糖尿病病理生理学

关于糖尿病病理生理学第1页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五ClinicalExample

患者，女，21岁，3个月前自感疲乏无力并常觉饥饿和口渴，尿量明显增多，2周来上述情况不断加重。食量较前大增，但一周来体重却减轻约7公斤。化验：血：FGP22mmol/L，碳酸氢盐19mmol/L,pH7.29，总胆固醇179mg/dl，甘油三酯115mg/dl，HDL45mg/dl，LDL110mg/dl，T3和T4正常。尿：葡萄糖（+），酮体（+），尿常规（-）。第2页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五1.该病人血糖水平是否正常？2.该病人可能患什么疾病？3.该病人有无酸碱平衡紊乱？Questions第3页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五概述Introduction第4页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五血糖代谢食物中糖肝糖原肌糖原甘油脂肪酸氨基酸食物中的脂肪蛋白质血糖CO2+H2O+大量能量乳酸+极少量能量脂肪、氨基酸尿中排出消化吸收分解糖异生分解›8.9mmol/L合成肝糖原肌糖原第5页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五影响血糖的因素胰高血糖素糖皮质激素生长激素甲状腺素迷走神经交感神经

胰岛素第6页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五（FastingPlasmaGlucose,FPG)mg/dl0.0555=mmol/Lmmol/L18.02=

mg/dl单位换算：空腹血糖正常值:3.9-6.1mmol/L（80-110mg/dl）第7页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五高血糖：FPG6.1mmol/L（110mg/dl）低血糖：FPG3.9mmol/L（80mg/dl）肾糖阈：血浆葡萄糖

8.8-10mmol/L

（160-180mg/dl）糖尿：血浆葡萄糖肾糖阈第8页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五尿糖与血糖的关系血糖8.9-10.0mmol/L尿糖

10.0-11.1mmol/L±11.1-13.9mmol/L＋13.9-16.7mmol/L＋＋16.7-19.4mmol/L＋＋＋>19.4mmol/L＋＋＋＋第9页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五（1）血糖迅速升高的时候，往往尿糖阴性。也就是检测不出尿糖。（2）血糖保持在很高的状态，不再继续升高，尿糖可能呈现严重阳性。（3）血糖升高开始逐渐缓解，尿糖呈阳性。第10页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五糖尿病的概念

(Definition)Ｚ

因胰岛素分泌绝对不足和(或)胰岛素生物学效应降低引起的以碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱为特征的综合征。慢性高血糖为其典型表现。第11页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五肾性糖尿：肾糖阈降低者，在血糖没有达到糖尿病程度时即出现尿糖，则为肾性尿糖。肾性糖尿的特点是有尿糖而不伴高血糖，无论在空腹或饭后任何一次尿标本均会有糖。妊娠第12页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五糖尿病的诊断标准随机血糖≥11.1mmol/L（200mg/dl）或FPG≥7mmol/L（126mg/dl）或OGTT2小时血糖≥11.1mmol/L（200mg/dl）+症状第13页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五胰岛素的合成由胰腺分泌。胰岛素合成的控制基因在B细胞的细胞核的第11对染色体短臂上，胰岛B细胞中储备胰岛素约200U，每天分泌约40U。空腹时，血浆胰岛素浓度是5～15μU/mL。进餐后血浆胰岛素水平可增加5～10倍。第14页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五胰岛细胞胰岛B细胞—胰岛素，60%～80%胰岛A细胞—胰高血糖素，24%～40%胰岛D细胞—生长抑素，6%～15%胰岛PP细胞—胰多肽第15页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五DNA向mRNA转录B细胞细胞核细胞浆内质网mRNA翻译成前胰岛素原（105aa）胰岛素原（86aa）蛋白水解酶高尔基体C肽蛋白水解酶胰岛素分泌B细胞外无作用入血5%生物活性第16页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五胰岛素的灭活胰岛素半衰期为5－15分钟。在肝脏，先将胰岛素分子中的二硫键还原，产生游离的AB链，再在胰岛素酶作用下水解成为氨基酸而灭活。第17页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五胰岛素的生理作用胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。作用机理属于受体酪氨酸激酶机制。第18页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五1.调节糖代谢（１）促进肌肉、脂肪组织等处的靶细胞细胞膜载体将血液中的葡萄糖转运入细胞。（２）通过共价修饰增强磷酸二酯酶活性、降低cAMP水平、升高cGMP浓度，从而使糖原合成酶活性增加、磷酸化酶活性降低，加速糖原合成、抑制糖原分解。第19页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五ATP腺苷酸环化酶（AC）Gs蛋白胞体信号分子PPi外界刺激cAMP（第二信使）磷酸二酯酶（PDE）5’-AMPPKA靶细胞蛋白质磷酸化受体第20页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五ATP腺苷酸环化酶（AC）Gs蛋白胞体信号分子PPi外界刺激（胰高血糖素、肾上腺素）cAMPPKA靶细胞蛋白质磷酸化受体糖原合成酶a糖原合成酶b磷酸化磷酸化酶激酶（-）磷酸化磷酸化酶激酶（+）磷酸化糖原P化酶b糖原P化酶a糖原P化抑制糖原合成促进糖原分解(-)第21页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五（３）通过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶而使丙酮酸脱氢酶激活，加速丙酮酸氧化为乙酰辅酶A，加快糖的有氧氧化。（４）通过抑制PEP羧激酶的合成以及减少糖异生的原料，抑制糖异生。

