从CKD-MBD诊治指导看非钙磷结合剂的应用课件

从CKD-MBD诊治指南看非钙磷结合剂的应用1目录1指南的变迁和中国CKD-MBD现状2高磷的危害和CKD-MBD的诊断3高磷血症的治疗流程和非钙磷结合剂4碳酸镧研究回顾概念的变迁上个世纪二三十年代，德国等国家的科学家认识到肾衰竭患者会出现骨的病变1940s，协和刘士豪教授提出肾性骨营养不良（Renalosteodystrophy）的概念后来多用“肾性骨病”和“肾性骨营养不良”，但不能全面包含钙、磷代谢紊乱的内容2005年KDIGO协调委员会召开的矿物质代谢及其骨病的会议上提出统一用语为“慢性肾脏病-矿物质和骨异常”(ChronicKidneyDisease-MineralandBoneDisorder，CKD-MBD)血磷血钙PTH活性维生素D血管钙化软组织钙化骨组织学异常转换矿化容量骨骼线性生长或骨强度的异常MoeS,etal.KidneyInt.2006;69:1945-1953.KDIGO®Overviewslidepresentationat:/pdf/KDIGO%20Overview%20Slide%20Set.pptCKD-MBD定义CKD-MBD指南的变迁20032006200820062009KDOQI/美国CSN/加拿大CARI/澳大利亚JSDT/日本KDIGO/全球作为CKD-MBD指南的里程碑，KDOQI和KDIGO至今仍被最广泛使用;各国制定临床指导意见时，仍应充分考虑到当地特殊的情况1。1.MannsBJ,HodsmanA,ZimmermanDL,etal.AmJKidneyDis.2010May;55(5):800-12.2013CSN/中国CKD-MBD现状-DOPPS2011血磷：与其他国家相比，我国血磷不达标患者比例最高，平均血磷水平高达6.2mg/dl

CKD-MBD现状-DOPPS2011*数据来自在每个国家患者的初步横断面研究。DOPPS2011iPTH：我国高iPTH异常患者比例超过42%CKD-MBD现状-DOPPS2011*数据来自在每个国家患者的初步横断面研究；如果缺失数据属于‘无’处方（ESA缺失率从中国的14.6%到德国的0.3%不等），黄色条延伸到计算出的患病率内磷结合剂：我国磷结合剂的使用率最低目录1指南的变迁和中国CKD-MBD现状2高磷的危害和CKD-MBD的诊断3高磷血症的治疗流程和非钙磷结合剂4碳酸镧研究回顾血磷升高是CKD患者代谢失衡的中心环节1.CozzolinoM,etal.JAmSocNephrol.2001;12:2511-2516.2.MartinKJ,etal.JAmSocNephrol.2007;18:875-885.死亡率增加14925个透析中心、25588例终末期肾病患者、持续透析超过180天TentoriF,etal.AmJKidneyDis.2008;52(3):519-530.全因死亡风险心血管死亡风险血磷水平与透析患者全因死亡和心血管死亡风险显著相关血磷水平升高增加死亡风险文献研究对象设计方案

结果KidneyInt2006HD2005年DOPPS研究（n=17236)血磷1.45-1.78mmol/L患者的死亡风险设定为1，每增加1mg/dl，患者死亡的风险增加4%AJKD2008HD2008年DOPPS研究（n=25588)血磷在6.1-7.0mg/dl和＞7.0mg/dl时死亡风险分别升高5.3%和4.3%，血磷1.163-1.94mmol/L时全因死亡风险最低，血磷在2.6-5.5mg/dl（0.84-1.78mmol/l)心血管死亡最低NDT(2011)HD欧洲多中心队列研究（N=7970）血磷<1.13或>1.78mmol/L增加患者死亡风险CJASN，2008HD前瞻性队列研究（N=22937）血磷控制在（KDOQI）的目标值范围内1.13-1.78mmol/l，可以降低患者38%的死亡风险率KI，2006HD前瞻性队列研究（N=58349）血磷水平大于（6.0mg/dl）与患者的全因死亡率显著相关.JAMA.2011CKD荟萃分析，N=327644CKD患者血磷>5.5mg/dL死亡风险增加，血磷每升高1mg/dL，CKD患者全因死亡风险增加18-35%，心血管死亡风险增加10%JASN2004HD回顾性队列研究（40538HD）校正病例混杂因素后,血磷>1.61mmol/L增加患者死亡的风险高血磷是CKD死亡率的独立危险因素一项回顾了47项，N=327,644的队列研究，分析磷/钙/PTH对CKD患者全因死亡率、心血管死亡率及非致死心血管事件，结果提示：

