化学药品制剂制备工艺放大与验证研究课件

主要内容MainContent第一部分：实验室研究LabStage第二部分：工艺放大研究Scale-up第三部分：工艺验证ProcessValidation第四部分：FDA检查FDAlnspection第五部分：清洗监测和研发报告cleaningmonitot＆DevelopmentReport1主要内容MainContent第一部分：实验室研究

第一部分PART1

实验室研究

LabStage22几个概念的含义实验室批次:常指采用实验室设备进行的小批量生产的批次，通常批量为0.5－2kg或10,000制剂单位，具体可根据实验室设备能力确定。工艺放大批次：常指采用中试设备进行的较大批量生产的批次，通常批量为5－20kg或100,000制剂单位，具体可根据中试设备能力确定。BE批次：指采用中试或车间设备，在GMP条件下生产的批次，批量至少100,000制剂单位。工艺验证批次:指采用车间生产设备，在GMP条件下进行的大批量生产的批次，批量由设备和市场确定。3几个概念的含义实验室批次:常指采用实验室设备进行的小批量生产固体制剂研发至上市的几个阶段实验室处方工艺研究

－通过外观、硬度、崩解时限、溶出曲线、有关物质等的初步研究基本确定处方和工艺，并进行初步的稳定性研究。中试工艺放大研究

－确定产品中试工艺放大的工艺参数或范围，并考察关键质量指标的符合性，如混合均匀度、含量均匀度、溶出曲线、稳定性等，优化并确定处方工艺。中试临床样品生产

－根据中试工艺放大研究确定的处方工艺进行临床样品的生产，要求生产全过程符合GMP要求。工艺验证与上市

－通过连续3批的车间生产和详细的取样分析，验证处方工艺能始终生产出符合预定质量标准和质量特性的产品。4固体制剂研发至上市的几个阶段实验室处方工艺研究4固体制剂实验室研究的主要内容★资料查阅与分析★分析方法的初步研究★API性质的研究

--粒度、晶型、吸湿性、溶解性、降解情况等。★原研药的获取与分析★撰写综述报告★原辅料相容性研究★处方工艺研究与发展★溶出曲线和有关物质的研究★其它影响质量关键因素的研究

--如API粒度、辅料用量变动、不同片剂硬度等。★初步的稳定性实验（包装材料和筛选）5固体制剂实验室研究的主要内容★资料查阅与分析5资料查阅原研药说明书信息★了解原研药规格、确定仿制药规格。★了解API性状和溶解性。★了解原研药使用的辅料，推测原研药使用的工艺，为仿制药辅料和工艺的选择提供参考。★了解原研药外形、刻字、颜色、包装规格和包装材料，为仿制药研发提供参考。★了解药物生物学性质。★其它信息。6资料查阅原研药说明书信息6资料查阅

API信息外形，堆密度，可压缩性，粒度晶型盐型溶解性（不同PH，不同溶剂是）吸湿性降解特性及降解途径贮存条件7资料查阅API信息7原研药分析片重、硬度、脆碎度、崩解时限

尺寸、颜色

溶出曲线（不同介质、转速、甚至表面活性剂的影响）有关物质规格翻倍的片剂片重是否翻倍？规格不成倍的片剂片重是否相等？原研药采用湿法制粒还是直接压片工艺？8原研药分析片重、硬度、脆碎度、崩解时限8初始处方的形成

充分分析API性质和原研药后，我们基本可以形成自己的研发思路。1.确定使用API大致要求（在实验中进一步完善要求）2.选择使用的辅料（暂无法确定的可以通过原辅料相容性实验和实验室批次确定）3.进行原辅料相容性实验，选用与主药相容的辅料，剔除与主药不相容的辅料。4.按辅料的常规用量范围及自己的工作经验初拟处方。5.确定处方中使用的溶剂（包括制粒和包衣）（暂不能确定的可以通过实验进一步确定）9初始处方的形成充分分析API性质和原研药后，处方与工艺发展处方工艺的评价方法：溶出曲线与原研药相似（减小BE失败的风险）

--对易溶易渗的药物可以不比较溶出曲线，一般15分>80%也不作评判。片剂硬度对溶出曲线的影响

--确定适宜的片剂硬度，在研发阶段应确定（包括实验室阶段和工艺放大研究阶段）API粒度对溶出曲线的影响

--制定适宜的API粒度标准，从源头控制产品质量10处方与工艺发展处方工艺的评价方法：10处方与工艺发展处方工艺的评价方法：处方工艺应能控制有关物质的增长

--与原研药具有相似的有关物质增长趋势或更缓，保证药物安全性。具有可生产性

--应结合工业化设备考虑，包括目前条件是否可直接实现生产等，在能保证产品质量的前提下处方工艺应简单有效。具有良好的片剂含量均匀度

--质量均一的保证11处方与工艺发展处方工艺的评价方法：11不同工艺的特点湿法制粒：优点：适用范围广，良好的含量均匀度，良好的颗粒流动性，粉尘减少，适用于高主药含量处方，对辅料粒度要求相对较低等。缺点：工艺复杂，成本高，工艺放大难度相对较大，工艺中需要用到溶剂，不适用于湿敏性物料。溶剂还使晶型变化的可能性加大。12不同工艺的特点湿法制粒：12不同工艺的特点干法制粒优点：适用范围较广，改善颗粒均一性，控制堆密度，减少粉尘，无溶剂使用，适用于湿敏性物料，较容易放大，成本较低。缺点：2次压缩可能引起可压性问题，影响片剂硬度。13不同工艺的特点干法制粒13不同工艺的特点直接压片：优点：工艺简单，成本最低。缺点：需要通过辅料改善流动性，适用范围有限。对辅料粒度要求严格。注：越来越多的流动性和可压性均良好的辅料以及增加强制搅拌的混合设备增大了直接压片的适用范围，因此直接压片工艺将是一个趋势。14不同工艺的特点直接压片：14初始稳定性研究目的：1.得到产品初始稳定性数据，作为产品进一步放大生产的基础。2.筛选包装材料，选择依据为产品特性和市场需求。常用备选包装材料有：★PVC/Al★PVC/PVDC/Al★PVC/PE/PVDC/Al★Al/Al★HDPEBottle15初始稳定性研究目的：15第二部分PartⅡ工艺放大研究Scale-up16第二部分PartⅡ16中试工艺放大研究的实施条件★实验室阶段研究工作较为充分（小试报告）

--完成连续2~3批的实验室批次生产（>10000片）--溶出曲线与原研药有较好的匹配--初步稳定性数据证实产品杂质得到控制--影响产品质量的关键因素已经探明★工艺评估结果应较易实现中试放大★分析部门已经建立可行的分析方法17中试工艺放大研究的实施条件★实验室阶段研究工作较为充分中试工艺放大研究的实施条件★压片模具和包装模具已到位★实施方案和记录已完成批准（QA介入）★原辅料和包装材料已采购到位★相关人员已得到培训★相关质量标准已建立（可以是草案）（QA介入）