（５）抑制脂肪组织内的激素敏感性脂肪酶，减缓脂肪动员，使组织利用葡萄糖增加。第22页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五第23页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五第24页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五甘油三酯甘油二酯甘油一酯甘油甘油一酯酶甘油二酯酶激素敏感脂肪酶FFAFFAFFA第25页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五2.调节脂肪代谢（1）促进脂肪的合成与贮存，使血中游离脂肪酸减少；（2）抑制脂肪的分解氧化。缺乏：血脂升高--动脉硬化及心脑血管严重疾患；酮体增多--酮症酸中毒。第26页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五3.调节蛋白质代谢（1）促进细胞对氨基酸的摄取和蛋白质的合成；（2）抑制蛋白质的分解，因而有利于生长。腺垂体生长激素的促蛋白质合成作用，必须有胰岛素的存在才能表现出来。第27页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五4.其他（1）可促进钾离子和镁离子穿过细胞膜进入细胞内；（2）可促进脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)及三磷酸腺苷(ATP)的合成。第28页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五第一节

分类与病因(Classification&Causes)第29页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五1型糖尿病(Type1diabetes)免疫介导型（Immune-mediated)特发型(Idiopathic)2型糖尿病(Type2diabetes)显著胰岛素抵抗伴相对胰岛素不足显著胰岛素分泌不足伴胰岛素抵抗

其他特殊类型糖尿病(Otherspecifictypesofdiabetes)胰腺外分泌疾病、青年人中的成年人发病型糖尿病、药物和化学物质诱导、内分泌疾病、胰岛素作用遗传缺陷、感染、不常见的免疫介导、其他与糖尿病相关的遗传综合征8个亚型妊娠期糖尿病(Gestationaldiabetes)病因不明糖尿病合并妊娠第30页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五1型糖尿病2型糖尿病发病年龄通常<30岁通常>40岁发病率0.2%～0.3%5%体重很少肥胖肥胖（80%）发病与症状发病急,症状明显发病缓,症状不明显酮症常见罕见并发症常见常见胰岛素治疗必须通常不必第31页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五第二节

发病机制(Pathogenesis)

第32页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五一、1型糖尿病(Type1Diabetes)第33页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五(一)第1期--遗传易感性

人白细胞抗原相关基因（HLA）免疫球蛋白基因

T细胞受体基因等第34页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五

易感基因1．HLA相关基因

(genesassociationwithHLA)

DR3和DR4基因

DQ

基因TNF-α、TNF-β和HSP2．第6对染色体上的其他基因

(othergenesonchromosome6)

第35页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五3.免疫球蛋白基因(immunoglobulingenes)

Km(轻链)和Gm(重链)

HLA

基因4.T细胞受体基因(T-cellreceptorgenes)TCRT淋巴细胞自身免疫反应糖尿病

5.其他基因标志物(othergeneticmarkers)第36页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五1.病毒(viruses)机制：①对胰岛β细胞的直接毒性作用②损伤胰岛组织后诱发自身免疫反应，进一步损伤胰岛组织2.酪蛋白A1：用较高热量的配方奶粉喂养婴儿，胰岛素分泌升高和B细胞抗原递呈作用增加脑心肌炎病毒、柯萨奇病毒B、腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒等(二)第2期—启动自身免疫反应第37页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五（三）第3期—免疫学异常自身抗体(autoantibodies)

