实体器官移植(更新带备注解说词)概要课件

器官移植受者CMV感染及

万赛维防治CMV病介绍HospitalName器官移植受者CMV感染及

万赛维防治CMV病介绍Hospit1移植受者CMV感染现状FishmanJA2007WTC

CMV依然是移植后最重要的致病微生物75％以上的实体器官移植受者会新发CMV感染，或潜在CMV再次激活CMV感染虽然目前可以治疗，但若防治不当，会使移植受者并发症增加和死亡率增加，并伴随移植物和患者的存活率下降无症状或轻度有症状的CMV病毒血症更加普遍，若实验室检测不完善，容易漏诊，进而导致CMV感染的间接危害移植受者CMV感染现状FishmanJA2007W2发生CMV感染的危险因素－1CMV血清型CMV疾病发生率（%）危险程度D+/R-60%-80%高危D+/R+或D-/R+6%-38%中危D-/R-5%低危供者/受者的不同CMV血清学配型是发生CMV感染的重要因素之一高危、中危移植受者有必要进行CMV病预防来最大程度避免CMV感染带来的间接危害AmericanJournalofTransplantation2004;4(Suppl.10):51–58发生CMV感染的危险因素－1CMV血清型CMV疾病发生率（%3发生CMV感染的危险因素－2由于异体抗原刺激、全身性免疫抑制和包括TNF在内的细胞因子的释放，对接受以下药物诱导或逆转排斥治疗的患者，需进行CMV感染的预防单克隆抗淋巴细胞抗体多克隆抗淋巴细胞抗体英格兰移植学会（BritishTransplantationSociety）2004年第2版发生CMV感染的危险因素－2由于异体抗原刺激、全身性免疫抑制4判断受者CMV血清型的方法血清学方法：IgG，该方法检测患者既往发生CMV感染的情况，是判断患者是否高危，是否需要预防的标准；PP65和CMVDNA等检测都是监测CMV复制情况，一旦检测阳性则说明已经发生CMV感染，此时再给予药物干预就不能成为称之为预防，只能是优先治疗（Pre-emptive）优先治疗并不能避免CMV感染对移植物和患者长期存活的影响以及对其它机会性感染发生的影响AmericanJournalofTransplantation2004;4(Suppl.10):51–58判断受者CMV血清型的方法血清学方法：IgG，该方法检测患者5为何有了抗体还会再次感染CMV？高危受者（D+/R-)因外源性CMV侵入而导致首发CMV感染，对受者的直接和间接危害最大；中危受者（R+）既往感染过CMV，产生抗体后，CMV在体内潜伏移植时由于体内应激作用，易激活潜伏的CMV移植后使用免疫抑制剂使人体免疫机能下降，抗体产生下降，无法中和被激活的CMV移植患者非健康人为何有了抗体还会再次感染CMV？高危受者（D+/R-)因外源6CMV感染对移植受者的直接影响CMV感染的公认“直接影响”即CMV病，表现为CMV综合征或组织侵润性疾病CMV综合征表现为发热、厌食和全身不适等类流感症状或类单核细胞增多症常见白细胞减少和血小板减少组织侵润性疾病表现为肺炎、胃肠疾病、肝炎或视网膜炎等终末器官疾病致死性很高，需要延长抗病毒治疗SiaIGetal.JInfectDis2000:181;717CMV感染对移植受者的直接影响CMV感染的公认“直接影响”即7CMV感染的间接影响不需要很高的病毒载量，实验室检测可能会漏诊发生间接影响的危险因素

低水平的CMV复制（无症状病毒血症）可以导致CMV病的高水平的CMV复制预防(Prophylaxis)治疗可以降低CMV的间接影响PayaCV.TransplInfectDis.1999:1(Suppl.1):8

RubinRH.TranplInfectDis.1999:1(Suppl.1):3CMV感染的间接影响不需要很高的病毒载量，实验室检测可能会漏8发生CMV病的受者

出现真菌感染的几率显著增加MarieJ等研究显示，发生CMV病的移植受者有36％在1年内出现侵袭性真菌感染，而没有发生CMV病的患者仅有8％出现侵袭性感染（P<0.001）移植后时间（天）发生侵袭性真菌感染比例00.10.20.30.40.590180270360P<0.001未发生CMV病发生CMV病MarieJetal.

