糖尿病的口服降糖药治疗

关于糖尿病的口服降糖药治疗第1页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五

口服降糖药物是糖尿病防治的重要组成部分。

临床实践证明:

单纯饮食和运动疗法仅对少部分的2型糖尿病患者发病初期有效。大部分(约占90%以上)的2型糖尿病患者是需用药物治疗的。第2页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五口服降糖药

1磺脲类药物。

2双胍类药物。

3α-葡萄糖苷酶抑制剂。

4餐时血糖调节剂（列奈类药物）。

5胰岛素增敏剂。

6中药。第3页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五

降糖药物的发展史20世纪20年代胰岛素50年代磺脲类50年代双胍类70年代α-糖苷酶抑制剂80年代噻唑烷二酮衍生物90年代非磺脲类胰岛素促分泌剂21世纪

DPPⅣ抑制剂

GLP-1类似物第4页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五磺脲类降糖药第5页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五磺脲类药物的历史

1942年法国人Jambon发现伤寒患者在接受磺胺类药物治疗时发生严重的低血糖反应。

1955年，Fanke和Fuchs报导一种磺胺衍生物对氨苯磺酰丁脲既有抗菌作用，又有降糖作用。

1956年，改变化学结构，甲基代替苯环上的氨基，制成了第一代磺脲类药物，甲磺丁脲（D860）。第6页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五磺脲类药物作用机制

1刺激胰岛β细胞分泌胰岛素。通过与胰岛β细胞膜上磺脲类受体(SUR)结合,关闭KATP,细胞膜去极化,从而促使胰岛素分泌。故降糖作用有赖于上存在相当数量有功能的胰岛β细胞。

2胰外降糖作用如减少肝糖输出，增加胰岛素敏感性。改善胰岛素受体和（或）受体后缺陷，增强靶组织(肝、骨骼肌、脂肪)细胞对胰岛素的敏感性。第7页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五磺脲类药物的作用机制SUR与ß细胞胰岛素受体结合后促进胰岛素释放。改善胰岛素分泌的第一时相。时间胰岛素601201800进食正常人胰岛素分泌模式第一时相第二时相第8页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五糖尿病人的胰岛素分泌模式时间(分）胰岛素060120180正常人2型糖尿病1型糖尿病进食第9页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五适应症主要应用于有一定胰岛功能的2型糖尿病。第10页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五磺脲类禁忌症

11型糖尿病。

2糖尿病急性并发症如DKA等。

3肝肾功能衰竭者。

4妊娠期糖尿病及糖尿病合并妊娠。

5磺脲类药物过敏者。

第11页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五磺脲类药物副作用

1低血糖反应特别是优降糖。

2其他（1）过敏反应。（2）血液系统表现如白细胞减少。（3）肝功损害。(4)胃肠道反应。第12页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五常用磺脲类药物及特点第一代甲磺丙脲（D860）与氯磺丙脲，降糖作用弱且副作用多，已基本淘汰。第13页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五第二代磺脲类

1优降糖格列本脲特点：（1）降糖作用强大持久。（2）易引起低血糖。故60岁以上的老年人慎用。剂量与用法:2.5mg*100,最大量15mg/d。第14页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五2格列吡嗪商品名迪沙片、美吡达等。特点：（1）降糖作用强，仅次于优降糖。（2）吸收迅速，起效快。（3）低血糖发生率较低。（4）具有抑制血小板聚集，降血脂作用。剂量与用法：最大量30mg/d,2-3次服用第15页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五3糖适平格列喹酮特点：

(1)降糖作用弱，半衰期短，低血糖发生率低。（2）95%从肝脏代谢，5%从肾脏代谢，是糖尿病肾病的首选口服降糖药。剂量与用法：30mg/片，最大量180mg/d，分三次服用。第16页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五4达美康格列奇特特点：（1）降糖作用缓和，低血糖发生率低，适用于老年人。（2）半衰期较长，属中长效。（3）具有抑制血小板聚集，降低血粘度，降血脂作用。剂量与用法：80mg/片，最大量320mg/d,分2-3次服用。第17页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五第三代磺脲类药物主要是格列美脲，2mg/片，最大量8mg/片。与第二代相比有以下特点：

1除刺激胰岛分泌胰岛素外，胰外降糖作用明显增强，如增强胰岛素敏感性。

2降糖作用强，长效，每日一次口服即可，方便。第18页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五磺脲类药物应用的注意事项

1一般不同时应用2种以上磺脲类药物。

2当一种药物达最大量时，不应再增加剂量。

3一般选药原则（1）糖尿病肾病首选糖适平。（2）老年人最好选用作用缓和的药物。（3）经济条件差，年龄<60岁，且肝肾功能正常者，可应用优降糖，效强价廉。（4）其他情况选用任意一种均可。第19页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五双胍类降糖药第20页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五双胍类药物的历史1918年：科学家从FrenchLilac中提取了胍类物质，但因为肝毒性太大而无法在临床使用。