抗胰岛细胞抗体(ICA)

胰岛素自身抗体(IAA)

谷氨酸脱羧酶抗体(GAD65)

酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2和IA-2β)第38页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五（四）第4期—进行性胰岛B细胞功能丧失长短差异较大胰岛素分泌第1相降低→B细胞数量减少→胰岛分泌功能下降→血糖逐渐升高第39页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五（五）第5期—临床糖尿病明显高血糖，出现典型症状。B细胞严重受损。（六）第6期—T1DM发病数年，B细胞完全破坏，胰岛素水平极低，临床表现明显。第40页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五HLA-linkedgenesandothergeneticlociGeneticPredispositionEnvironmentinsult

MolecularmimicryAND/ORDamagetobetacellsAgainstnormalbetacellsAND/ORalteredbetacellsAutoimmuneresponseBeta-celldestructionType1Diabetes第41页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五二、2型糖尿病(Type2Diabetes)第42页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五胰岛坏死基因

(葡萄糖激酶基因、腺苷脱氨酶基因、葡萄糖转移子-2基因)胰岛素抵抗基因

(胰岛素受体基因、胰岛素受体底物基因、PI3激酶基因)1.遗传(一)遗传与环境因素(GeneticandEnvironmentalFactors)第43页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五老龄化营养中心性肥胖缺乏锻炼子宫内环境→胎儿体重不足应激化学物质2.环境第44页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五

胰岛素抵抗(insulinresistance，IR)是指机体对一定量胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的现象。(二)胰岛素抵抗和B细胞功能缺陷第45页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五受体前障碍:基因突变、内源性或外源性Ins抗体形成、胰岛素受体抗体存在、Ins降解加速、Ins拮抗激素过多等受体障碍:（1）受体功能缺陷合成数量、降解加速、亲和力下降、再利用障碍、受体向细胞膜插入过程异常（2）受体结构异常基因发生多种突变第46页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五最常见，主要指Ins与受体结合后信号转导至细胞内引起的一系列代谢障碍过程，主要有:葡萄糖载体(Glut)的异常;IRS一1基因突变;细胞内葡萄糖磷酸化障碍;肿瘤坏死因子(TNF一a)的过度表达;葡萄糖激酶(GCK)功能异常；线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)障碍；游离脂肪酸(FFA)的作用等等。受体后障碍:第47页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五胰岛素及其受体正常人糖尿病人第48页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五B细胞功能缺陷胰岛素分泌特点正常人静脉注射G后，胰岛素分泌呈双峰。第一相：头10min，而后迅速下降。第二相高峰：随后的90min分泌持续增长，达平顶后维持一段时间。胰岛素分泌异常第一相缺失或减弱，第二相延迟并维持在较高浓度而不能回复到基线水平。第49页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五（三）IGT和IFG糖耐量减低（IGT）介于正常血糖与糖尿病之间的情况。与外周组织IR有关。空腹血糖调节受损（IFG）指一类非糖尿病的空腹高血糖，其血糖浓度高于正常，但低于糖尿病的诊断值。与基础胰岛素分泌能力降低及肝对胰岛素敏感性下降有关。第50页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五（四）临床糖尿病无明显症状逐渐出现代谢紊乱症状群糖尿病并发症表现血糖↑第51页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五MultiplegeneticdefectsGeneticPredispositionDamagedinsulinsecretionPrimary-celldefectType2DiabetesEnvironment

Obesity,stress,etc

-cellexhaustionHyperglycemiaInadequateglucoseutilizationInsulinresistance第52页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五1型糖尿病2型糖尿病遗传学HLA关联同卵双生子发病共显率有30%～50%

无35%～80%

血循环胰岛细胞抗体有无与其他自身免疫病相关性偶有无胰岛素分泌严重不足中度缺乏到高胰岛素血症胰岛素抵抗偶有常见第53页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五第三节

对机体的影响(EffectsonHumanBody)第54页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五(EffectsonMetabolism)一、对代谢的影响第55页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五(一)代谢紊乱症候群胰岛素绝对或相对不足葡萄糖利用，肝糖原分解血糖渗透性利尿蛋白质、脂肪分解合成代偿性摄食多食体重减轻多尿多饮第56页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五“三多一少”症状

