原发中枢神经系统淋巴瘤 李文瑜PMA课件

原发中枢神经系统淋巴瘤治疗的新挑战广东省人民医院肿瘤中心淋巴瘤科李文瑜P-MAR-2015.06-029ValidUntil2017.06专业资料，仅供医药卫生专业人士使用声明本幻灯片代表个人观点。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药物说明书。专业资料，仅供医药卫生专业人士使用原发中枢神经系统淋巴瘤

（primarycentralnevoussystemlymphoma,PCNSL)

特殊类型非霍奇金淋巴瘤，局限于脑，脊髓，脑脊膜，和眼发病例占颅脑肿瘤的1-6%，非霍奇金淋巴瘤中不足1%HIV+阳性患者发病率是普通人群3600倍近年免疫正常人群，发病率上升，1.5/100万-4.8/100万专业资料，仅供医药卫生专业人士使用发病机制：争议中枢神经系统无内在的淋巴组织或淋巴循环假说：1）感染或炎症过程，淋巴细胞在颅内积聚2）颅外淋巴细胞激活成为肿瘤，血流进入颅内3）淋巴瘤细胞可能源于颅内血管周围未分化的多潜能干细胞颅外受侵罕见，<7%；为什么？粘附分子？专业资料，仅供医药卫生专业人士使用

PCNSL独特类型DLBCL专业资料，仅供医药卫生专业人士使用DLBCLWHOClassification(2008)DiffuselargeB-celllymphoma(DLBCL),nototherwisespecified(NOS)CommonmorphologicvariantsCentroblasticImmunoblasticAnaplasticMolecularsubgroupsGerminal-centreB-cell-like(GCB)ActivatedB-cell-like(ABC)ImmunohistochemicalsubgroupsCD5-positiveDLBCLGerminal-centreB-cell-like(GCB)Non-germinal-centreB-cell-like(Non-GCB)DLBCLsubtypesT-cell/histiocyte-richlargeB-celllymphomaPrimaryDLBCLoftheCNSPrimarycutaneousDLBCL,legtypeEpstein-Barrvirus–positiveDLBCLoftheelderlyOtherlymphomasoflargeBcellsPrimarymediastinal(thymic)largeB-celllymphomaIntravascularlargeB-celllymphomaDLBCLassociatedwithchronicinflammationLymphomatoidgranulomatosisALK-positiveDLBCLPlasmablasticlymphomaLargeB-celllymphomaarisinginHHV8-associatedmulticentricCastlemandiseasePrimaryeffusionlymphomaBorderlinecasesbetweenDLBCLandBurkittlymphomabetweenDLBCLandclassicalHodgkinlymphoma专业资料，仅供医药卫生专业人士使用PCNSL独特亚型围绕血管生长复发一直在中枢神经系统内对放疗疗效差于DLBCLIE期对HD-MTX疗效>2倍DLBCL病理免疫组化：MUM-1及MYC粘附分子及趋化因子高表达EBV-专业资料，仅供医药卫生专业人士使用PCNSL起源-ABC96%PCNSL:BCL-6+/MUM-1+50%DLBCL:BCL-6+/MUM-1+15-30%专业资料，仅供医药卫生专业人士使用B细胞受体通路专业资料，仅供医药卫生专业人士使用原发中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)治疗史1，上世纪60年代，全颅放疗成为里程碑是的治疗，中位生存时间12个月，病理分型模糊“肉瘤”2,70年代，放疗复发病例，HD-MTX有效，但肿瘤的微环境及生物学特点不明确。但相比系统淋巴瘤，PCNSL对HD-MTX更加敏感3,90年代，初治病例，HD-MTX+甲基苄肼，全颅放疗+大剂量阿糖胞苷巩固治疗，开创了联合化疗，联合放化疗的时代4，但很快，全颅放疗神经损伤日益严重，因此≥60岁不行全颅放疗专业资料，仅供医药卫生专业人士使用原发中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)治疗史5，PCNSL中位年龄56岁，>65岁病例逐渐增加。HD-MTX达CR,放弃放疗或减少放疗剂量23.4GY，并未影响疗效6，年轻病人，HD-MTX达CR,自体造血干细胞移植有益方法7，目前治疗水准，40-50%长期PFS,但20-30%在化疗CR6个月内复发，耐药专业资料，仅供医药卫生专业人士使用我科病例特点2004-2012年，29例原发中枢神经系统淋巴瘤美罗华组19例，男11例，女9例，20-75岁HD-MTX4例，HD-MTX+TMZ9例，HD-MTX+Ara-c6例非美罗华组10例，男3例，女7例，44-63岁HD-MTX6例，HD-MTX+TMZ2例，HD-MTX+Ara-c2例