AmericanJournalofMedicine.1997.103:106发生CMV病的受者

出现真菌感染的几率显著增加MarieJ9预防CMV感染对真菌等机会性感染的影响00.20.40.60.81安慰剂/

无治疗单纯疱疹/

带状疱疹细菌感染原虫感染相对危险度0.27-73%0.65-35%0.31-69%HodsonEMetal.0.49-51%真菌/细菌感染预防CMV感染对真菌等机会性感染的影响00.20.40.6010预防CMV感染可以降低其它感染的几率CMV本身是一种免疫调节因子，是肝移植、肾移植和心脏移植等实体器官移植受者发展为其它全身性感染的独立危险因素；对CMV感染采取预防治疗，可以显著降低细菌、真菌和其它疱疹病毒感染的发生率，大大减少了治疗这些感染的费用；而优先治疗（Pre-emptive）则没有此种作用；国际上预防CMV感染的主要方案主要为：移植后10天内口服缬更昔洛韦（万赛维）900mgqd直到移植后100天（A级）RolaNHetal.ClinicalInfectiousDiseases1998;26:753

Guidelines.BritishTransplantationSociety.20042ndedition.预防CMV感染可以降低其它感染的几率CMV本身是一种免疫调节11CMV感染和CMV病对急排的危险性

(无CMV预防措施时)VariableCMVinfectionCMVdiseaseDonorageHLA-A，BmismatchHLA-DR1mismatchHLA-DR2mismatchPRApositivelyRiskRatio1.602.501.022.901.904.002.4095%CI1.10–2.501.20–5.101.01–1.021.40–5.801.40–2.502.50–6.401.50–3.90pvalue0.020.01<0.0010.004<0.001<0.001<0.001Sagedaletal.n=451CMV感染和CMV病对急排的危险性

12预防期间活检证实的未急排发生率安慰剂缬阿昔洛韦p=0.001移植后时间（d）03060901201501801.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0LowanceDetal.CMV感染预防治疗减少移植受者急排发生术后40天左右就能表现出显著的差异（p<0.05）预防期间活检证实的未急排发生率安慰剂缬阿昔洛韦p=0.013CMV感染和慢性排斥发生的关系慢性排斥受者正常受者n9648CMV感染28%12%无CMV感染72%88%Solezetal.发生慢性排斥患者中28％发生了CMV感染；而正常患者中仅有12％发生CMV感染，两者有显著差异（p=0.038）CMV感染和慢性排斥发生的关系慢性排斥受者正常受者n964814CMV对移植受者糖耐量的影响CMV病会增加PTDM的发生风险，其机制与CMV病导致机体胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍有关J.Hjelmeseath的糖耐量试验以及胰岛素释放试验研究共124例移植后受者纳入研究61例（49%）无症状性CMV感染为试验组63例（51%）无CMV感染为对照组J.Hjelmesaeth,S.Sagedal.CMV对移植受者糖耐量的影响CMV病会增加PTDM的发生风15051015202530无症状CMV感染无CMV感染PTDM患者(%)p=0.00316/614/63

6%26%无症状CMV病毒血症患者发生PTDM显著增加HjelmesaethJetal.051015202530无症状CMV感染无CMV感染PTDM16CMV感染对移植肾长期功能的影响持续性CMV感染，则肾脏存活以及肾脏的功能都会下降，与移植肾没有感染CMV的情况相比，影响显著(分别为p=0.041,p=0.007)1CAN的患者发生CMV病的比例更高，具有显著差异(52%vs.5%,p=0.012)21HelanteräIetal.