1920~1950：许多的胍类衍生物相继被合成出来，先后开发了苯乙双胍、丁双胍和二甲双胍，但因恰逢胰岛素的出现，影响了双胍类制剂的应用。

1957年：二甲双胍首次在临床上使用，人类与糖尿病抗争的历史翻开了崭新的一页。第21页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五双胍类药物的历史1968年：美国大学联合糖尿病研究计划（UGDP）：双胍类中的苯乙双胍可增加心血管疾病的死亡率。1978年：苯乙双胍因为与乳酸酸中毒有关而在美国被撤离市场。1995年：经重新评价后，二甲双胍在美国批准上市。1998年：英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）肯定了二甲双胍是唯一可以降低大血管并发症的降糖药物，并能降低2型糖尿病并发症及死亡率。第22页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五双胍类药物的历史2004年：欧盟批准二甲双胍用于10岁以上儿童2型糖尿病的治疗。2005年：IDF指南明确了二甲双胍是2型糖尿病药物治疗的基石。

2007年：ADA指南：生活方式干预的同时应用二甲双胍作为起始治疗，二甲双胍作为一线治疗药物并贯穿治疗全程。

经过五十年的风雨洗礼后，二甲双胍作为2型糖尿病的一线及全程用药的卓越地位已为世人所瞩目。

第23页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五作用机理

1抑制肠道对葡萄糖的吸收。

2增加周围组织对葡萄糖的利用。

3抑制糖异生和肝糖输出。

4增加胰岛素的敏感性。

5具有降血脂作用。第24页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五适应症

12型糖尿病，特别适用于超重和肥胖者。

21型糖尿病胰岛素治疗的辅助治疗。第25页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五禁忌症

1肝肾功能不全。

2全身缺氧状况，如呼吸衰竭，心衰等。

3糖尿病急性并发症。

4妊娠和哺乳。

5严重的创伤和大手术。第26页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五副作用

1胃肠道反应。

2乳酸酸中毒。第27页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五常用双胍类药物

1二甲双胍是目前国内外唯一广泛应用的双胍类药物。

0.25/片，最大量1.5/日，分三次服用。

2苯乙双胍（降糖灵）胃肠道反应重，乳酸酸中毒发生率高，国外已淘汰。25mg/片，最大量150mg/d，分三次服用。

第28页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五α-葡萄糖苷酶抑制剂第29页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五作用机理

α-葡萄糖苷酶抑制剂淀粉酶双糖酶淀粉双糖葡萄糖麦芽糖异麦芽糖

抑制抑制第30页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五作用机理α-糖苷酶抑制剂的作用部位在小肠上段，它通过可逆性地抑制肠系膜刷状缘的α-糖苷酶，延缓α-糖苷酶将多糖（如淀粉、寡糖等）分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，降低餐后血糖。第31页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五常用药物

1阿卡波糖：拜糖平和卡博平，50mg/片，最大量300mg/d，分3次服用，与第1口饭嚼服。主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程。

2伏格列波糖和米格列醇：选择性地抑制双糖水解酶（麦芽糖酶、蔗糖酶），使双糖分解为单糖的过程受阻。倍欣：日本产0.2mg/片，最大量0.6mg/d。第32页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五适应症

12型糖尿病，特别适用于超重和肥胖者。

21型糖尿病胰岛素治疗的辅助治疗。

3IGT患者。

第33页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五禁忌症

1严重的胃肠道疾病及胃肠功能紊乱。

2妊娠及哺乳。第34页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五副作用主要是胃肠道反应，原因：未被分解的碳水化合物被细菌分解产气。故从小剂量开始逐渐增加剂量，以减少副作用。第35页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五餐时血糖调节剂（列奈类药物）第36页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五作用机理与磺脲类药物一样，主要是刺激胰岛细胞分泌胰岛素，但作用位点不同。故其适应症与禁忌症基本同磺脲类药物。第37页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五该类药物的特点

1作用快、排泄快，半衰期短，模拟生理性的餐后胰岛素分泌。

2低血糖发生率很低。

392%胆道排泄，糖尿病肾病可首选。

4服药方便，进餐服药，灵活方便。第38页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五常用药物

1瑞格列奈诺合龙（丹麦诺和诺德）：0.5mg/片；1mg/片；2mg/片。孚来迪（国产）：0.5mg/片。

2那格列奈30mg/片；60mg/片第39页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类或格列喹酮类第40页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五作用机制胰岛素抵抗:是2型糖尿病患者的主要发病机制，特别是肥胖和超重者尤为明显。胰岛素增敏剂:TZD是第一个针对胰岛素抵抗而发明的药物。

第41页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五作用机制

降糖机制：TZD作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体γPPARγ，TZD与受体结合后形成活化复合物，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。改善脂质代谢：降低TG、FFA、LDL-C、、VLDL-C和升高HDL-C，主要机制为抑制肝脏合成TG和促进外周组织清除TG。第42页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五作用机制抗氧化作用：抑制脂质过氧化，防止LDL的氧化修饰，降低过氧化脂质形成。降血压作用：降低胰岛素抵抗性和高胰岛素血症，可能对胰岛素抵抗综合征高血压的发生有治疗作用。防治大血管病变：除以上调脂、抗氧化、降血压作用外，尚发现可抑制血管平滑肌细胞生长和内膜增殖，因而可能有益于防止动脉粥样硬化和大血管病变。第43页，共50页，2022年，5月20日，16点7分，星期五常用药物：

1罗格列酮：进口：法国施维亚药厂文迪亚，国内：有多家药厂生产剂型：2mg/片；4mg/片每日一次。

2吡格列酮国内外多家药厂生产

15mg/片；30mg/片。每日一次。第44