--原辅料质量标准--包装材料质量标准--成品质量标准--中间产品质量标准18中试工艺放大研究的实施条件★压片模具和包装模具已到位18中试工艺放大研究成功实施的要点★相关人员得到充分的培训★合理安排与分析部门的衔接★各自负责工作内容应明确★对关键工艺步骤应重点监控★按预定方案执行严格取样★及时收集数据，撰写报告19中试工艺放大研究成功实施的要点★相关人员得到充分的培训19中试工艺放大研究方案的内容1.明确主要目的2.介绍研究背景3.明确各部门职责4.定义批次和批量5.列出处方和工艺6.指出所用主要设备7.定义关键工艺步骤及控制要求（核心内容）8.定义取样要求和可接受标准（核心内容）9.工艺放大研究报告20中试工艺放大研究方案的内容1.明确主要目的20中试工艺放大研究实例介绍下面我们以一个固体制剂为例来交流一下产品工艺放大研究的过程和主要研究的内容。说明：公司制剂车间造粒锅适宜批量约为35-80kg，该制剂片重为700mg，100,000片重量为70kg，因此该制剂是直接在制剂生产车间进行工艺放大研究的，避免从中试到大生产工艺参数再次的研究，同时增大了车间工艺验证成功的把握。21中试工艺放大研究实例介绍211.工艺放大研究的目的根据产品的项目特点及在实验室阶段的研究内容的不同，工艺放大研究的目的也有所不同。比如各国对片剂在什么条件下需要研究含量均匀度的规定就不同。再比如对极易溶于水的主药，溶出曲线可能就不作为主要研究目的。常见的研究目的如确定工艺参数或范围，考察处方工艺的可生产性，颗粒混合均匀度和片剂含量均匀度，考察产品稳定性，考察产品溶出曲线等。221.工艺放大研究的目的根据产品的项目特点及在实验室阶段的研究2.工艺放大研究的背景简要介绍该产品在实验室研究阶段的一些核心研究内容及相对应的结论。其作用是：--有助于项目负责人自己理清产品研究的思路。--有助于方案的审核及批准人员了解情况及决策。--有助于放大研究参与人员增加感性认识。232.工艺放大研究的背景简要介绍该产品在实验室研究阶段3.工艺放大研究的各部门职责明确职责，才能各负其责。工艺放大研究会涉及到多个部门。如方案制订的技术部，执行放大的车间，分析检验的QC，质量控制和取样的QA等。当然，每个公司对职责的分工可能不尽相同，按本公司规定明确各部门职责即可，以便方案实施过程中及时与相关部门沟通，保证工艺放大研究的顺利实施。243.工艺放大研究的各部门职责明确职责，才能各负其责。工艺放大4.工艺放大研究的批次批量放大的批次是根据其目的来决定的放大的批量是根据设备容量来决定的尽量通过合理设计，以较少批次达到研究目的通常放大批次为2~4批在该制剂放大方案中，我们确定的批次为2批，批量为70kg（100000片）。

--第一批主要目的是确定适宜的制剂溶剂用量，第二批主要是确定适宜的搅拌浆转速。--批量70kg主要是为了放大研究的参数直接可以用于BE批次生产以及工工艺验证，避免后续研究工作。254.工艺放大研究的批次批量放大的批次是根据其目的来决定的25.工艺放大研究的处方和工艺序号成分规格参考标准单片用量比例批用量1APIUSP200.00mg28.57%20.00kg2乳糖*200目NF100.00mg14.29%10.00kg3……合计700.00mg100.00%70.00kg可按单元操作过程简要描述工艺步骤，如配料、制粒、压片等。还可增加工艺流程图以更清晰的体现工艺过程。265.工艺放大研究的处方和工艺序号成分规格参考标准单片用量比例6.工艺放大研究所用主要设备按工艺步骤列出所用到的主要设备，如下表格式。工艺步骤设备名称型号编号生产厂家制粒湿法混合造粒机VG-300XV-204德国Glatt公司总混总混机GM-600XV-304德国Glatt公司……276.工艺放大研究所用主要设备按工艺步骤列出所用到的主要设备，7.工艺放大研究关键工艺步骤及控制要求这部分是放大研究方案的核心内容。针对该制剂，他们定义的关键工艺步骤为：☆制粒和干燥--溶剂用量和制粒干燥直接决定颗粒流动性和可压性☆总混--直接关系到颗粒的混合均匀度，影响到成品含量均匀度☆试压片--将进行多项取样检测，决定内控指标的制订☆压片--影响最终产品质量，如硬度和含量均匀度等287.工艺放大研究关键工艺步骤及控制要求这部分是放大研究方案的制粒与干燥—关键工艺参数确定第一批：制粒溶剂用量25kg→30kg→35kg*，搅拌浆转速100rpm,分别观察设备钮矩和颗粒情况，并通过关键指标的测定结果判断和确定适宜的溶剂用量。第二批：制粒溶剂用30kg，搅拌浆转速150rpm,观察设备钮矩和颗粒情况，并通过关键指标的测定结果判断和确定适宜的搅拌浆转速*。29制粒与干燥—关键工艺参数确定第一批：29制粒与干燥---关键工艺参数确定实验结果：2批生产的颗粒混合均匀度好，流动性和可压性可以接受，片剂崩解时限和溶出度可以接受，含量均匀度好。因此认为溶剂用量30kg和搅拌浆转速120rpm是适宜的。干燥主要考察指标：干燥失重（LOD）、堆密度、粒径分布实验结果：2批产品LOD符合≤2.5%要求，堆密度相似，粒径分布虽有一定差异，但流动性均较好。30制粒与干燥---关键工艺参数确定实验结果：30总混---混合均匀度总混步骤重点关注的项目是混合均匀度及物料转移过程。实施方法：在干颗粒中加入混合过16目筛网的外加崩解剂和助流剂,8min、12min、16min取样测定混合均匀度，以确定适宜的总混时间。然后加入润滑剂，混合5min,将物料由方型料桶转至圆形料桶，并在圆桶上、中、下取样测定主药含量。★在即将进行的验证批次中，我们对加入润滑剂混合后的颗粒也进行了混合均匀度测定。31总混---混合均匀度总混步骤重点关注的项目是混合均匀度及物料总混---混合均匀度取样示意图：取样方法：每个点在规定混合时间分别取样3个，测定1个，2个备用。（取样量：片重1－3倍）32总混---混合均匀度取样示意图：取样方法：每个点在规定混合时总混---混合均匀度混合均匀度可接受标准FDA指南要求：★单个样品结果应在平均结果的10%范围内★所有样品RSD≤5.0%内控可接受标准（根据产品不同可不同）★单个样品结果应在平均结果的10%范围内★平均结果应在理论结果的10%范围内★所有样品RSD≤4.0%33总混---混合均匀度混合均匀度可接受标准33总混---混合均匀度测定结果与可接受标准对比，可得到3个混合时间点颗粒混合均匀度都良好。确定的混合时间为12min。批号混合时间混合均匀度结果样品数最高最低平均RSD05010018min10102.298.0100.41.1212min10101.599.8100.80.7016min10102.699.0101.11.24可接受标准平均±10%理论值10%≤4.0%结论符合符合符合结果实例34总混---混合均匀度批号混合混合均匀度结果样品数最高最低平均总混---混合均匀度物料转移的影响从测定数据看，物料从方形料桶转移到圆形料桶对含量没有明显影响。（转移到圆形原因是为了适应压片机要求）批号料桶主药含量结果样品数上中下平均RSDRSD※0501001110---100.80.701.0723100.199.198.499.20.8635总混---混合均匀度物料转移的影响主药含量结果样品数上中下平试压片—硬度的确定实施方法：改变压片压为20KN→25KN→30KN→35KN,得到不同硬度的片剂，分别测定脆碎度、崩解时限和溶出度。结果：★片剂硬度在9kg以上时脆碎度在0.1%以下★9~20kg硬度之间，崩解时限在10min以下★9~20kg硬度之间，溶出度无明显差异硬度控制标准：10~20kg36试压片—硬度的确定实施方法：36压片—含量均匀度压片步骤主要关注的项目是含量均匀度实施方法：按压片时间分布，确定至少20个取样点，每个取样点取7片，测定3片含量（4片备用）取样示意图：