2FolkmaneIetal.CMV感染对移植肾长期功能的影响持续性CMV感染，则肾脏存活17移植失败为：移植肝硬化、需要再次肝移植或死亡丙肝移植受者移植失败的发生率移植物失功CMV阴性13/68(19%)CMV阳性13/25(52%)Buraketal.p<0.002移植失败为：移植肝硬化、需要再次肝移植或死亡丙肝移植受者移植18移植物存活与CMV疾病的关系Giraletal.p<0.01移植物存活率(%)时间（月）NoCMV(n=193)CMVdisease(n=63)移植物存活与CMV疾病的关系Giraletal.p<019小结——CMV感染间接影响机会性感染急,慢性排斥心血管死亡PTDM移植物/患者存活CMV感染可导致的间接影响小结——CMV感染间接影响机会性感染CMV感染可导致的间20

全球抗CMV疾病策略趋势全球移植领域CMV疾病的防治策略从防止CMV病对终末器官的侵袭，进展为避免CMV感染对患者的间接影响大多数移植中心均倾向于普遍预防和优先治疗口服更昔洛韦和缬更昔洛韦预防1，2（所有中高危移植受者）抗原血症或CMVDNA检测发现CMV早期感染后采用更昔洛韦的优先治疗2，3两种不同策略的临床受益仍有争论4，5GoodrichJMetal.2.LjungmanP.3.CrumpackerCS.

4.EmeryVC.5.HartGD,PayaCV全球抗CMV疾病策略趋势全球移植领域CMV疾病的防21CMV疾病优先治疗（Pre-emptive）策略优先治疗的定义：对移植受者采用实验室方法定期监测CMV复制情况，一旦出现病毒血症，但尚未出现侵袭性CMV疾病时，给予抗CMV药物治疗FishmanJAetal+_++++___++_04812周CMV病CMV检测CMV疾病优先治疗（Pre-emptive）策略优先治疗的定22优先治疗策略的优点优点：可降低患者的直接药物费用避免预防性药物使用带来的额外不良反应可减少长期预防药物所致的CMV耐药株产生对于低危(D-/R-)受者适合优先治疗策略的优点优点：23

优先治疗策略的缺点和不足检测结果有延迟，或技术问题，可能延误CMV疾病治疗CMV诊断的可靠性，各实验室间差别较大JuttaK.Preiksaitis

等对19个US，12Canadianand2Europeanlabs有关CMV－DNA定量作了对照比较病毒拷贝数误差少则10倍，多达104倍，对CMV感染指导临床用药带来较大的不确定性对低病毒载量，低CMV

DNA水平或无症状的病毒复制患者，检测效果不佳，可能最终仍发生CMV侵袭性疾病

PreiksaitisJK2007ATC优先治疗策略的缺点和不足检测结果有延迟，或技术问题，可能延24优先治疗不能预防CMV感染的间接作用荟萃分析对预防性治疗和优先治疗进行了比较

优先治疗对CMV病发生的疗效与预防方案相似与预防治疗相比，优先治疗方案并不能减少急性排斥和患者的死亡率，因此优先治疗并不能阻断CMV对器官移植的间接影响KalilACetal.4ndAnnualMeetingoftheIDSA,2004.SnydmanDRetal.ClinInfectDis2005;40:709-12.优先治疗不能预防CMV感染的间接作用荟萃分析对预防性治疗和优25CMV感染预防治疗策略（Prophylaxis）可改善患者的长期存活CMV感染预防治疗策略26预防可改善移植肾存活OpelzGetal.高危受者（D+/R-)100908070605000123移植后时间（年）移植物存活(%)预防(n=5426)未预防(n=2908)P<0.001预防可改善移植肾存活OpelzGetal.高危受者（27普遍预防性策略的优点有效降低中、高危人群和应用抗淋巴细胞抗体治疗的移植受者的CMV感染及疾病的发生率在移植后初期（前3月）预防性应用期间，有效抑制了CMV复制，阻断了CMV感染的直接影响，并降低CMV感染所导致的间接作用，患者发生其它感染、并发症及死亡率均显著降低具有优良的药物经济学价值实验室费用降低处理其它并发症的费用降低患者顺应性增加FishmanJAetal.普遍预防性策略的优点有效降低中、高危人群和应用抗淋巴细胞抗体28普遍预防的缺点更多的病人需要暴露在抗病毒的药物治疗可能会增加毒性反应?可能会增加病毒的耐药性？（更昔洛韦6－7％）万赛维的应用使得耐药性的困扰得到解决普遍预防的缺点更多的病人需要暴露在抗病毒的药物治疗29万赛维®防治CMV感染的最新进展

万赛维®防治CMV感染的最新进展

30缬更昔洛韦

更昔洛韦缬氨酸酯（更昔洛韦前体药物）PescovitzMDetal.AntimicrobAgentsChemother2000;44:2811-5.

