2022年医学专题-第37章-胰岛素及口服降血糖药-1

第37章

胰岛素及口服(kǒufú)降血糖药新乡医学院药理学教研室第一页，共四十五页。第37章胰岛素及口服(kǒufú)降血糖药

目标要求:

1.掌握口服降血糖药的概念、分类及所包括的药物;掌握胰岛素及其各种制剂的应用和主要不良反应；掌握口服降血糖药的药理作用及作用机制。掌握胰岛素增敏剂、格列苯脲、甲福明及阿卡波糖的药理作用、作用机制、体内过程及不良反应；掌握甲苯(jiǎběn)磺丁脲、格列齐特及苯乙福明在这方面的特点。

第二页，共四十五页。第37章胰岛素及口服(kǒufú)降血糖药目标要求:2.熟悉胰岛素对血糖的调节及其机制。短、中、长效胰岛素制剂的代表药的特点及应用；熟悉胰岛素增敏剂、甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列齐特、苯乙福明、甲福明及阿卡波糖的体内过程。

3.了解胰岛素对糖、脂肪(zhīfáng)和蛋白质代谢的作用。第三页，共四十五页。

第37章胰岛素及口服(kǒufú)降血糖药

INSULINANDORALHYPOGLYCEMICAGENTS

胰岛素速效(sùxiào)胰岛素

中效胰岛素

长效胰岛素

口服(kǒufú)降血糖药胰岛素增敏药磺酰脲类双胍类其它类第四页，共四十五页。GeneralsituationofDM1.Difination:Diabetesisnotasingledisease.itisaheterogeneousgroupofsyndromesallcharacterizedbyanelevationofbloodglucosecausedbyarelativeorabsolutedeficiencyofinsullin.2.Mainexhibition:三多一少症3.并发症:

可引起多系统损害(sǔnhài),导致多种慢性并发症。第五页，共四十五页。GeneralsituationofDM4.发病情况

发病率逐年增加，它已成为(chéngwéi)发达国家继心血管和肿瘤之后第三大非传染性疾病。目前全球有超过1.5亿糖尿病患者，我国现有糖尿病患者约3千万，居世界第二。

第六页，共四十五页。

GeneralsituationofDM第七页，共四十五页。

胰岛素抵抗

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设百度为首页第八页，共四十五页。

糖尿病的治疗(zhìliáo)原则及方法

1.治疗原则

(1)

降低血糖并使其稳定在7.55mmol/L左右，餐后2h

9.4355mmol/L左右

(2）积极防治其并发症

(3）消除糖尿病症状，改善患者(huànzhě)主观感觉。

2.治疗方法

(1)饮食治疗，要做到三定。

(2）运动治疗。

(3）药物治疗。定量定成分(chéngfèn)定时间第九页，共四十五页。第一节胰岛素(insulin)

胰岛分散(fēnsàn)于胰腺组织中

正常储备Ins约200U，0.5-1U/h，最多40U/日。空腹(kōngfù)时胰岛素浓度为5-20цU/L。餐后血浆浓度可增5-10倍。第十页，共四十五页。A

(α2)细胞:胰高血糖素(glucagon)，B(β)细胞:胰岛素(insulin)，D(α1)细胞:生长抑素(somatostatin)，PP细胞:胰多肽。ABD三中细胞的激素和功能都与糖代谢有关,PP和其它(qítā)细胞的功能正在研究中.第十一页，共四十五页。第一节胰岛素(insulin)

1954年阐明胰岛的氨基酸成。60年代中期，已进行(jìnxíng)人工合成。第十二页，共四十五页。第一节胰岛素(insulin)

1965我国在世界上首次实现人工合成(rénɡōnɡhéchénɡ)胰岛素.随后，查明了胰岛素的三级空间结构.第十三页，共四十五页。第一节胰岛素(insulin)

一、来源(láiyuán)和结构

1.多由猪、牛胰岛提取，也可通过DNA

重组技术利用大肠杆菌获得。

2.胰岛素含有51个氨基酸残基,为小分子蛋白质,分子量:5808第十四页，共四十五页。第十五页，共四十五页。第一节胰岛素(insulin)

第十六页，共四十五页。

第一节胰岛素(insulin)

二、体内过程

1.易被消化酶破坏，口服无效。

2.皮下注射半衰期为9-10min.3.主要在肝肾灭活。

4.用碱性蛋白质与之结合(jiéhé)，提高等电点（7.3）再加入微量锌使之稳定，制成中长效制剂。

5.中长效制剂不可静脉注射。第十七页，共四十五页。第一节胰岛素(insulin)

