有效(yǒuxiào)。对失神发作、肌阵挛发作尤佳；但易耐受性第四十八页，共八十五页。1.根据(gēnjù)发作类型选药失神(shīshén)发作首选(shǒuxuǎn)乙琥胺、次选氯硝西泮、丙戊酸钠卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠抗癫痫药应用注意单纯局限性发作大发作苯妥英、丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥第四十九页，共八十五页。药物(yàowù)苯妥英钠苯巴比妥卡马西平丙戊酸钠乙琥胺拉莫三嗪氯硝西泮丙戊酸钠地西泮大发作复杂(fùzá)失神单纯肌阵挛持续状态＋＋＋＋iv＋＋＋(钠盐)＋＋＋＋＋＋＋＋＋

＋＋＋＋:首选(shǒuxuǎn)第五十页，共八十五页。2、是否(shìfǒu)联合用药？3、长期(chángqī)用药不得突然(tūrán)停药；不随意换药；定期查血象、肝功；过渡式换药!4、致畸、死胎第五十一页，共八十五页。第12章抗帕金森病药第五十二页，共八十五页。第1节中枢(zhōngshū)拟多巴胺类药第2节中枢胆碱受体阻断药第五十三页，共八十五页。教学(jiāoxué)目标。1.掌握左旋多巴和苯海索治疗帕金森病作用原理(yuánlǐ)、特点及主要不良反应.2.掌握抗痴呆药的分类和可能机制。了解卡比多巴、金刚烷胺、溴隐亭、司来吉兰、他克林等的作用特点第五十四页，共八十五页。重点难点帕金森病的发病机制,左旋多巴治疗帕金森病作用原理,抗帕金森病药的分类(fēnlèi)和可能作用机制第五十五页，共八十五页。中枢神经系统(xìtǒng)退行性疾病

一组由慢性进行性神经组织(zǔzhī)退行性变性而产生的疾病的总称PD（Parkinson`sdisease）AD（Alzheimers’sdisease）HD（Huntingtondisease，）ALS（amyotrophiclateralsclerosis）第五十六页，共八十五页。病理:

脑或（和）脊髓(jǐsuǐ)发生N元退行性变、脱失兴奋毒性细胞(xìbāo)凋亡氧化应激假说(jiǎshuō):第五十七页，共八十五页。第一节抗帕金森病药原发性动脉硬化老年性脑炎(nǎoyán)后遗症化学药物中毒

帕金森病（Parkinson`sdisease，PD）分类(fēnlèi)：第五十八页，共八十五页。病因(bìngyīn)

DA(-)↓Ach(+)↑△第五十九页，共八十五页。正常(zhèngcháng)人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位，那便是正常(zhèngcháng)数量的黑质神经元聚集的部位。而在帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡，这是黑质神经元减少的缘故。第六十页，共八十五页。OxidativestressDAO3-+H2O2MAOFe2+羟自由基氧化(yǎnghuà)N膜类脂破坏N元功能破坏细胞DNAN元变性(biànxìng)ComplexⅠ↓GSH消失(xiāoshī)两多两少第六十一页，共八十五页。DA-R:D1~D5—G蛋白(dànbái)藕联RD1、D5----D1类胞内碳端片断较长，↑cAMP↑磷脂(línzhī)酰肌醇水解－兴奋作用D2、D3、D4-----D2类第3个胞内片断(piànduàn)较长，↓cAMP（－）Ca2+、(+)K+电流－抑制作用第六十二页，共八十五页。一.拟多巴胺药（一）多巴胺的前体药（二）左旋多巴的增效剂（三）多巴胺受体激动(jīdòng)药（四）促多巴胺释放药二.抗胆碱(dǎnjiǎn)药1.ADCC抑制(yìzhì)药2.MAO-B抑制药3.COMT抑制药DA↓△药物分类Ach↑第六十三页，共八十五页。一.拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药左旋多巴（levodopa，L-DOPA）第六十四页，共八十五页。酪氨酸L-多巴多巴胺NA酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶多巴胺β羟化酶