WiltshireHetal.Manuscriptinpreparation.HNNOH2NNNOHOOOH2NHCl口服后经肠或肝酯酶水解，转化为活性成分更昔洛韦其生物利用度为60％，是口服更昔洛韦的10倍缬更昔洛韦更昔洛韦缬氨酸酯（更昔洛韦前体药物）Pescov31缬更昔洛韦的生物利用度药物生物利用度(%)均值95%CI口服更昔洛韦3000mg75.5-7.1缬更昔洛韦450mg6056-64缬更昔洛韦900mg5955-63缬更昔洛韦的生物利用度药物生物利用度(%)均值95%CI32缬更昔洛韦的剂量调整肌酐清除率(mL/min)维持/预防剂量≥60900mgQD40-59450mgQD25-39450mgevery2days10-24450mgtwiceweeklyValganciclovirPrescribingInformation,2006.缬更昔洛韦的剂量，要根据肾功能的肌酐清除率来调整。移植肾功能非常好的病人，口服900mg

qd缬更昔洛韦的剂量调整肌酐清除率(mL/min)维持/预防剂33预防CMV病毒血症的发生情况未发生CMV病毒血症患者

(%)预防期间VGCVGCVTime(days)06months20409030507001080604002040608010020030012monthsViremiaonTreatment

GCV 10.4% VGCV 2.9%P<0.01100缬更昔洛韦预防CMV病毒血症的疗效显著优于更昔洛韦预防CMV病毒血症的发生情况未发生CMV病毒血症患者

(%)34

AUC(mg·h/ml) 20.15 47.61 20.56 42.69更昔洛韦的血药暴露情况Concentration(mg/ml)PescovitzMDetal.AntimicrobAgentsChemother2000;44:2811-5.3goralganciclovir450mgvalganciclovir900mgvalganciclovir5mg/kgIVganciclovirx AUC(mg·h/ml)更昔洛韦的血药暴露情况Co35万赛维®治疗实体器官移植受者CMV病的疗效与静注更昔洛韦相似

万赛维®治疗实体器官移植受者36国际多中心临床研究的治疗方案维持治疗28天随访至12月诱导治疗21天口服缬更昔洛韦900mgBID口服缬更昔洛韦900mgQD无药物给予发生CMV病的实体器官移植受者*静注更昔洛韦5mg/kgBIDn=321n=157n=164*CMV病综合征：CMV抗原血症＋下列症状中的一项发热≥38.0℃身体不适白细胞减少(<3,500/μL)或不典型的淋巴细胞减少(≥5%)或血小板减少(<100,000/μL)*组织侵袭性CMV病：CMV抗原血症＋下列症状中的一项临床诊断器官疾病组织样本发现CMV国际多中心临床研究的治疗方案维持治疗28天随访至12月诱导治37CMV病毒转阴情况(n=321)口服缬更昔洛韦组

(N=164)静注更昔洛韦组

(N=157)21天时病毒血症治愈率(%)127(77.4%)126(80.3%)49天时病毒血症治愈率(%)140(85.4%)132(84.1%)缬更昔洛韦CMV病毒血症临床治愈率

与静注更昔洛韦无显著差异*P=NSCMV病毒转阴情况(n=321)口服缬更昔洛韦组

(N=138缬更昔洛韦清除CMV滴度水平

与静注更昔洛韦相似133130128 123123 124 124 122 118 115 117

125122123123124 121 120

120 119 118 116口服缬更昔洛韦

静注更昔洛韦1000001000010001001007142128354249Days口服缬更昔洛韦(N)