1.高磷水平与CKD死亡率独立且显著相关，血钙/PTH无明显相关2.血磷每升高1mg/dl，死亡风险增加18%，心血管死亡风险增加10%PalmerSC,etal.JAMA,2011;305(11):1119-1127.血磷每升高1mg/dL即可对透析患者造成严重危害血磷每升高1mg/dl死亡风险增加18%1冠状动脉钙化增加21%2主动脉钙化增加25%2胸主动脉钙化增加33%2二尖瓣钙化增加62%2血磷每升高1mg/dl，对冠脉钙化造成的危险相当于多透析2.5年31.PalmerSC,etal.JAMA.2011;305(11):1119-1127.2.AdeneyKL,etal.JAmSocNephrol.2009;20(2):381-387.3.RaggiP,etal.JACC.2002;39.695-701.指南---血管钙化的评估方法和频率骨外钙化的评估是诊断CKD-MBD的重要内容，包括血管钙化、心瓣膜钙化和软组织钙化等，其中心血管钙化评估对CKD-MBD的预后评估最有意义。CT是心血管钙化诊断的金标准。心血管钙化评估指征方法频率有显著高磷血症需要个体化高剂量磷酸盐结合剂治疗者等待肾移植患者CKD5D期患者医生评估后认为需要检测的患者采用侧位腹部X光片检测是否存在血管钙化使用超声心动图检测是否存在心脏瓣膜钙化有条件的情况下可采用电子束CT及多层螺旋CT评估心血管钙化情况6-12个月中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导.2013腹部侧位X线平片图像KarohlC,etal.NatRevNephrol.2011;7(10):567-577.血透患者腹部侧位X线平片腹主动脉钙化21ACC积分方法腹主动脉前壁评分后壁评分总积分KauppilaLI,etal.Atherosclerosis.1997;132(2):245-250.23腹主动脉钙化程度评价参考CORD研究的研究方法，根据AAC积分可以评估患者钙化程度：无或轻度钙化中度钙化重度钙化AAC积分AAC积分≤45≤AAC积分≤15AAC积分≥16KauppilaLI,etal.Atherosclerosis.1997;132(2):245-250.24小结中华医学会肾脏病学分会2013年会学术幻灯.福州血磷水平升高是CKD患者代谢失衡的中心环节血磷水平升高增加心血管死亡和全因死亡的风险，血磷每升高1mg/dL，死亡风险增加18%，显著增加全身血管和心脏瓣膜的钙化。对冠脉钙化造成的危险相当于多透析2.5年透析患者应该每1-3个月检测一次血磷。CKD5D期患者每6-12个月应该进行一次心血管钙化评估26目录1指南的变迁和中国CKD-MBD现状2高磷的危害和CKD-MBD的诊断3高磷血症的治疗流程和非钙磷结合剂4碳酸镧研究回顾CKD-MBD的预防和治疗CKD-MBD预防和治疗血磷的靶目标值：

CKD5D期血清磷维持在1.13-1.78mmol/L

K/DOQI2003KDIGO2009CSNGuidance2013CKD3-5期2.7-4.6mg/dl(0.87-1.45mmol/l)