专业资料，仅供医药卫生专业人士使用我科病例生存专业资料，仅供医药卫生专业人士使用各种治疗方法比较ReniM,etal.AnnOncol1997专业资料，仅供医药卫生专业人士使用故事的开始女性，50岁2004年4月开始头痛，头晕，一周后头痛加重，伴行走不便查体：全身浅表淋巴结未触及肿大，右侧肢体乏力，III级专业资料，仅供医药卫生专业人士使用2004-4-30T1WIT2WI专业资料，仅供医药卫生专业人士使用病理诊断PET:除脑外，其它部位未见肿瘤2004年5月19日，行颅内肿物活检病理诊断：弥漫大B细胞淋巴瘤LCA(+++),CD20(+++),KI67(60%),CD3(-),CK(-),CEA(-),GFAP(-),PLAP(-),NF(-),CD31(-)专业资料，仅供医药卫生专业人士使用治疗过程2004年6月6日,HD-MTX3.5g/m2d12004年6月29日Vm-260.1d2-4,Ara-C1.0g/m2d2-3HD-MTX3.5g/m2d1

同时鞘注Ara-c30mg,MTX15mg

共行6程化疗，末次2004,9,18化疗行全颅30GY+原发灶10GY

专业资料，仅供医药卫生专业人士使用200520062007随访专业资料，仅供医药卫生专业人士使用2009年美国专业资料，仅供医药卫生专业人士使用2010马尔代夫专业资料，仅供医药卫生专业人士使用2012年圣诞节番禺开始走路双下肢乏力…….2013年春节站不稳2013年5月卧床，入神经内科…….专业资料，仅供医药卫生专业人士使用2013-5-3,无复发，脑白质损伤T2WIT2WI-FlairT1WI+C专业资料，仅供医药卫生专业人士使用另外一个故事：53岁，女性，2011,5，诊断脑淋巴瘤，8程HD-MTX+HD-Ara-C+全颅放疗2012,1，放疗前，可行走2012,10，放疗后，不能行走专业资料，仅供医药卫生专业人士使用只会笑，不会说话，不会走专业资料，仅供医药卫生专业人士使用以上两个患者，<60岁，原发中枢神经系统淋巴瘤含HD-MTX化疗后达到完全缓解，全颅放疗出现严重的副作用临床研究：WBRT神经系统毒性如何专业资料，仅供医药卫生专业人士使用PCNSL:HD-MTX+WBRT神经功能、生活质量如何？Long-termcognitivefunction,neuroimaging,andqualityoflifeinprimaryCNSlymphoma.--Neurology.2013,81:1-9HD-MTX为主方案化疗后达CR,±WBRT(45Gy)中位随访5.5年，评价神经心理学，神经影像学，QOL中位年龄59岁，≥60岁44%，<60岁56%。专业资料，仅供医药卫生专业人士使用A:神经心理评价

B:复合神经心理损伤比率≥60岁更多单独HD-MTX，4组KPS无差别专业资料，仅供医药卫生专业人士使用神经影像学评价（脑白质异常）专业资料，仅供医药卫生专业人士使用QOL生活质量评价专业资料，仅供医药卫生专业人士使用HD-MTX(单独，联合其它药物，移植)

+WBRT，QOL明显下降

80例，19%发生认知受损，一半WBRT

局限性：选择偏移：≥60岁更多单独HD-MTX放疗剂量：45GY样本量小，WBRT15例随访时间延长，QOL变化；但本研究随访时间最长专业资料，仅供医药卫生专业人士使用CognitivefunctioninprimaryCNSlymphomaaftersingleorcombinedmodalityregimens

---Neuro-oncology,2012:101-10850例，HD-MTX,CR,±WBRT(多数45GY)WBRT中位年龄52岁，单独HD-MTX72岁随访16个月MRI评价脑白质病变，脑萎缩认知能力评价专业资料，仅供医药卫生专业人士使用即使是老年，HD-MTX对认知功能无严重影响；但WBRT严重影响，50%以上无法工作专业资料，仅供医药卫生专业人士使用WBRT明显神经系统损伤，生活质量下降;随时间延长，加重。化疗脑损伤，MRI脑白质病变，随时间延长，可逐渐减轻。WBRT≥60岁，100%脑损伤；<60岁，60%那么，WBRT在PSCNL作用如何？怎样减轻神经损伤？专业资料，仅供医药卫生专业人士使用单独全颅放疗疗效

研究NWBRT剂量ORR(CR/PR)2-YOSOS(月）RTOG8315IntJRadiatOncolBiophs.1992,234140Gy90%(55%/35%)28%11.6JASTROIntJRadiatOncolBiophs.2005,6213240GyNR39%18专业资料，仅供医药卫生专业人士使用

AMedicalResearchCouncilRandomizedTrialinPatientswithPrimaryCerebralNon-HodgkinLymphoma.

---Cancer.2000;89:1359

1988-1995,计划入组90例PCNSL(2:1）。入组53例，停止。

15例WBRT(40Gy+14Gyboost)，38例WBRT+CHOP，

中位年龄57岁P=0.72P=0.29专业资料，仅供医药卫生专业人士使用化疗+WBRT疗效方案NORR(CR/PR)PFS(months）OS(months）3-4度毒副作用MTX/PRO/VCR→WBRT(45Gy)→Ara-CJClinOncol,20029894%(58%/36%)2436.953%(15%,神经毒性）MBVP→WBRT(40Gy)JClinOncol,20035281%NR4678%（10%死亡）专业资料，仅供医药卫生专业人士使用PrimaryCNSlymphomainpatientsyoungerthan60:canwholebrainradiotherapybedeferred?