37压片—含量均匀度压片步骤主要关注的项目是含量均匀度37压片—含量均匀度含量均匀度可接受标准（样品数n≥60)FDA指南要求★单个样品结果应在理论值75.0～125.0%★每个取样点平均结果应在理论值90.0～110.0%★所有样品RSD≤4.0%内控可接受标准★单个样品结果应在理论值85.0～115.0%★每个取样点平均结果应在理论值90.0～110.0%★所有样品RSD≤4.0%38压片—含量均匀度含量均匀度可接受标准（样品数n≥60)38压片—含量均匀度FDA指南另规定：如果n≥60个样品的测定结果不能符合，测应测定全部n≥140个样品的含量，如符合以下标准，也认为通过，评判标准如下：★单个样品结果应在理论值75.0～125.0%★每个取样点平均结果应在理论值90.0～110.0%★所有样品RSD≤6.0%至少60个样品测定通过的称ReadilyPass至少140个样品测定通过的称MarginallyPass39压片—含量均匀度FDA指南另规定：39压片--含量均匀度结果实例批号含量均匀度结果样品数最高最低平均RSD051000160102.4798.3099.941.03可接受标准单个样品结果应在理论值85.0～115.0%每个取样点平均结果应在理论值90.0～110.0%所有样品RSD≤4.0%结论符合符合40压片--含量均匀度结果实例批号含量均匀度结果样品数最高最低平8.定义取样要求和可接受标准这部分也是方案的核心内容。前面关键步骤也提到了取样要求和可接受标准,这里就不再重复,只简单提一下主要工艺步骤控制项目。制粒和干燥:LOD(干燥失重)堆密度、粒径分布总混：混合均匀度、堆密度、粒径分布、料桶转移含量影响试压片：性状、平均片重、重量差异、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度压片：性状、平均片重、重量差异、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度、含量均匀度、含量418.定义取样要求和可接受标准这部分也是方案的核心内容。前面关9.工艺放大研究报告及时收集生产记录数据和分析数据，撰写报告。在工艺放大研究中可能出现不同的问题，因此工艺放大研究比较灵活，可能随时根据研究结果调整研究内容。一旦工艺放大研究完成，处方和工艺就确定下来了，研发过程也基本结束。可以生产临床样品进行临床或生物等效性实验，其要求基本上往工艺验证上面靠了。应尽量避免在临床或生物等效性样品生产后更改处方和工艺，否则需要大量数据来支持更改甚至是重新进行临床和生物等效性实验。429.工艺放大研究报告及时收集生产记录数据和分析数据，第三部分PartⅢ工艺验证ProcessValidation4343产品质量的来源★合理的处方工艺设计---产品研发◎药物在设计的时候就要考虑药物安全性、有效性、可生产性、稳定性等问题。◎药物处方工艺一旦确定，很多情况下并没有足够的时间精力和机会去更改。◎在科学的实验基础上筛选出的处方工艺，更容易找出生产问题的原因并加以解决。★严格的生产过程控制---工艺验证◎工艺验证确定生产过程中合理的项目控制及可接受标准。44产品质量的来源★合理的处方工艺设计---产品研发44工艺验证的定义和分类工艺验证：指能够很好在确保特定的工艺始终如一的生产出符合预定质量标准和质量特性的产品的证明文件。分类：前验证：前验证是指新工艺、新产品、新设备等在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。同步性验证：同步验证是指生产中某项工艺、设备或系统等运行的同时进行的验证。再验证：再验证是指对产品已经验证过的生产工艺、关键设施及设备、系统或物料等，在生产一定周期后进行的验证。45工艺验证的定义和分类工艺验证：45同步性验证的适用范围和优点适用范围：♣生产工艺监控较充分，有完善的取样计划♣对验证有较大成功的把握♣有较高素质和经验的实施人员♣有经过验证的分析方法优点：♣可以得到合格的产品♣可以得到验证的结果目前华海药业新产品均采用同步性验证的验证方式。46同步性验证的适用范围和优点适用范围：46同步性工艺验证实施的条件♠制剂厂房已经完成验证♠生产设备已经完成验证（DQ、IQ、OQ、等）♠水、电、气等已经完成验证♠放大研究已完成，工艺有较大把握♠物料已完成供应商确认♠物料已检验并放行♠分析方法验证报告已批准♠原辅料、包装材料质量标准已批准♠中间产品、成品质量标准已批准♠工艺规程、批记录已批准♠验证方案和记录已批准47同步性工艺验证实施的条件♠制剂厂房已经完成验证47工艺验证的一般步骤♥确定验证项目♥确定验证小组♥制订验证方案♥组织实施验证♥撰写验证报告♥验证文件管理♥投入正常生产48工艺验证的一般步骤♥确定验证项目48工艺验证的目的♦证明工艺的可靠性♦证明工艺的可重复性♦证明工艺的可控性♦GMP法规的要求♦避免或减少企业经济损失以保证确定的处方工艺能始终如一的生产出符合既定质量标准和质量特性的产品。49工艺验证的目的♦证明工艺的可靠性49工艺验证的注意事项☼至少连续生产3个批次以证明其可重复性☼任何方案的更改应理由充分并得到批准☼中试与车间设备原理相同有利于工艺验证成功☼任何偏差的失败都应得到调查☼不得在工艺验证时优选工艺参数☼工艺验证一般同时伴随清洗验证☼应比正常生产有更充分的取样☼验证记录应与批生产记录区分开，无须交叉---验证记录侧重取样及结果的记录---批生产记录侧重生产操作记录及正常生产的取样记录50工艺验证的注意事项☼至少连续生产3个批次以证明其可重复性5工艺验证的实例介绍除了刚刚提到的工艺验证的实施前提和一些注意事项，其实工艺验证的核心内容与前面的工艺放大研究是相似的。工艺的控制、验证项目的设定和可接受标准的确定仍然是最关键的内容。下面以一个国内固体制剂的工艺验证为例来交流一下其验证的过程和内容。目的、背景、各部门职责、批次批量、处方工艺和流程图、设备等内容前面已有介绍，大同小异，不再一一重复。51工艺验证的实例介绍除了刚刚提到的工艺验证的实施前提工艺验证的背景简单介绍一下该产品验证前的一些背景情况。该固体制剂，在工艺验证前已经在制剂中试车间进行了两批5万片（9kg）的工艺放大研究，初步摸索了放大过程中黏合剂用量范围及工艺参数，并证实混合10min和20min都满足混合均匀度的要求，片剂各项指标均能达到要求。以原研药做对照，同时进行影响因素实验，显示与原药具有相似的杂质控制趋势。并且制剂中试车间和制剂生产车间关键生产设备的厂家相同，只是大小型号不同，因此对车间该产品工艺验证有较大成功的把握。各项准备工作就绪。52工艺验证的背景简单介绍一下该产品验证前的一些背景情况。52工艺验证项目设定及原因辅料干燥收率验证原因：该制剂对使用的主要填充剂先进行干燥，然后与API一起湿法制粒，辅料收率太低会导致颗粒含量偏差理论值较大，不利于正常压片生产的控制。验证要求：≥97%制订依据：考虑到成品含量范围为90.0~110.0%，填充剂收率在97%以上基本上不会对颗粒和成品含量有大的影响。53工艺验证项目设定及原因辅料干燥收率53工艺验证项目设定及原因干颗粒LOD（干燥失重）验证原因：颗粒水分，对压片和成品稳定性有较大影响。验证要求：LOD≤3.0%制订依据：干燥失重在3.0%以下有以往稳定性数据支持。超过3.0%的颗粒水分稳定性没有充分的保证。۩颗粒堆密度和粒径分布在工艺过程中需要测定，记录下来作为参考数据。54工艺验证项目设定及原因干颗粒LOD（干燥失重）54工艺验证项目设定及原因混合均匀度验证原因：混合均匀度是成品均匀度的重要保证。在混合5min、10min、15min分别取样10个点验证混合均匀度。验证要求：۞单个样品结果应在平均结果的10%范围内۞平均结果应在理论结果的10%范围内۞所有样品RSD≤4.0%