三、药理作用

1.糖代谢:加速葡萄糖的利用和转变：

（1）细胞膜对葡萄糖通透性↑

（2）糖酵解、氧化↑→组织血糖去路↑

利用葡萄糖↑（3）糖原合成、贮存↑

（4）糖转脂肪(zhīfáng)↑

血糖来源↓:糖原分解、异生↓→葡萄糖生成↓→血糖↓

第十八页，共四十五页。第一节胰岛素(insulin)

二、药理作用

2.脂代谢：合成↑、分解↓→血中

游离脂肪酸↓丙酮酸↓

3.蛋白质代谢：氨基酸进入(jìnrù)细胞↑、蛋白质合成上升

4.钾转运：糖原合成时，细胞外钾进入细胞内↑→改善细胞内缺钾和细胞外高血钾症。

加强心肌收缩力,减少肾血流

第十九页，共四十五页。第一节胰岛素(insulin)三、作用机制

1.受体机制胰岛素与InsR的α亚基结合后,迅速引起β亚基自身的磷酸化,进而激活β亚基上的酪氨酸蛋白激酶(TPK)

细胞内活性蛋白(dànbái)连续磷酸化反应降血糖效应第二十页，共四十五页。第一节胰岛素(insulin)三、作用机制

2.受体后机制发现胰岛素受体底物(dǐwù)IRS-1和IRS-2.β亚基上的酪氨酸蛋白激酶被激活后,使β亚单位活化,引起IRS-1多个酪氨酸残基磷酸化,并与细胞内某些靶蛋白结合,激活多种与糖、脂肪、和蛋白质有关的酶系第二十一页，共四十五页。胰岛素受体及作用(zuòyòng)机制第二十二页，共四十五页。第一节胰岛素(insulin)

四、临床应用

1．糖尿病：适用于各型

2．纠正细胞内缺钾或高血钾症：与葡萄糖、氯化钾合用组成GIK合剂，防治心肌梗塞和心律失常

3．危重病人辅助(fǔzhù)治疗：组成能量合剂（与ATP、CoA）

4．治疗精神分裂症：采用低血糖休克疗法第二十三页，共四十五页。第一节胰岛素(insulin)

五、不良反应

1．低血糖反应

2．过敏反应

(1)胰岛素结构差异

(2)制剂纯度较低

3．胰岛素抵抗

(1)急性抵抗:感染(gǎnrǎn)创伤手术

(2)慢性抵抗:200U以上/日,无并发症.

受体前异常受体水平变化受体后失常PH降低(jiàngdī)游离脂肪酸酮体第二十四页，共四十五页。胰岛素常用(chánɡyònɡ)制剂和特点分类药名作用时间特点速效胰岛素RIlisproinsulin6-8h溶解度高可静脉皮下注射用于重症初治和伴并发症者中效胰岛素低精蛋白锌胰岛素（NPH）珠蛋白胰岛素（GZI）18-24hNPH中性临床应用最广；GZI为酸性。用于血糖波动大，不易控制者长效胰岛素精蛋白锌胰岛素（PZI）Glargine24-36h皮下注射，不能静脉给药单组分胰岛素（McI）单组分猪胰岛素单组分牛胰岛素猪胰岛素抗原性弱牛胰岛素抗原性强第二十五页，共四十五页。第二节口服(kǒufú)降血糖药

Oralhypoglycemicagents

一、概述该类药可口服，使用方便，但作用弱而慢，仅适用于轻、中型，不能完全取代(qǔdài)胰岛素。常用有两类：磺酰脲类和双胍类。还有其他类新型口服降血糖药：α葡萄糖苷酶抑制药、胰岛素增敏剂和餐时血糖调节药。第二十六页，共四十五页。一、胰岛素增敏药治疗糖尿病面临(miànlíng)两大难题

胰岛素抵抗(dǐkàng)

β细胞功能受损Ⅰ型糖尿病人仅有获得性胰岛素抵抗(dǐkàng)Ⅱ

型病人的胰岛素抵抗为遗传性的第二十七页，共四十五页。一、胰岛素增敏药

一、常用(chánɡyònɡ)药物为噻唑烷酮类化合物（thiazolidinediones)。罗格列酮（rosiglitazone)

曲格列酮(troglitazone)

环格列酮(ciglitazone)

吡格列酮(pioglitazone)