静注更昔洛韦(N)CMV滴度(copies/mL)*P<0.05缬更昔洛韦清除CMV滴度水平

与静注更昔洛韦相似133139小结万赛维900mgbid可用于CMV病的治疗，其疗效和静注更昔洛韦（赛美维）相似临床并不希望出现CMV病再进行治疗，而出现CMV病毒血症后给予万赛维治疗是非常有效和安全的口服万赛维替代静注更昔洛韦治疗CMV病，可减少住院次数及天数以及相关的医疗费用，提高患者的生活质量，且未见CMV耐药出现小结万赛维900mgbid可用于CMV病的治疗，其疗效40总结（1）CMV对实体器官移植受者具有直接和间接的危害，那些无症状的CMV感染对患者的间接影响尤其需要重视，因此

预防性防治策略应当首要选择国际上对CMV预防策略的争论主要集中在是预防（Prophylaxis）或者优先治疗（Pre-emptive），更多的研究倾向于Prophylaxis，可以最大限度减少CMV对患者的间接影响总结（1）CMV对实体器官移植受者具有直接和间接的危害41总结（2）更昔洛韦是目前防治CMV感染的“金标准”，其疗效和安全性均显著优于阿昔洛韦、缬阿昔洛韦、膦甲酸钠等其它抗CMV药物随着临床上对CMV危害的认识和对预防治疗需求的逐渐加深，现有的更昔洛韦等药物已经不能满足医生和患者的需要，耐药问题是迫切需考虑的（口服更昔洛韦，6.1％，1年）总结（2）更昔洛韦是目前防治CMV感染的“金标准”，其42总结（3）新型抗CMV药物——缬更昔洛韦（万赛维）能够充分满足预防性治疗的临床需要总结（3）新型抗CMV药物——缬更昔洛韦（万赛维）43总结（3）优良的生物利用度：生物利用度约为60%，是口服更昔洛韦的10倍兼顾口服方便和静注药物暴露的优势口服万赛维900mg/d提供了与更昔洛韦静脉注射5mg/kg同样的疗效并且提高了服用的方便万赛维900mgqd预防，900mgbid治疗的剂量提供了最大的便利和最佳的疗效提高患者顺应性：无静注所致的导管副反应，尚未见耐药情况，减少相关费用支出，具有更好的药物经济学特性总结（3）优良的生物利用度：44谢谢！谢谢！45器官移植受者CMV感染及

万赛维防治CMV病介绍HospitalName器官移植受者CMV感染及

万赛维防治CMV病介绍Hospit46移植受者CMV感染现状FishmanJA2007WTC

CMV依然是移植后最重要的致病微生物75％以上的实体器官移植受者会新发CMV感染，或潜在CMV再次激活CMV感染虽然目前可以治疗，但若防治不当，会使移植受者并发症增加和死亡率增加，并伴随移植物和患者的存活率下降无症状或轻度有症状的CMV病毒血症更加普遍，若实验室检测不完善，容易漏诊，进而导致CMV感染的间接危害移植受者CMV感染现状FishmanJA2007W47发生CMV感染的危险因素－1CMV血清型CMV疾病发生率（%）危险程度D+/R-60%-80%高危D+/R+或D-/R+6%-38%中危D-/R-5%低危供者/受者的不同CMV血清学配型是发生CMV感染的重要因素之一高危、中危移植受者有必要进行CMV病预防来最大程度避免CMV感染带来的间接危害AmericanJournalofTransplantation2004;4(Suppl.10):51–58发生CMV感染的危险因素－1CMV血清型CMV疾病发生率（%48发生CMV感染的危险因素－2由于异体抗原刺激、全身性免疫抑制和包括TNF在内的细胞因子的释放，对接受以下药物诱导或逆转排斥治疗的患者，需进行CMV感染的预防单克隆抗淋巴细胞抗体多克隆抗淋巴细胞抗体英格兰移植学会（BritishTransplantationSociety）2004年第2版发生CMV感染的危险因素－2由于异体抗原刺激、全身性免疫抑制49判断受者CMV血清型的方法血清学方法：IgG，该方法检测患者既往发生CMV感染的情况，是判断患者是否高危，是否需要预防的标准；PP65和CMVDNA等检测都是监测CMV复制情况，一旦检测阳性则说明已经发生CMV感染，此时再给予药物干预就不能成为称之为预防，只能是优先治疗（Pre-emptive）优先治疗并不能避免CMV感染对移植物和患者长期存活的影响以及对其它机会性感染发生的影响AmericanJournalofTransplantation2004;4(Suppl.10):51–58判断受者CMV血清型的方法血清学方法：IgG，该方法检测患者50为何有了抗体还会再次感染CMV？高危受者（D+/R-)因外源性CMV侵入而导致首发CMV感染，对受者的直接和间接危害最大；中危受者（R+）既往感染过CMV，产生抗体后，CMV在体内潜伏移植时由于体内应激作用，易激活潜伏的CMV移植后使用免疫抑制剂使人体免疫机能下降，抗体产生下降，无法中和被激活的CMV移植患者非健康人为何有了抗体还会再次感染CMV？高危受者（D+/R-)因外源51CMV感染对移植受者的直接影响CMV感染的公认“直接影响”即CMV病，表现为CMV综合征或组织侵润性疾病CMV综合征表现为发热、厌食和全身不适等类流感症状或类单核细胞增多症常见白细胞减少和血小板减少组织侵润性疾病表现为肺炎、胃肠疾病、肝炎或视网膜炎等终末器官疾病致死性很高，需要延长抗病毒治疗SiaIGetal.JInfectDis2000:181;717CMV感染对移植受者的直接影响CMV感染的公认“直接影响”即52CMV感染的间接影响不需要很高的病毒载量，实验室检测可能会漏诊发生间接影响的危险因素