制订依据：参考FDA指南要求制订内控验证可接受标准。55工艺验证项目设定及原因混合均匀度55工艺验证项目设定及原因片剂厚度验证原因：片剂厚度影响双铝包装的顺利性。验证要求：3.45±0.15mm制订依据：结合包装模具要求及片剂实际厚度综合制订。56工艺验证项目设定及原因片剂厚度56工艺验证项目设定及原因片剂溶出度验证原因：在压片过程中分次取样，混合后随机取样测定。验证片剂溶出的符合性。验证要求：规定溶出条件下每片溶出≥85%制订依据：该抗高血压制剂属于易溶于水的药物，因此未测定溶出曲线，而以溶出度代替，并根据成品溶出度要求制订验证可接受标准。57工艺验证项目设定及原因片剂溶出度57工艺验证项目设定及原因片剂含量均匀度验证原因：该抗高血压制剂属于CP2005要求测定含量均匀度的片剂，因此在压片开始、中间、结束3个阶段分别取样测定含量均匀度，证实在整个压片过程中含量均匀度符合要求。验证要求：A+1.80S≤15.0制订依据：根据CP2005附录对含量均匀度的要求制订。58工艺验证项目设定及原因片剂含量均匀度58工艺验证项目设定及原因片剂杂质验证原因：该抗高血压制剂属于较不稳定产品，主要上升的杂质A。验证要求：杂质≤0.8%其它总杂质≤0.5%制订依据：根据有效期标准及以往稳定性数据制订验证标准，以保证产品在有效期内符合质量标准要求。59工艺验证项目设定及原因片剂杂质59工艺验证项目设定及原因其它其它项目，如硬度、崩解时限、工序收率、含量等也应符合设定的可接受标准。►验证项目的设定是根据不同产品及工艺特点决定的，是可能对产品质量或工艺过程造成影响，需要进行确认的项目。►可接受标准的制订，既要考虑符合相关法规要求，又要考虑生产的必要性和可控性。60工艺验证项目设定及原因其它60工艺验证报告工艺验证报告不应是简单的验证结论。۝应对验证进行简单的描述۝应对验证数据进行分析，得出结论۝应对验证进行总体评价۝应对验证控制项目提出必要的建议۝应对验证得出明确结论61工艺验证报告工艺验证报告不应是简单的验证结论。61从研发到验证产品研发：实验室阶段和工艺放大研究阶段均属于研发阶段，其主要核心是将影响产品质量的关键因素找出来，确定具有可生产性的、稳定性、原研药体外等效的处方工艺以及放大的工艺参数。对GMP要求和QA参与较为灵活，但要将整个研发过程真实完整的作为技术资料记录和保存下来，并作为产品研发报告的原始依据。工艺验证：BE批次和工艺验证批次对GMP的要求严格，需要QA的监控。其主要核心是处方工艺的确认和验证，变更也必须按变更控制程序及相关原则要求进行。62从研发到验证产品研发：62

第四部分PartⅣFDA检查FDAInspestion6363检查安排首次会议1.人员介绍、公司介绍2.明确检查内容及检查时间六大系统：质量系统、物料系统、生产系统、设备系统、标签系统、实验室系统要求翻译人员：最好是生产部门人员或QA，避免在翻译上耗费时间及产生误解。要求陪同人员：翻译、QA、检查部门的负责人64检查安排首次会议64现场检查☺

尊重检查官意见。☺重点检查内容也取决于检查官的专业背景。☺现场检查一般包括制剂仓库、制剂车间、公用系统及QC实验室。☺在文件检查中，可能再次检查现场。☺现场检查最好是动态的。☺现场检查前一般需要提供平面图。65现场检查☺尊重检查官意见。65制剂仓库现场检查☻

是否主产品的贮存条件进行环境控制。如温度、温度、避光等。☻环境控制是否有报警装置以及报警后的处理。☻调阅最可能出现超标时期的温湿度记录☻仓库防虫鼠措施及布局图。☻标识使用，如合格证、不合格证、待验证、取样证。66制剂仓库现场检查☻是否主产品的贮存条件进行环境控制。如温度制剂车间现场检查生产现场检查时提供相应记录和生产计划，以方便其检查。♠设备清洁方法、频次、清洁剂，是否清晰明确。♠现场是否有指导操作的SOP。♠PC或PLC计算机控制问题，与后面QC计算机管理的问题类似。♠高效过滤器材质证明及房间换气次数。♠向操作者提问，如不属于操作者工作范围，操作者应礼貌拒绝并找到相应人员回答，切勿盲目回答。67制剂车间现场检查生产现场检查时提供相应记录和生产计划，以方便公用系统的现场检查♥原水水质♥制水流程和原理♥纯化水取样频率，取样点分布♥清洗消毒方法、频次♥现场记录68公用系统的现场检查68QC实验室的现场检查提供仪器一览表，包括名称、型号、编号、检测项目。♣仪器校验方法、频次、记录♣校验标准件的确认，如秒表、砝码等♣校验范围是否涵盖工作范围♣标准品管理♣色谱柱管理69QC实验室的现场检查提供仪器一览表，包括名称、型号、编号、检QC实验室的现场检查计算机管理♦计算机权限、密码♦密码定期更改、自动锁屏♦新增用户及记录♦每个操作人员是否有独主的ID和PW♦数据保存及备份（电脑、工作站、服务器）♦联网可能造成的数据更改♦稳定性实验条件的报警系统70QC实验室的现场检查计算机管理70文件提供要求经验：FDA在现场检查及文件检查过程中，希望所要的资料能尽快的提供。如果20min以内无法提供，FDA会认为提供的资料有虚假嫌疑。我们的做法：将所有可能检查到的文件集中到一个离文件检查地点较近的房间，由专门的人员负责文件的进出及登记，保证文件的及时提供和文件的安全性。71文件提供要求经验：71文件检查质量系统♫SOP目录♫偏差管理SOP♫变更控制SOP♫OOS制度♫VMP（验证总计划）סּ公司自查及其他客户审计报告一般不会要求提供72文件检查质量系统72文件检查车间及公用系统♪设备及系统的验证文件♪清洗验证文件♪制剂车间纯化水取样图♪水系统运行记录♪制剂车间HVAC系统空气取样图73文件检查车间及公用系统73文件检查产品工艺方面♂