建议血清磷维持在正常范围建议血清磷维持在正常范围：0.87~1.45mmol/LCKD5D期3.5-5.5

(1.13-1.78mmol/l)建议将升高的血磷降至正常范围建议降低升高的血清磷水平，维持血清磷在1.13-1.78mmol/L

K/DOQI关于慢性肾脏病骨代谢及其疾病的临床实践指南，2003KDIGO关于CKD-MBD的诊断、评价、预防和治疗的临床实践指南，2009中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导.2013CKD患者血磷控制流程透析和饮食治疗磷结合剂治疗+CKD患者血钙控制流程含钙磷结合剂XCKD患者甲状旁腺功能亢进症治疗流程先控制高磷血症CKD患者SHPT的治疗可以先控制高磷血症以及维持血钙水平达标，控制血磷和血钙会降低CKD患者的PTH水平。血管钙化防治----防治高磷血症建议控制CKD患者的高磷血症降低血管钙化风险，防治措施包括控制磷的摄入，选择性使用磷结合剂以及增加血液透析治疗频率和时间。长期使用含钙的磷结合剂有加重钙负荷，冠状动脉和主动脉钙化的风险，非含钙磷结合剂在减轻血管钙化方面优于含钙磷结合剂。指导建议：对合并血管钙化的高磷血症患者，建议使用非含钙磷结合剂。非含钙磷结合剂使用指征CKD5D期患者伴高磷血症：血清校正钙＞2.5mmol/L时，降磷治疗建议使用非含钙磷结合剂。血钙＜2.5mmol/L时，给予足量含钙磷结合剂后（钙元素量1500mg*），血磷仍高于目标值，建议根据血钙水平加用或换用非含钙磷结合剂。同时伴血管钙化，和/或iPTH持续降低（＜150pg/ml），和/或低转运骨病，降磷治疗建议使用非含钙磷结合剂。*钙元素量1500mg相当于3750毫克碳酸钙常用的非含钙磷结合剂及特点剂型优点缺点碳酸镧咀嚼片剂有效降磷；不含钙；咀嚼服用。有小样本的临床研究证实能减轻主动脉钙化费用高；胃肠道不良反应。胃肠道有极微量的吸收（目前尚未发现因镧吸收所致的严重不良反应）碳酸司维拉姆片剂及粉剂有效降磷；不含钙/金属；不被吸收；与盐酸司维拉姆有相似的作用；可改善酸碱平衡

费用高；出现低钙血症时需补充钙剂；胃肠道不良反应盐酸司维拉姆片剂有效降磷；不含钙/金属；不被吸收；一些研究发现较含钙制剂，有减轻冠状动脉或主动脉钙化的作用；降低血浆LDL-C水平费用高；可能降低碳酸氢盐水平；出现低钙血症时需补充钙剂；胃肠道不良反应非钙磷结合剂含铝磷结合剂使用指征CKD3-5D期的患者，如果病人血磷水平持续>2.26mmol/L，可考虑短期（2-4周）使用含铝磷结合剂，为了避免铝中毒，禁止反复长期使用含铝磷结合剂。非含钙磷结合剂初始剂量推荐血磷水平(mmol/L)碳酸镧初始剂量（推荐）碳酸司维拉姆初始剂量（推荐）1.78＜血磷＜2.42250mg(0.5片)tid800mg(1片)tid血磷≥2.42500mg(1片)tid1600mg(2片)tid非含钙磷结合剂使用的注意事项建议非含钙磷结合剂使用时应随餐服用。可根据每餐饮食摄入含磷食物的量不同，调整每餐药物剂量。建议非含钙磷结合剂初始使用时应从小剂量开始，起始用量根据血磷水平决定。剂量滴定期应每1-2周监测血磷及血钙，直到钙磷水平稳定后，再按常规监测。根据血磷水平调整药物剂量，使血磷维持在目标范围。2013年荟萃分析显示：

非钙磷结合剂较钙剂可使患者死亡率下降22%有利于非含钙磷结合剂有利于含钙磷结合剂非含钙磷结合剂发生事件人数患者数含钙磷结合剂发生事件人数患者数权重风险比(95%CI)(P=0.04)在2009年对含钙和非含钙磷结合剂对HD患者死亡率的影响做Meta分析的基础上进行数据更新，共纳入11项以死亡率为研究终点的随机研究JamalSA,etal.Lancet.2013Jul18.[Epubaheadofprint]小结中华医学会肾脏病学分会2013年会学术幻灯.福州透析患者的血磷应该控制在1.78mmol/L以下与含钙磷结合剂相比，非钙磷结合剂可以降低透析患者的死亡率。非钙磷结合剂的适应症：1）血清校正钙＞2.5mmol/L时，2）给予足量含钙磷结合剂后（钙元素量1500mg），血磷仍高于目标值，3）伴血管钙化，4）iPTH持续降低（＜150pg/ml），和/或低转运骨病，41目录1指南的变迁和中国CKD-MBD现状2高磷的危害和CKD-MBD的诊断3高磷血症的治疗流程和非钙磷结合剂4碳酸镧研究回顾碳酸镧研究回顾疗效篇1钙化篇2骨代谢篇3其他获益篇4碳酸镧国内III期注册临床研究-

对于中国患者疗效显著碳酸镧组安慰剂组血磷水平(mmol/L)滴定期维持期第1周平均血磷下降0.48-0.51mmol/L，2周平均血磷下降0.66-0.69mmol/L4周滴定治疗后，血磷平均下降0.70-0.77mmol/L，62%患者血磷得到控制；整个研究中每次随访平均血磷浓度总数（n=227）随访(天)碳酸镧组(n=114)安慰剂组(n=113)P值02.41（0.50）2.41（0.50）71.90（0.55）1.93（0.47）141.72（0.41）1.75（0.51）211.70（0.53）1.74（0.53）281.64（0.46）1.71（0.49）0.242421.67（0.51）2.26（0.61）＜0.001561.79（0.63）2.34（0.56）＜0.001ChartandbaradaptedfromJingXu,etal.BMCNephrology.2013;29:1-11.44日本临床研究(3年研究)-