低水平的CMV复制（无症状病毒血症）可以导致CMV病的高水平的CMV复制预防(Prophylaxis)治疗可以降低CMV的间接影响PayaCV.TransplInfectDis.1999:1(Suppl.1):8

RubinRH.TranplInfectDis.1999:1(Suppl.1):3CMV感染的间接影响不需要很高的病毒载量，实验室检测可能会漏53发生CMV病的受者

出现真菌感染的几率显著增加MarieJ等研究显示，发生CMV病的移植受者有36％在1年内出现侵袭性真菌感染，而没有发生CMV病的患者仅有8％出现侵袭性感染（P<0.001）移植后时间（天）发生侵袭性真菌感染比例00.10.20.30.40.590180270360P<0.001未发生CMV病发生CMV病MarieJetal.

AmericanJournalofMedicine.1997.103:106发生CMV病的受者

出现真菌感染的几率显著增加MarieJ54预防CMV感染对真菌等机会性感染的影响00.20.40.60.81安慰剂/

无治疗单纯疱疹/

带状疱疹细菌感染原虫感染相对危险度0.27-73%0.65-35%0.31-69%HodsonEMetal.0.49-51%真菌/细菌感染预防CMV感染对真菌等机会性感染的影响00.20.40.6055预防CMV感染可以降低其它感染的几率CMV本身是一种免疫调节因子，是肝移植、肾移植和心脏移植等实体器官移植受者发展为其它全身性感染的独立危险因素；对CMV感染采取预防治疗，可以显著降低细菌、真菌和其它疱疹病毒感染的发生率，大大减少了治疗这些感染的费用；而优先治疗（Pre-emptive）则没有此种作用；国际上预防CMV感染的主要方案主要为：移植后10天内口服缬更昔洛韦（万赛维）900mgqd直到移植后100天（A级）RolaNHetal.ClinicalInfectiousDiseases1998;26:753

Guidelines.BritishTransplantationSociety.20042ndedition.预防CMV感染可以降低其它感染的几率CMV本身是一种免疫调节56CMV感染和CMV病对急排的危险性

(无CMV预防措施时)VariableCMVinfectionCMVdiseaseDonorageHLA-A，BmismatchHLA-DR1mismatchHLA-DR2mismatchPRApositivelyRiskRatio1.602.501.022.901.904.002.4095%CI1.10–2.501.20–5.101.01–1.021.40–5.801.40–2.502.50–6.401.50–3.90pvalue0.020.01<0.0010.004<0.001<0.001<0.001Sagedaletal.n=451CMV感染和CMV病对急排的危险性