生产工艺流程图♂

批生产记录♂

清洗监测♂

工艺验证方案♂

研发报告74文件检查产品工艺方面74文件检查与产品直接相关的分析方面♀稳定性数据♀仪器一览表♀产品检测及方法验证原始记录♀方法验证报告♀检测中的OOS75文件检查与产品直接相关的分析方面75文件检查与产品非直接相关的分析方面◊QC仪器一览表◊检测清单◊稳定性报警记录及处理◊原水检测记录◊车间环境和纯化水监测记录76文件检查与产品非直接相关的分析方面76末次会议检查官感谢公司人员对检查的积极配合。检查官公布在检查中发现的缺陷，并明确正式检查报告送达的时间。公司总经理发言。77末次会议检查官感谢公司人员对检查的积极配合。77第五部分PartⅤ清洗监测和研发报告CleaningMonitor＆DevelopmentReport7878工艺流程图一般工艺流程图绘制该步骤加入的物料制剂工艺步骤设备制造商、名称、型号该步骤的参数控制79工艺流程图一般工艺流程图绘制该步骤加入制剂工艺步骤该步骤的参工艺流程图

预混合（ＧlattVG-300湿法制粒混合机）湿法制粒（设备制造商＼规格＼名称）湿法整粒流化床干燥干法整粒总混压片微纤\API/交联PVP等搅拌混合PVPK30溶液搅拌150切割1000ＲＰＭ80工艺流程图预混合（ＧlattVG-300湿法制粒混合机清洗监测目的：在产品正式进行工艺验证和清洗验证前生产时，在生产前取样进行活性物质残留以及微生物残留检测，以保证其它产品不对该品种造成污染;生产后取样进行活性物质残留以及微生物残留检测，以保证对其它生产品种不造成污染。在放大生产前，可以不取样。在BE生产前，为保险起见，可取样监测。在生产后均应取样监测，确保不污染其它产品。81清洗监测目的：81清洗监测做法：在产品生产前，应制定清洗检测方案，确定设备取样点及可接受的残留限度。在设备清洗后按方案取样检测。检测结果符合可接受残留限度，生产其它产品。完成清洗监测报告。检测结果出来前生产其它产品，有污染风险。82清洗监测做法：82研发报告一般内容：简介目的生产历史综合总结API特性处方的发展和评估分析方法的发展生产工艺发展BE批与商业化生产批的比较83研发报告一般内容：83研发报告一般内容：工艺验证成品检测溶出曲线稳定性研究工艺偏差（如果有）变更控制（如果有）结论参考资料84研发报告一般内容：84研发报告简介：药物描述，参考药物描述，适应症，包装，贮存等。目的：如得到稳定的处方工艺，为验证和生产提供数据支持，确保与原研药生物等效等。生产历史：是否有生产该产品的历史，如果有，一些经验和数据可以作为该药研发的支持。API特性：物理和化学特性，质量标准等。85研发报告简介：85研发报告处方的发展和评估：证实现有处方的合理性。如辅料的选择，相容性实验，处方的筛选，初始的溶出曲线和稳定性研究等。分析方法的发展：分析方法的发展，验证或确认（USP），证实分析方法的稳定性。还可能需要提供产品的强制降解数据。生产工艺的发展：--关键工艺步骤的描述--过程控制，参数范围及合理性--生产工艺的优化86研发报告处方的发展和评估：86研发报告Biobatch与商业化生产批次的比较：如生产工艺、设备、批量等不同，应提供比较数据，如杂质特性，稳定性数据，溶出曲线等。成品检测：提供成品质量标准及检测结果。微生物可能只需要作为参考信息，尤其是湿法制粒工艺的产品，其限度可以在以后的数据基础上再制定。87研发报告Biobatch与商业化生产批次的比较：87研发报告溶出曲线：--可区分的溶出方法的发展--Biobatch与商业化生产的比较--与参考药物（RLD）的比较稳定性研究：--稳定性方案--支持产品有效期的稳定性数据结论：基于产品研究，得出产品生产工艺和产品质量的结论88研发报告溶出曲线：88研发报告实验可按目的，方法、结果、结论来描述，结论应严谨，不可随意放大和缩小。所有链接的资料最好都有编号，使文件具有严谨性。工艺验证和清洗验证可以在FDA检查前或者产品批准后完成。如未完成，最好可以在检查进有完面的方案。存放在自己公司的文件使用中文。题目及主要标题可以使用中英文，便于检查和解释。89研发报告实验可按目的，方法、结果、结论来描述，结论应严谨，不谢谢！9090主要内容MainContent第一部分：实验室研究LabStage第二部分：工艺放大研究Scale-up第三部分：工艺验证ProcessValidation第四部分：FDA检查FDAlnspection第五部分：清洗监测和研发报告cleaningmonitot＆DevelopmentReport91主要内容MainContent第一部分：实验室研究

第一部分PART1

实验室研究

LabStage922几个概念的含义实验室批次:常指采用实验室设备进行的小批量生产的批次，通常批量为0.5－2kg或10,000制剂单位，具体可根据实验室设备能力确定。工艺放大批次：常指采用中试设备进行的较大批量生产的批次，通常批量为5－20kg或100,000制剂单位，具体可根据中试设备能力确定。BE批次：指采用中试或车间设备，在GMP条件下生产的批次，批量至少100,000制剂单位。工艺验证批次:指采用车间生产设备，在GMP条件下进行的大批量生产的批次，批量由设备和市场确定。93几个概念的含义实验室批次:常指采用实验室设备进行的小批量生产固体制剂研发至上市的几个阶段实验室处方工艺研究

－通过外观、硬度、崩解时限、溶出曲线、有关物质等的初步研究基本确定处方和工艺，并进行初步的稳定性研究。中试工艺放大研究

－确定产品中试工艺放大的工艺参数或范围，并考察关键质量指标的符合性，如混合均匀度、含量均匀度、溶出曲线、稳定性等，优化并确定处方工艺。中试临床样品生产

－根据中试工艺放大研究确定的处方工艺进行临床样品的生产，要求生产全过程符合GMP要求。工艺验证与上市

－通过连续3批的车间生产和详细的取样分析，验证处方工艺能始终生产出符合预定质量标准和质量特性的产品。94固体制剂研发至上市的几个阶段实验室处方工艺研究4固体制剂实验室研究的主要内容★资料查阅与分析★分析方法的初步研究★API性质的研究

--粒度、晶型、吸湿性、溶解性、降解情况等。★原研药的获取与分析★撰写综述报告★原辅料相容性研究★处方工艺研究与发展★溶出曲线和有关物质的研究★其它影响质量关键因素的研究

--如API粒度、辅料用量变动、不同片剂硬度等。★初步的稳定性实验（包装材料和筛选）95固体制剂实验室研究的主要内容★资料查阅与分析5资料查阅原研药说明书信息★了解原研药规格、确定仿制药规格。★了解API性状和溶解性。★了解原研药使用的辅料，推测原研药使用的工艺，为仿制药辅料和工艺的选择提供参考。★了解原研药外形、刻字、颜色、包装规格和包装材料，为仿制药研发提供参考。★了解药物生物学性质。★其它信息。96资料查阅原研药说明书信息6资料查阅