恩格列酮(englitazone)第二十八页，共四十五页。一、胰岛素增敏药二、药理作用1.改善胰岛素抵抗、降低高血糖。可降低骨骼、脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗。多采用联合(liánhé)治疗。2.改善脂肪代谢紊乱。显著降低2型糖尿病患者甘油三酯，增加总胆固醇和HDL-C的水平。3.对2型糖尿病血管并发症的防治作用。4.改善胰岛B细胞功能。（增加胰岛面积、密度和胰岛素含量）餐后、空腹(kōngfù)血糖，血浆胰岛素、游离脂肪酸和糖化血红蛋白抗动脉(dòngmài)粥样硬化第二十九页，共四十五页。一、胰岛素增敏药

三、作用机制

竞争性激活过氧化物酶增殖体受体

(PPARγ)后通过下列途径改善胰岛素抵抗：

1.活化(huóhuà)的PPARγ与几种核蛋白形成杂化二聚体复合物,脂肪细胞分化脂肪细胞总量改善胰岛素的敏感性。

第三十页，共四十五页。一、胰岛素增敏药

三、作用机制

2.增强胰岛素的信号传递。

3.降低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子-a

（TNF-a）的表达。

4.改善(gǎishàn)胰岛B细胞功能和增加基础GS的摄取和转运。第三十一页，共四十五页。一、胰岛素增敏药

四、临床应用和不良反应

此类药物主要用于治疗胰岛素抵抗(dǐkàng)和2型糖尿病。不良反应少。注意：曲格列酮对少数敏感人群有明显肝毒性。可发生肝功能衰竭,甚至死亡第三十二页，共四十五页。二、磺酰脲类

一、常用(chánɡyònɡ)药物

第一代药物甲苯磺丁脲（甲糖宁、D860）、氯磺丙脲

第二代药物格列本脲（glyburide,优降糖）、格列吡嗪(glipizide)和格列美脲

(gimepiride)

第三代药物格列齐特（gliclazide,达美康）

第三十三页，共四十五页。二、磺酰脲类

二、体内过程

1.口服吸收好

2.血浆蛋白结合率高

3.甲苯(jiǎběn)磺丁脲t1/2约8h;氯磺丙脲t1/2约

36h格列吡嗪t1/2约2-4h4.多数药物经肝脏代谢,尿中排除第三十四页，共四十五页。二、磺酰脲类

三、作用及机制

1．降糖作用

机制（1）刺激胰岛β细胞释放胰岛素（主要作用）

（2）增强胰岛素的作用：增加胰岛素受体数目和亲和力；抑制肝脏胰岛素水解酶；抑制胰岛素与血浆蛋白(dànbái)结合，游离型胰岛素增加。

2.防治微血管病变(第三代特点)

机制血小板黏附力减弱，刺激纤溶酶原合成

3.抗利尿作用第三十五页，共四十五页。二、磺酰脲类

四、作用特点

（1）仅对胰岛功能尚未完全丧失者有效。（2）对正常人有效。五、应用

（1）用于胰岛功能尚存的2型糖尿病且单用饮食控制(kòngzhì)无效而胰岛素用量在40U

以下者或减少胰岛素用量。

（2）氯磺丙脲有抗利尿作用，可用于尿崩症治疗，与氢氯噻嗪同用效果更好。第三十六页，共四十五页。二、磺酰脲类

六、不良反应

1、消化道

2、C.N.S（氯磺丙脲大剂量(jìliàng)时）

3、肝损伤

4、粒C减少

5、持久性低血糖：氯磺丙脲多见

老年人及肝、肾功能不良者不宜

第三十七页，共四十五页。二、磺酰脲类

七、药物的相互作用1.与保水双吲

(保太松、水杨酸钠、吲哚美辛、双香豆素)合用(héyòng)可造成低血糖2.与口噻氯糖合用可降低其降血糖作用。3.乙醇抑制糖原异生和肝GS输出，易致低血糖氯丙嗪、糖皮质激素、利尿药、避孕药第三十八页，共四十五页。三、双胍类

一、常用药品(yàopǐn)

二甲双胍（metformin,甲福明）和苯乙双胍（phenformin,苯乙福明，降糖灵)

二、药理作用及机制

1．降糖机制：促进组织对葡萄糖的摄取和利用，增强无氧糖酵解，抑制糖的吸收和异生。

2．对胰岛功能完全丧失者仍有效，但不影响正常人血糖。

第三十九页，共四十五页。三、双胍类

三、临床(línchuánɡ)应用轻型、中型糖尿病人（饮食无法控制而胰岛素用量<20U/曰）者包括稳定和非稳定型以及幼年型患者，其中对肥胖者尤佳（因不影响胰岛素释放)。

四、不良反应

胃肠反应、低血糖、乳酸性酸血症等，以苯乙双胍多见。肝肾功能不良、酮症酸中毒、中毒感染、手术、心衰等患者禁用。

第四十页，共四十五页。四、餐时血糖(xuètáng)调节药