囊泡→嗜铬颗粒(kēlì)蛋白ATP≠BBB第六十五页，共八十五页。po吸收迅速←胃排空延缓(yánhuǎn)、胃液ｐH↓、高蛋白饮食,均↓F2.1％左右(zuǒyòu)→CNS

大部分被外周组织ADCC→DA被摄取(shèqǔ)回DA能神经末梢被MAO和COMT代谢由肾排泄体内过程第六十六页，共八十五页。临床(línchuánɡ)应用1.治疗(zhìliáo)帕金森病(PD)（2）改善肌肉强直(qiángzhí)和运动迟缓>肌肉震颤>表情>言语、书写、吞咽、呼吸(1）各型PD病人，但对吩噻嗪类等抗精神病药---→

PD无效（3）疗效与用量和疗程有关2～3w起效，1～6m最大,3~5Y药效消失；+COMT(-)药－安妥朋第六十七页，共八十五页。2.治疗(zhìliáo)肝昏迷肝功能障碍(zhàngài)→蛋白质代谢(dàixiè)产物苯乙胺和酪胺↑→→β－羟化酶作用→苯乙醇胺（伪递质）→取代了正常递质NE→妨碍NS正常功能羟苯乙胺第六十八页，共八十五页。不良反应1.胃肠道反应(fǎnyìng)2.心血管反应(fǎnyìng)二.长期(chángqī)反应1.运动过多症3.精神症状一.早期反应2.症状波动第六十九页，共八十五页。1.胃肠道反应(fǎnyìng)：80％一.早期(zǎoqī)反应D2－R阻断(zǔduàn)药多潘立酮（吗丁林）DA刺激胃肠道；兴奋呕吐中枢D2-R第七十页，共八十五页。2.心血管反应(fǎnyìng)（1）直立(zhílì)性低血压：30%（2）心律不齐DA作用N末梢→抑制释放NE（＋）血管(xuèguǎn)壁的DA－R→血管舒张（＋）心脏β－R第七十一页，共八十五页。二.长期(chángqī)反应

DA－R过度兴奋→手足(shǒuzú)、躯体和舌的不自主运动2.精神(jīngshén)症状

10％～15％←左旋千金藤啶碱1.运动过多症←氯氮平第七十二页，共八十五页。3.症状(zhèngzhuàng)波动：40%～80％“开－关反应”

开：活动(huódòng)正常或几近正常关：突然出现严重的PD症状机制：DA的贮存(zhùcún)能力↓溴隐亭、司来吉兰等调整用药方法第七十三页，共八十五页。药物(yàowù)相互作用1.VB6:AADC的辅基→↑外周副作用2.吩噻嗪类和丁酰苯类→药源性PD3.+抗抑郁药--直立(zhílì)性低BP第七十四页，共八十五页。L－DOPA增效剂L－DOPAAADCDACOMT3－OMD↘竞争转运(zhuǎnyùn)载体降解MAO-B降解(jiànɡjiě)≠BBBBBB卡比多巴司来吉兰硝替卡朋第七十五页，共八十五页。（二）左旋多巴的增效剂1.AADC抑制(yìzhì)药eg:卡比多巴2.MAO-B抑制药eg:司来吉兰3.COMT抑制药eg:硝替卡朋第七十六页，共八十五页。卡比多巴（carbidopa,洛得新）特点(tèdiǎn)：≠BBB，与左旋多巴合用（1：4或1：10，心宁美），可抑制ADCC活性，↑疗效，↓副作用1.氨基酸脱羧酶（AADC）抑制(yìzhì)药第七十七页，共八十五页。单胺氧化酶（MAO）分类(fēnlèi)MAO-A→肠道→食物(shíwù)中、肠道内和血液循环→黑质(hēizhì)－纹状体→降解DAMAO-B2.MAO-B抑制药第七十八页，共八十五页。1.低剂量（＜10mg/d）→抑制(yìzhì)MAO－B司来吉兰（selegiline,丙炔苯丙胺）2.大剂量(jìliàng)（＞10mg/d）→抑制MAO－A3.神经保护剂→抑制超氧阴离子和羟自由基形成→延迟(yánchí)N