多饮

多食

多尿

体重减轻第57页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五

(二)糖尿病性酮症酸中毒

(DiabeticKetoacidosis)

胰岛素极度缺乏脂肪动员和分解糖尿病性酮症酸中毒脂肪酸氧化剧增产生大量酮体：丙酮乙酰乙酸、β-羟丁酸第58页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五糖尿病性酮症酸中毒血糖血酮体渗透性利尿细胞外液血渗透压呕吐CNS抑制昏迷心输出量血管张力代谢性酸中毒肾泌H+组织缺氧肾血流量GFR葡萄糖排出第59页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五(三)高渗性非酮症糖尿病昏迷(HyperosmoticNonketoticDiabeticComa)

胰岛素，胰高血糖素血糖渗透性利尿脑细胞脱水脑萎缩、昏迷血浆渗透压摄水不足体液丢失过多第60页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五糖尿病酮症酸中毒高渗性非酮症糖尿病昏迷

病史多见于青少年较多有糖尿病史常有感染、胰岛素治疗中断等病史多见于老年人常无糖尿病史常有感染、呕吐、腹泻等病史起病

较快（数小时～4天）较慢（1天～2周）症状

厌食、恶心、呕吐、口渴、多尿、昏睡、昏迷等多尿、多饮、嗜睡、幻觉、震颤、抽搐、昏迷等第61页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五糖尿病酮症酸中毒高渗性非酮症糖尿病昏迷

体征皮肤失水干燥呼吸深快,有酮味脉搏细速血压下降皮肤失水干燥呼吸加快脉搏细速血压下降

化验

尿糖阳性++++尿酮体+～+++血糖多为300～600mg/dl血酮体显著增高血钠降低或正常

pH降低血浆碳酸氢钠浓度降低血胶体渗透压正常或稍升高尿糖阳性+++尿酮体阴性或+血糖一般＞600mg/dl血酮体正常或稍升高血钠正常或显著升高

pH正常或降低血碳酸氢钠正常或降低血胶体渗透压显著升高

第62页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五二、对心血管系统的影响(EffectsonCardiovascularSystem)

第63页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五(一)糖尿病血管病变(DiabeticVascularDiseases)

微血管病变：糖尿病视网膜病，糖尿病肾病大血管病变：动脉粥样硬化

第64页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五微血管病变—糖尿病肾病肾脏的微血管病变肾小球硬化症小动脉硬化肾动脉硬化肾小管间质性病变间歇性蛋白尿高血压水肿尿毒症第65页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五微血管病变—糖尿病视网膜病变简称“糖网”.糖尿病会引起视网膜血管失调。病症的发生率随着患糖尿病时间增加而提高。患有糖尿病十五年以上的病人中大约60%的病人眼部血管会受损，其中一部分有可能失明

(1)背景性视网膜病变

(2)增值性视网膜病变

(3)黄斑点水肿第66页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五大血管病变—动脉粥样硬化动脉粥样硬化的某些易患因素(肥胖、高血压、脂代谢异常)在糖尿病人群中发生率均高于相应的非糖尿病人群。胰岛素、性激素、生长激素、儿茶酚胺等激素水平异常，高血糖，血管内皮功能紊乱，血小板功能异常等亦直接或间接参与动脉粥样硬化的发生发展。第67页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五胰岛素与动脉粥样硬化内源性高胰岛素血症→促进脂质合成、刺激动脉内膜平滑肌细胞增殖胰岛素不足→减低脂质清除、降低血管壁溶酶体脂肪酶系活性→冠心病、缺血性或出血性脑血管病、肾动脉硬化、肢体动脉硬化等下肢疼痛、感觉异常、间歇性跛行、坏疽第68页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五(二)糖尿病性心脏病(DiabeticHeartDiseases)冠状动脉疾病：心肌缺血，心肌梗死

心脏自主神经病：心动过速

心肌病：充血性心衰

第69页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五三、糖尿病足外周血管病变微血管病变继发感染外周神经病变肢端坏疽第70页，共77页，2022年，5月20日，16点6分，星期五

1．周围神经病变(peripheralneuropathy)

肢端感觉异常（袜子手套感觉、触觉