API信息外形，堆密度，可压缩性，粒度晶型盐型溶解性（不同PH，不同溶剂是）吸湿性降解特性及降解途径贮存条件97资料查阅API信息7原研药分析片重、硬度、脆碎度、崩解时限

尺寸、颜色

溶出曲线（不同介质、转速、甚至表面活性剂的影响）有关物质规格翻倍的片剂片重是否翻倍？规格不成倍的片剂片重是否相等？原研药采用湿法制粒还是直接压片工艺？98原研药分析片重、硬度、脆碎度、崩解时限8初始处方的形成

充分分析API性质和原研药后，我们基本可以形成自己的研发思路。1.确定使用API大致要求（在实验中进一步完善要求）2.选择使用的辅料（暂无法确定的可以通过原辅料相容性实验和实验室批次确定）3.进行原辅料相容性实验，选用与主药相容的辅料，剔除与主药不相容的辅料。4.按辅料的常规用量范围及自己的工作经验初拟处方。5.确定处方中使用的溶剂（包括制粒和包衣）（暂不能确定的可以通过实验进一步确定）99初始处方的形成充分分析API性质和原研药后，处方与工艺发展处方工艺的评价方法：溶出曲线与原研药相似（减小BE失败的风险）

--对易溶易渗的药物可以不比较溶出曲线，一般15分>80%也不作评判。片剂硬度对溶出曲线的影响

--确定适宜的片剂硬度，在研发阶段应确定（包括实验室阶段和工艺放大研究阶段）API粒度对溶出曲线的影响

--制定适宜的API粒度标准，从源头控制产品质量100处方与工艺发展处方工艺的评价方法：10处方与工艺发展处方工艺的评价方法：处方工艺应能控制有关物质的增长

--与原研药具有相似的有关物质增长趋势或更缓，保证药物安全性。具有可生产性

--应结合工业化设备考虑，包括目前条件是否可直接实现生产等，在能保证产品质量的前提下处方工艺应简单有效。具有良好的片剂含量均匀度

--质量均一的保证101处方与工艺发展处方工艺的评价方法：11不同工艺的特点湿法制粒：优点：适用范围广，良好的含量均匀度，良好的颗粒流动性，粉尘减少，适用于高主药含量处方，对辅料粒度要求相对较低等。缺点：工艺复杂，成本高，工艺放大难度相对较大，工艺中需要用到溶剂，不适用于湿敏性物料。溶剂还使晶型变化的可能性加大。102不同工艺的特点湿法制粒：12不同工艺的特点干法制粒优点：适用范围较广，改善颗粒均一性，控制堆密度，减少粉尘，无溶剂使用，适用于湿敏性物料，较容易放大，成本较低。缺点：2次压缩可能引起可压性问题，影响片剂硬度。103不同工艺的特点干法制粒13不同工艺的特点直接压片：优点：工艺简单，成本最低。缺点：需要通过辅料改善流动性，适用范围有限。对辅料粒度要求严格。注：越来越多的流动性和可压性均良好的辅料以及增加强制搅拌的混合设备增大了直接压片的适用范围，因此直接压片工艺将是一个趋势。104不同工艺的特点直接压片：14初始稳定性研究目的：1.得到产品初始稳定性数据，作为产品进一步放大生产的基础。2.筛选包装材料，选择依据为产品特性和市场需求。常用备选包装材料有：★PVC/Al★PVC/PVDC/Al★PVC/PE/PVDC/Al★Al/Al★HDPEBottle105初始稳定性研究目的：15第二部分PartⅡ工艺放大研究Scale-up106第二部分PartⅡ16中试工艺放大研究的实施条件★实验室阶段研究工作较为充分（小试报告）

--完成连续2~3批的实验室批次生产（>10000片）--溶出曲线与原研药有较好的匹配--初步稳定性数据证实产品杂质得到控制--影响产品质量的关键因素已经探明★工艺评估结果应较易实现中试放大★分析部门已经建立可行的分析方法107中试工艺放大研究的实施条件★实验室阶段研究工作较为充分中试工艺放大研究的实施条件★压片模具和包装模具已到位★实施方案和记录已完成批准（QA介入）★原辅料和包装材料已采购到位★相关人员已得到培训★相关质量标准已建立（可以是草案）（QA介入）

--原辅料质量标准--包装材料质量标准--成品质量标准--中间产品质量标准108中试工艺放大研究的实施条件★压片模具和包装模具已到位18中试工艺放大研究成功实施的要点★相关人员得到充分的培训★合理安排与分析部门的衔接★各自负责工作内容应明确★对关键工艺步骤应重点监控★按预定方案执行严格取样★及时收集数据，撰写报告109中试工艺放大研究成功实施的要点★相关人员得到充分的培训19中试工艺放大研究方案的内容1.明确主要目的2.介绍研究背景3.明确各部门职责4.定义批次和批量5.列出处方和工艺6.指出所用主要设备7.定义关键工艺步骤及控制要求（核心内容）8.定义取样要求和可接受标准（核心内容）9.工艺放大研究报告110中试工艺放大研究方案的内容1.明确主要目的20中试工艺放大研究实例介绍下面我们以一个固体制剂为例来交流一下产品工艺放大研究的过程和主要研究的内容。说明：公司制剂车间造粒锅适宜批量约为35-80kg，该制剂片重为700mg，100,000片重量为70kg，因此该制剂是直接在制剂生产车间进行工艺放大研究的，避免从中试到大生产工艺参数再次的研究，同时增大了车间工艺验证成功的把握。111中试工艺放大研究实例介绍211.工艺放大研究的目的根据产品的项目特点及在实验室阶段的研究内容的不同，工艺放大研究的目的也有所不同。比如各国对片剂在什么条件下需要研究含量均匀度的规定就不同。再比如对极易溶于水的主药，溶出曲线可能就不作为主要研究目的。常见的研究目的如确定工艺参数或范围，考察处方工艺的可生产性，颗粒混合均匀度和片剂含量均匀度，考察产品稳定性，考察产品溶出曲线等。1121.工艺放大研究的目的根据产品的项目特点及在实验室阶段的研究2.工艺放大研究的背景简要介绍该产品在实验室研究阶段的一些核心研究内容及相对应的结论。其作用是：--有助于项目负责人自己理清产品研究的思路。--有助于方案的审核及批准人员了解情况及决策。--有助于放大研究参与人员增加感性认识。1132.工艺放大研究的背景简要介绍该产品在实验室研究阶段3.工艺放大研究的各部门职责明确职责，才能各负其责。工艺放大研究会涉及到多个部门。如方案制订的技术部，执行放大的车间，分析检验的QC，质量控制和取样的QA等。当然，每个公司对职责的分工可能不尽相同，按本公司规定明确各部门职责即可，以便方案实施过程中及时与相关部门沟通，保证工艺放大研究的顺利实施。1143.工艺放大研究的各部门职责明确职责，才能各负其责。工艺放大4.工艺放大研究的批次批量放大的批次是根据其目的来决定的放大的批量是根据设备容量来决定的尽量通过合理设计，以较少批次达到研究目的通常放大批次为2~4批在该制剂放大方案中，我们确定的批次为2批，批量为70kg（100000片）。