长期碳酸镧治疗能维持血磷达标KishiY,etal.TherApherDial.2014Jun;18Suppl1:9-13.共入组58例接受碳酸镧治疗3年的患者，评估碳酸镧的长期疗效（日本研究）。***P＜0.001透析患者血磷目标上限：5.5mg/dl欧美研究(3年研究)-

碳酸镧快速降磷，疗效持久稳定血磷水平均值（mmol/L）6个月对照研究(n=533)6个月延长研究(n=333)2年延长研究(n=112)K/DOQI指南推荐血磷达标值＜1.78mmol/L碳酸镧可在1周内使血磷水平下降，治疗3年可使69%的患者血磷达标多中心、随机对照研究，共入组800例血磷＞1.80mmol/L(5.58mg/dl)的透析患者，口服碳酸镧（375-3000mg/天，n=533）或碳酸钙（1500-9000mg/天，n=267）治疗6个月，随后碳酸镧组（n=333）和碳酸钙组（n=185）均接受碳酸镧继续治疗6个月，对161例患者再随访2年（从入组开始即接受碳酸镧患者112例）。观察血磷的变化情况。HutchisonAJ,etal.NephronClinPract.2006;102(2):c61-c71.16315514313610491827157标准治疗n=碳酸镧治疗n=17316615514511896826553标准治疗生存率(%)020406080100首次用药后月数P=0.0432%欧美研究(32个月)-

碳酸镧显著增加患者生存率碳酸镧使65岁以上患者生存率提高32%多中心、随机、开放性、活性对照平行研究，共入组1354例18岁以上透析患者，分别给予碳酸镧(n=680)或标准治疗(n=674)，主要研究终点为全因死亡率。WilsonR,etal.CurrMedResOpin.2009;25(12):3021-3028.碳酸镧治疗47日本研究(3年研究)-

碳酸镧治疗显著增加透析患者生存率KomabaH,etal.NephrolDialTransplant.2015Jan;30(1):107-14回顾性收集2008-2011年间日本22个透析中心的2292例持续血透患者，对其中血磷水平＞6.0mg/dl患者接受碳酸镧或其他磷结合剂治疗患者生存率进行分析。碳酸镧组其他磷结合剂组(HR,0.52;95%CI,0.28-0.95;P=0.03)碳酸镧使血磷水平＞6.0mg/dl以上患者生存率提高48%48%荟萃分析-无论单药还是联合治疗，碳酸镧均能更好的降低患者死亡风险(KI-COSMOS研究)20个欧洲国家，227个透析中心共同参与的开放队列、前瞻性研究，纳入6797例血液透析患者Cannata-AndíaJB,etal.KidneyInt.2013.[Epubaheadofprint]对照钙剂司维拉姆铝剂碳酸镧钙+碳酸镧钙+司维拉姆钙剂+铝剂铝剂+司维拉姆碳酸镧+司维拉姆单药治疗联合治疗碳酸镧研究回顾疗效篇1钙化篇2骨代谢篇3其他获益篇4欧美研究-

碳酸镧延缓动脉钙化进展与碳酸钙相比，碳酸镧显著延缓主动脉钙化进展18个月主动脉钙化平均程度(HU)*1003005007009001100基线碳酸钙碳酸镧(P＜0.001)随机对照研究，共入组45例血液透析患者，分别接受碳酸镧(n=22)和碳酸钙(n=23)治疗18个月，主要观察患者主动脉钙化情况。*HU：亨斯菲尔德单位，计算体层摄影的ct值单位。ToussaintND,etal.Nephrology.2011;16(3):290-298.冠状动脉钙化评分变化值P=0.036碳酸钙组(n=23)碳酸镧组(n=19)冠状动脉钙化评分变化百分比(%)-6.4%41.2%36.8%n=42n=19n=230-6个月冠脉钙化评分百分比6-12个月冠脉钙化评分百分比P=0.024碳酸钙组碳酸镧组日本研究-碳酸镧显著延缓血透患者冠脉钙化进展换用碳酸镧6个月后冠脉钙化评分显著下降换用碳酸镧6个月后冠脉钙化评分变化百分比显著下降42例血液透析治疗(HD)患者接受碳酸钙治疗6个月后，随机分别换用碳酸镧(n=19)或继续碳酸钙(n=23)治6个月，总共接受磷结合剂治疗12个月。观察两种磷结合剂对HD患者冠状动脉钙化的影响。OhtakeT,etal.JCardiovascPharmacolTher.2013.52动物研究-