--JNeurooncol,2011,104;323-33064例，<60岁PCNSL(中位年龄47岁），回顾性化疗：MTX3g/m2(1,10,20days),CCNU40mg/m2(1,day),Procarbazine60mg/m2(1-7days),methylprednisolone120mg/m2(1-20days)45days/周期1个周期CR,5个周期（45days)MTX3g/m2(1,10,20days),CCNU40mg/m2(1,day),Procarbazine60mg/m2(1-7days),专业资料，仅供医药卫生专业人士使用CR54%,无巩固治疗。未达CR者WBRT或移植

中位PFS22月，3YPFS28%3YOS69%无放疗，PFS降低，OS无影响（挽救治疗WBRT及自体移植）神经毒性明显降低中位PFS12个月2年PFS40%3年PFS28%中位OS63个月3年OS66%专业资料，仅供医药卫生专业人士使用PSCNL,<60岁,HD-MTX+WBRT,疗效；

专业资料，仅供医药卫生专业人士使用PCNSL全颅放疗作用？专业资料，仅供医药卫生专业人士使用PCNSL全颅放疗作用？2000-2009年，德国，75个中心，551入组，中位年龄63岁单独化疗VS

化疗+全颅放疗，前瞻性，随机对照化疗方案：2000-2006MTX4g/m2q142006-2009MTX4g/m2q14+IFO4g/m2d1-3,q14全颅放疗WBI1.5GY*30次=45GY

专业资料，仅供医药卫生专业人士使用CR者，WBRT,PFS、OS无影响治疗相关神经毒性(临床），WBRT50%，化疗25%

影像学，WBRT70%，化疗45%___WBRT,___NOWBRTOSPFS专业资料，仅供医药卫生专业人士使用HD-MTX达CR后,WBRT,PFS提高,OS无影响前瞻，随机对照，多中心，318例入组不足：1,化疗40%CR率，过低2,随机过早，违背病例过多：

达CR放疗组，85例，但30%拒绝放疗3,放疗剂量过大，45GY4,毒性分析病例过少5，那些人放疗更安全，女性，<60岁，未进一步分析；降低剂量？专业资料，仅供医药卫生专业人士使用原发脑淋巴瘤预后差，提高疗效重要，PFS有意义

局限期DLBCL,CR后，局部放疗PFS延长

局限于脑，化疗后CR，放疗可能仍有意义专业资料，仅供医药卫生专业人士使用化疗+放疗VS化疗？专业资料，仅供医药卫生专业人士使用巩固治疗思考HD-MTX化疗后达CR,WBRT全颅放疗作为巩固治疗，提高PFS？对OS无影响但40Gy的剂量带来严重神经心理损害，生活质量严重影响放弃WBRT巩固治疗，PFS缩短?；减低剂量20Gy，生存无影响，短期内未见神经毒性上述研究中，巩固治疗WBRT+Ara-c，OS/PFS明显提高。巩固治疗：化疗或自体移植？专业资料，仅供医药卫生专业人士使用IntensiveChemotherapyandImmunotherapyinPatientsWithNewlyDiagnosedPrimaryCNSLymphoma:CALGB50202(Alliance50202)

---JClinOncol.2012,9957诱导方案(MT,14daycycle)：

MTX8g/m2,d1Temozolomide150mg/m2,d7-114个疗程CR，EA方案巩固：VP-1640mg/Kg连续96小时Ara-c2g/m2/12hd1-4专业资料，仅供医药卫生专业人士使用12个中心，46例入组，中位年龄61岁，

所有患者，2年PFS55%2年OS71%63%患者CR，进入EA巩固治疗2年PFS69%所有患者未见到神经毒性专业资料，仅供医药卫生专业人士使用自体造血干细胞移植巩固治疗1，N=30诱导化疗：MTX8g/m2,Ara-C3g/m2,Thiotepa40mg/m228例CR,23例移植。5年OS69%;ASCT,87%2，N=13诱导化疗：MTX8g/m2,Ara-C3g/m2,Thiotepa40mg/m22-，5-yearEFS=77%,70%2-，5-yearOS=77%,77%

JClinOncol.2006;24:3865AnnOncol.2012;1093专业资料，仅供医药卫生专业人士使用自体造血干细胞移植巩固治疗？专业资料，仅供医药卫生专业人士使用挑战：如何超越MTXPCNSL化疗以HD-MTX为主PCNSL中位年龄56岁，但近年65岁，尤其75以上病人数明显增加，不适合HD-MTX大部分患者会复发，最终对MTX耐药（Ara-C)专业资料，仅供医药卫生专业人士使用R-IE(n=22)ICE(n=17)D