--第一批主要目的是确定适宜的制剂溶剂用量，第二批主要是确定适宜的搅拌浆转速。--批量70kg主要是为了放大研究的参数直接可以用于BE批次生产以及工工艺验证，避免后续研究工作。1154.工艺放大研究的批次批量放大的批次是根据其目的来决定的25.工艺放大研究的处方和工艺序号成分规格参考标准单片用量比例批用量1APIUSP200.00mg28.57%20.00kg2乳糖*200目NF100.00mg14.29%10.00kg3……合计700.00mg100.00%70.00kg可按单元操作过程简要描述工艺步骤，如配料、制粒、压片等。还可增加工艺流程图以更清晰的体现工艺过程。1165.工艺放大研究的处方和工艺序号成分规格参考标准单片用量比例6.工艺放大研究所用主要设备按工艺步骤列出所用到的主要设备，如下表格式。工艺步骤设备名称型号编号生产厂家制粒湿法混合造粒机VG-300XV-204德国Glatt公司总混总混机GM-600XV-304德国Glatt公司……1176.工艺放大研究所用主要设备按工艺步骤列出所用到的主要设备，7.工艺放大研究关键工艺步骤及控制要求这部分是放大研究方案的核心内容。针对该制剂，他们定义的关键工艺步骤为：☆制粒和干燥--溶剂用量和制粒干燥直接决定颗粒流动性和可压性☆总混--直接关系到颗粒的混合均匀度，影响到成品含量均匀度☆试压片--将进行多项取样检测，决定内控指标的制订☆压片--影响最终产品质量，如硬度和含量均匀度等1187.工艺放大研究关键工艺步骤及控制要求这部分是放大研究方案的制粒与干燥—关键工艺参数确定第一批：制粒溶剂用量25kg→30kg→35kg*，搅拌浆转速100rpm,分别观察设备钮矩和颗粒情况，并通过关键指标的测定结果判断和确定适宜的溶剂用量。第二批：制粒溶剂用30kg，搅拌浆转速150rpm,观察设备钮矩和颗粒情况，并通过关键指标的测定结果判断和确定适宜的搅拌浆转速*。119制粒与干燥—关键工艺参数确定第一批：29制粒与干燥---关键工艺参数确定实验结果：2批生产的颗粒混合均匀度好，流动性和可压性可以接受，片剂崩解时限和溶出度可以接受，含量均匀度好。因此认为溶剂用量30kg和搅拌浆转速120rpm是适宜的。干燥主要考察指标：干燥失重（LOD）、堆密度、粒径分布实验结果：2批产品LOD符合≤2.5%要求，堆密度相似，粒径分布虽有一定差异，但流动性均较好。120制粒与干燥---关键工艺参数确定实验结果：30总混---混合均匀度总混步骤重点关注的项目是混合均匀度及物料转移过程。实施方法：在干颗粒中加入混合过16目筛网的外加崩解剂和助流剂,8min、12min、16min取样测定混合均匀度，以确定适宜的总混时间。然后加入润滑剂，混合5min,将物料由方型料桶转至圆形料桶，并在圆桶上、中、下取样测定主药含量。★在即将进行的验证批次中，我们对加入润滑剂混合后的颗粒也进行了混合均匀度测定。121总混---混合均匀度总混步骤重点关注的项目是混合均匀度及物料总混---混合均匀度取样示意图：取样方法：每个点在规定混合时间分别取样3个，测定1个，2个备用。（取样量：片重1－3倍）122总混---混合均匀度取样示意图：取样方法：每个点在规定混合时总混---混合均匀度混合均匀度可接受标准FDA指南要求：★单个样品结果应在平均结果的10%范围内★所有样品RSD≤5.0%内控可接受标准（根据产品不同可不同）★单个样品结果应在平均结果的10%范围内★平均结果应在理论结果的10%范围内★所有样品RSD≤4.0%123总混---混合均匀度混合均匀度可接受标准33总混---混合均匀度测定结果与可接受标准对比，可得到3个混合时间点颗粒混合均匀度都良好。确定的混合时间为12min。批号混合时间混合均匀度结果样品数最高最低平均RSD05010018min10102.298.0100.41.1212min10101.599.8100.80.7016min10102.699.0101.11.24可接受标准平均±10%理论值10%≤4.0%结论符合符合符合结果实例124总混---混合均匀度批号混合混合均匀度结果样品数最高最低平均总混---混合均匀度物料转移的影响从测定数据看，物料从方形料桶转移到圆形料桶对含量没有明显影响。（转移到圆形原因是为了适应压片机要求）批号料桶主药含量结果样品数上中下平均RSDRSD※0501001110---100.80.701.0723100.199.198.499.20.86125总混---混合均匀度物料转移的影响主药含量结果样品数上中下平试压片—硬度的确定实施方法：改变压片压为20KN→25KN→30KN→35KN,得到不同硬度的片剂，分别测定脆碎度、崩解时限和溶出度。结果：★片剂硬度在9kg以上时脆碎度在0.1%以下★9~20kg硬度之间，崩解时限在10min以下★9~20kg硬度之间，溶出度无明显差异硬度控制标准：10~20kg126试压片—硬度的确定实施方法：36压片—含量均匀度压片步骤主要关注的项目是含量均匀度实施方法：按压片时间分布，确定至少20个取样点，每个取样点取7片，测定3片含量（4片备用）取样示意图：