57预防期间活检证实的未急排发生率安慰剂缬阿昔洛韦p=0.001移植后时间（d）03060901201501801.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0LowanceDetal.CMV感染预防治疗减少移植受者急排发生术后40天左右就能表现出显著的差异（p<0.05）预防期间活检证实的未急排发生率安慰剂缬阿昔洛韦p=0.058CMV感染和慢性排斥发生的关系慢性排斥受者正常受者n9648CMV感染28%12%无CMV感染72%88%Solezetal.发生慢性排斥患者中28％发生了CMV感染；而正常患者中仅有12％发生CMV感染，两者有显著差异（p=0.038）CMV感染和慢性排斥发生的关系慢性排斥受者正常受者n964859CMV对移植受者糖耐量的影响CMV病会增加PTDM的发生风险，其机制与CMV病导致机体胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍有关J.Hjelmeseath的糖耐量试验以及胰岛素释放试验研究共124例移植后受者纳入研究61例（49%）无症状性CMV感染为试验组63例（51%）无CMV感染为对照组J.Hjelmesaeth,S.Sagedal.CMV对移植受者糖耐量的影响CMV病会增加PTDM的发生风60051015202530无症状CMV感染无CMV感染PTDM患者(%)p=0.00316/614/63

6%26%无症状CMV病毒血症患者发生PTDM显著增加HjelmesaethJetal.051015202530无症状CMV感染无CMV感染PTDM61CMV感染对移植肾长期功能的影响持续性CMV感染，则肾脏存活以及肾脏的功能都会下降，与移植肾没有感染CMV的情况相比，影响显著(分别为p=0.041,p=0.007)1CAN的患者发生CMV病的比例更高，具有显著差异(52%vs.5%,p=0.012)21HelanteräIetal.

2FolkmaneIetal.CMV感染对移植肾长期功能的影响持续性CMV感染，则肾脏存活62移植失败为：移植肝硬化、需要再次肝移植或死亡丙肝移植受者移植失败的发生率移植物失功CMV阴性13/68(19%)CMV阳性13/25(52%)Buraketal.p<0.002移植失败为：移植肝硬化、需要再次肝移植或死亡丙肝移植受者移植63移植物存活与CMV疾病的关系Giraletal.p<0.01移植物存活率(%)时间（月）NoCMV(n=193)CMVdisease(n=63)移植物存活与CMV疾病的关系Giraletal.p<064小结——CMV感染间接影响机会性感染急,慢性排斥心血管死亡PTDM移植物/患者存活CMV感染可导致的间接影响小结——CMV感染间接影响机会性感染CMV感染可导致的间65

全球抗CMV疾病策略趋势全球移植领域CMV疾病的防治策略从防止CMV病对终末器官的侵袭，进展为避免CMV感染对患者的间接影响大多数移植中心均倾向于普遍预防和优先治疗口服更昔洛韦和缬更昔洛韦预防1，2（所有中高危移植受者）抗原血症或CMVDNA检测发现CMV早期感染后采用更昔洛韦的优先治疗2，3两种不同策略的临床受益仍有争论4，5GoodrichJMetal.2.LjungmanP.3.CrumpackerCS.

4.EmeryVC.5.HartGD,PayaCV全球抗CMV疾病策略趋势全球移植领域CMV疾病的防66CMV疾病优先治疗（Pre-emptive）策略优先治疗的定义：对移植受者采用实验室方法定期监测CMV复制情况，一旦出现病毒血症，但尚未出现侵袭性CMV疾病时，给予抗CMV药物治疗FishmanJAetal+_++++___++_04812周CMV病CMV检测CMV疾病优先治疗（Pre-emptive）策略优先治疗的定67优先治疗策略的优点优点：可降低患者的直接药物费用避免预防性药物使用带来的额外不良反应可减少长期预防药物所致的CMV耐药株产生对于低危(D-/R-)受者适合优先治疗策略的优点优点：68

优先治疗策略的缺点和不足检测结果有延迟，或技术问题，可能延误CMV疾病治疗CMV诊断的可靠性，各实验室间差别较大JuttaK.Preiksaitis

等对19个US，12Canadianand2Europeanlabs有关CMV－DNA定量作了对照比较病毒拷贝数误差少则10倍，多达104倍，对CMV感染指导临床用药带来较大的不确定性对低病毒载量，低CMV