127压片—含量均匀度压片步骤主要关注的项目是含量均匀度37压片—含量均匀度含量均匀度可接受标准（样品数n≥60)FDA指南要求★单个样品结果应在理论值75.0～125.0%★每个取样点平均结果应在理论值90.0～110.0%★所有样品RSD≤4.0%内控可接受标准★单个样品结果应在理论值85.0～115.0%★每个取样点平均结果应在理论值90.0～110.0%★所有样品RSD≤4.0%128压片—含量均匀度含量均匀度可接受标准（样品数n≥60)38压片—含量均匀度FDA指南另规定：如果n≥60个样品的测定结果不能符合，测应测定全部n≥140个样品的含量，如符合以下标准，也认为通过，评判标准如下：★单个样品结果应在理论值75.0～125.0%★每个取样点平均结果应在理论值90.0～110.0%★所有样品RSD≤6.0%至少60个样品测定通过的称ReadilyPass至少140个样品测定通过的称MarginallyPass129压片—含量均匀度FDA指南另规定：39压片--含量均匀度结果实例批号含量均匀度结果样品数最高最低平均RSD051000160102.4798.3099.941.03可接受标准单个样品结果应在理论值85.0～115.0%每个取样点平均结果应在理论值90.0～110.0%所有样品RSD≤4.0%结论符合符合130压片--含量均匀度结果实例批号含量均匀度结果样品数最高最低平8.定义取样要求和可接受标准这部分也是方案的核心内容。前面关键步骤也提到了取样要求和可接受标准,这里就不再重复,只简单提一下主要工艺步骤控制项目。制粒和干燥:LOD(干燥失重)堆密度、粒径分布总混：混合均匀度、堆密度、粒径分布、料桶转移含量影响试压片：性状、平均片重、重量差异、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度压片：性状、平均片重、重量差异、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度、含量均匀度、含量1318.定义取样要求和可接受标准这部分也是方案的核心内容。前面关9.工艺放大研究报告及时收集生产记录数据和分析数据，撰写报告。在工艺放大研究中可能出现不同的问题，因此工艺放大研究比较灵活，可能随时根据研究结果调整研究内容。一旦工艺放大研究完成，处方和工艺就确定下来了，研发过程也基本结束。可以生产临床样品进行临床或生物等效性实验，其要求基本上往工艺验证上面靠了。应尽量避免在临床或生物等效性样品生产后更改处方和工艺，否则需要大量数据来支持更改甚至是重新进行临床和生物等效性实验。1329.工艺放大研究报告及时收集生产记录数据和分析数据，第三部分PartⅢ工艺验证ProcessValidation13343产品质量的来源★合理的处方工艺设计---产品研发◎药物在设计的时候就要考虑药物安全性、有效性、可生产性、稳定性等问题。◎药物处方工艺一旦确定，很多情况下并没有足够的时间精力和机会去更改。◎在科学的实验基础上筛选出的处方工艺，更容易找出生产问题的原因并加以解决。★严格的生产过程控制---工艺验证◎工艺验证确定生产过程中合理的项目控制及可接受标准。134产品质量的来源★合理的处方工艺设计---产品研发44工艺验证的定义和分类工艺验证：指能够很好在确保特定的工艺始终如一的生产出符合预定质量标准和质量特性的产品的证明文件。分类：前验证：前验证是指新工艺、新产品、新设备等在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。同步性验证：同步验证是指生产中某项工艺、设备或系统等运行的同时进行的验证。再验证：再验证是指对产品已经验证过的生产工艺、关键设施及设备、系统或物料等，在生产一定周期后进行的验证。135工艺验证的定义和分类工艺验证：45同步性验证的适用范围和优点适用范围：♣生产工艺监控较充分，有完善的取样计划♣对验证有较大成功的把握♣有较高素质和经验的实施人员♣有经过验证的分析方法优点：♣可以得到合格的产品♣可以得到验证的结果目前华海药业新产品均采用同步性验证的验证方式。136同步性验证的适用范围和优点适用范围：46同步性工艺验证实施的条件♠制剂厂房已经完成验证♠生产设备已经完成验证（DQ、IQ、OQ、等）♠水、电、气等已经完成验证♠放大研究已完成，工艺有较大把握♠物料已完成供应商确认♠物料已检验并放行♠分析方法验证报告已批准♠原辅料、包装材料质量标准已批准♠中间产品、成品质量标准已批准♠工艺规程、批记录已批准♠验证方案和记录已批准137同步性工艺验证实施的条件♠制剂厂房已经完成验证47工艺验证的一般步骤♥确定验证项目♥确定验证小组♥制订验证方案♥组织实施验证♥撰写验证报告♥验证文件管理♥投入正常生产138工艺验证的一般步骤♥确定验证项目48工艺验证的目的♦证明工艺的可靠性♦证明工艺的可重复性♦证明工艺的可控性♦GMP法规的要求♦避免或减少企业经济损失以保证确定的处方工艺能始终如一的生产出符合既定质量标准和质量特性的产品。139工艺验证的目的♦证明工艺的可靠性49工艺验证的注意事项☼至少连续生产3个批次以证明其可重复性☼任何方案的更改应理由充分并得到批准☼中试与车间设备原理相同有利于工艺验证成功☼任何偏差的失败都应得到调查☼不得在工艺验证时优选工艺参数☼工艺验证一般同时伴随清洗验证☼应比正常生产有更充分的取样☼验证记录应与批生产记录区分开，无须交叉---验证记录侧重取样及结果的记录---批生产记录侧重生产操作记录及正常生产的取样记录140工艺验证的注意事项☼至少连续生产3个批次以证明其可重复性5工艺验证的实例介绍除了刚刚提到的工艺验证的实施前提和一些注意事项，其实工艺验证的核心内容与前面的工艺放大研究是相似的。工艺的控制、验证项目的设定和可接受标准的确定仍然是最关键的内容。下面以一个国内固体制剂的工艺验证为例来交流一下其验证的过程和内容。目的、背景、各部门职责、批次批量、处方工艺和流程图、设备等内容前面已有介绍，大同小异，不再一一重复。141工艺验证的实例介绍除了刚刚提到的工艺验证的实施前提工艺验证的背景简单介绍一下该产品验证前的一些背景情况。该固体制剂，在工艺验证前已经在制剂中试车间进行了两批5万片（9kg）的工艺放大研究，初步摸索了放大过程中黏合剂用量范围及工艺参数，并证实混合10min和20min都满足混合均匀度的要求，片剂各项指标均能达到要求。以原研药做对照，同时进行影响因素实验，显示与原药具有相似的杂质控制趋势。并且制剂中试车间和制剂生产车间关键生产设备的厂家相同，只是大小型号不同，因此对车间该产品工艺验证有较大成功的把握。各项准备工作就绪。142工艺验证的背景简单介绍一下该产品验证前的一些背景情况。52工艺验证项目设定及原因辅料干燥收率验证原因：该制剂对使用的主要填充剂先进行干燥，然后与API一起湿法制粒，辅料收率太低会导致颗粒含量偏差理论值较大，不利于正常压片生产的控制。验证要求：≥97%制订依据：考虑到成品含量范围为90.0~110.0%，填充剂收率在97%以上基本上不会对颗粒和成品含量有大的影响。143工艺验证项目设定及原因辅料干燥收率53工艺验证项目设定及原因干颗粒LOD（干燥失重）验证原因：颗粒水分，对压片和成品稳定性有较大影响。验证要求：LOD≤3.0%制订依据：干燥失重在3.0%以下有以往稳定性数据支持。超过3.0%的颗粒水分稳定性没有充分的保证。۩颗粒堆密度和粒径分布在工艺过程中需要测定，记录下来作为参考数据。144工艺验证项目设定及原因干颗粒LOD（干燥失重）54工艺验证项目设定及原因混合均匀度验证原因：混合均匀度是成品均匀度的重要保证。在混合5min、10min、15min分别取样10个点验证混合均匀度。验证要求：۞单个样品结果应在平均结果的10%范围内۞平均结果应在理论结果的10%范围内۞所有样品RSD≤4.0%

制订依据：参考FDA指南要求制订内控验证可接受标准。145工艺验证项目设定及原因混合均匀度55工艺验证项目设定及原因片剂厚度验证原因：片剂厚度影响双铝包装的顺利性。验证要求：3.45±0.15mm制订依据：结合包装模具要求及片剂实际厚度综合制订。146工艺验证项目设定及原因片剂厚度56工艺验证项目设定及原因片剂溶出度验证原因：在压片过程中分次取样，混合后随机取样测定。验证片剂溶出的符合性。验证要求：规定溶出条件下每片溶出≥85%制订依据：该抗高血压制剂属于易溶于水的药物，因此未测定溶出曲线，而以溶出度代替，并根据成品溶出度要求制订验证可接受标准。147工艺验证项目设定及原因片剂溶出度57工艺验证项目设定及原因片剂含量均匀度验证原因：该抗高血压制剂属于CP2005要求测定含量均匀度的片剂，因此在压片开始、中间、结束3个阶段分别取样测定含量均匀度，证实在整个压片过程中含量均匀度符合要求。验证要求：A+1.80S≤15.0制订依据：根据CP2005附录对含量均匀度的要求制订。148工艺验证项目设定及原因片剂含量均匀度58工艺验证项目设定及原因片剂杂质验证