DNA水平或无症状的病毒复制患者，检测效果不佳，可能最终仍发生CMV侵袭性疾病

PreiksaitisJK2007ATC优先治疗策略的缺点和不足检测结果有延迟，或技术问题，可能延69优先治疗不能预防CMV感染的间接作用荟萃分析对预防性治疗和优先治疗进行了比较

优先治疗对CMV病发生的疗效与预防方案相似与预防治疗相比，优先治疗方案并不能减少急性排斥和患者的死亡率，因此优先治疗并不能阻断CMV对器官移植的间接影响KalilACetal.4ndAnnualMeetingoftheIDSA,2004.SnydmanDRetal.ClinInfectDis2005;40:709-12.优先治疗不能预防CMV感染的间接作用荟萃分析对预防性治疗和优70CMV感染预防治疗策略（Prophylaxis）可改善患者的长期存活CMV感染预防治疗策略71预防可改善移植肾存活OpelzGetal.高危受者（D+/R-)100908070605000123移植后时间（年）移植物存活(%)预防(n=5426)未预防(n=2908)P<0.001预防可改善移植肾存活OpelzGetal.高危受者（72普遍预防性策略的优点有效降低中、高危人群和应用抗淋巴细胞抗体治疗的移植受者的CMV感染及疾病的发生率在移植后初期（前3月）预防性应用期间，有效抑制了CMV复制，阻断了CMV感染的直接影响，并降低CMV感染所导致的间接作用，患者发生其它感染、并发症及死亡率均显著降低具有优良的药物经济学价值实验室费用降低处理其它并发症的费用降低患者顺应性增加FishmanJAetal.普遍预防性策略的优点有效降低中、高危人群和应用抗淋巴细胞抗体73普遍预防的缺点更多的病人需要暴露在抗病毒的药物治疗可能会增加毒性反应?可能会增加病毒的耐药性？（更昔洛韦6－7％）万赛维的应用使得耐药性的困扰得到解决普遍预防的缺点更多的病人需要暴露在抗病毒的药物治疗74万赛维®防治CMV感染的最新进展

万赛维®防治CMV感染的最新进展

75缬更昔洛韦

更昔洛韦缬氨酸酯（更昔洛韦前体药物）PescovitzMDetal.AntimicrobAgentsChemother2000;44:2811-5.

WiltshireHetal.Manuscriptinpreparation.HNNOH2NNNOHOOOH2NHCl口服后经肠或肝酯酶水解，转化为活性成分更昔洛韦其生物利用度为60％，是口服更昔洛韦的10倍缬更昔洛韦更昔洛韦缬氨酸酯（更昔洛韦前体药物）Pescov76缬更昔洛韦的生物利用度药物生物利用度(%)均值95%CI口服更昔洛韦3000mg75.5-7.1缬更昔洛韦450mg6056-64缬更昔洛韦900mg5955-63缬更昔洛韦的生物利用度药物生物利用度(%)均值95%CI77缬更昔洛韦的剂量调整肌酐清除率(mL/min)维持/预防剂量≥60900mgQD40-59450mgQD25-39450mgevery2days10-24450mgtwiceweeklyValganciclovirPrescribingInformation,2006.缬更昔洛韦的剂量，要根据肾功能的肌酐清除率来调整。移植肾功能非常好的病人，口服900mg

qd缬更昔洛韦的剂量调整肌酐清除率(mL/min)维持/预防剂78预防CMV病毒血症的发生情况未发生CMV病毒血症患者

(%)预防期间VGCVGCVTime(days)06months20409030507001080604002040608010020030012monthsViremiaonTreatment

GCV 10.4% VGCV 2.9%P<0.01100缬更昔洛韦预防CMV病毒血症的疗效显著优于更昔洛韦预防CMV病毒血症的发生情况未发生CMV病毒血症患者

(%)79

AUC(mg·h/ml) 20.15 47.61 20.56 42.69更昔洛韦的血药暴露情况Concentration(mg/ml)PescovitzMDetal.AntimicrobAgentsChemother2000;44:2811-5.3goralganciclovir450mgvalganciclovir900mgvalganciclovir5mg/kgIVganciclovirx AUC(mg·h/ml)更昔洛韦的血药暴露情况Co80万赛维®治疗实体器官移植受者CMV病的疗效与静