碳酸镧显著降低主动脉钙含量YamadaS,etal.AmJPhysiolRenalPhysiol.2014Jun15;306(12):F1418-28.66只雄性SD大鼠经7天标准喂食后随机分为6组，分别为正常组(CNT组；1.2%P；n=10)、CKD低磷饮食组(CKD-LP组；0.3%P；n=10)、CKD中磷饮食组(CKD-MP组；0.6%P；n=10)、CKD高磷饮食组(CKD-HP组；0.9%P；n=12)、CKD极高磷饮食组(CKD-EP组；1.2%P；n=14)和CKD极高磷饮食添加6%碳酸镧组(CKD-LaC组；1.2%P；n=10)，试验为期8周。*P＜0.05vs.theCNTgroup;#P＜0.05vs.theCKD-EPgroup主动脉钙含量(mg/g)腹主动脉vonKossa染色(放大倍数×40)动物研究-

碳酸镧延缓动脉中层钙化YuC,etal.LifeSci.2013Oct17;93(17):646-53.Con：正常组(n=15)；CRF：慢性肾衰组(n=15)；2%La：慢性肾衰+2%La(n=15)研究设计动脉中层钙化情况Von

Kossa染色0:none;1:focal;2:partial;3:circumferencial.碳酸镧改善血管僵直状态碳酸镧治疗12个月可降低颈-股脉搏波传导速度(PWV)SeifertME,etal.AmJNephrol.2013;38(2):158-67.38例CKD3期患者随机分组，分别接受碳酸镧或安慰剂治疗1年，评估碳酸镧对颈-股脉搏波传导速度的影响碳酸镧治疗和改善钙化防御治疗前碳酸镧治疗12周后ChanMR,etal.JNephrolTher.2014May14;4(3):1000162.共纳入5例伴钙化防御透析患者，接受碳酸镧治疗12周，观察碳酸镧对钙化防御的作用。碳酸镧治疗12周后，患者钙化防御创面完全愈合碳酸镧研究回顾疗效篇1钙化篇2骨代谢篇3其他获益篇4与碳酸钙相比，

碳酸镧能够改善骨细胞功能及活性治疗1年骨异常情况改善、维持和恶化患者比例患者比例(%)恶化维持改善碳酸镧组碳酸钙组在12个国家18个透析中心进行的开放式、平行对照研究，纳入98例持续透析治疗至少3个月的CKD患者，随机分组分别接受碳酸镧或碳酸钙8周剂量滴定和44周维持治疗，对其中符合要求的63例患者(碳酸镧组33例，碳酸钙组30例)行二次骨活检*。*入组时做第一次骨活检FreemontAJ,etal.ClinNephrol.2005;64(6):428-37.58与碳酸钙相比，骨状态个体变化AdaptedfromD’HaesePCetal.KidneyInt.2003;63(suppl85):S73-S78.碳酸钙碳酸镧n=30基线正常无动力型混合型甲旁亢相关型骨软化型1年后n=33基线1年后正常无动力型混合型甲旁亢相关型骨软化型正常无动力型混合型甲旁亢相关型骨软化型正常无动力型混合型甲旁亢相关型骨软化型---治疗1年后，无动力骨病+骨软化症+高转运骨病比例：43％53％36％18％碳酸镧研究回顾疗效篇1钙化篇2骨代谢篇3其他获益篇4碳酸镧能明显降低FGF-23水平SeifertME,etal.AmJNephrol.2013;38(2):158-67.38例CKD3期患者随机分组，分别接受碳酸镧或安慰剂治疗1年，评估碳酸镧对FGF-23的作用碳酸镧高钙血症发生率极低发生高钙血症患者比例(%)碳酸钙碳酸镧多中心、随机对照、平行研究，共纳入800名经经1-3周洗脱期血磷水平仍大于5.58mg/dl的患者，分别接受碳酸镧或碳酸钙治疗。碳酸镧起始滴定剂量为375mg/天，经5周剂量滴定，碳酸镧的最大剂量可达3000mg/天，维持治疗剂量20周，观察血磷变化情况。服用碳酸镧发生高钙血症的患者仅为0.4%HutchisonA,etal.NephronClinPract.2005;100(1)c8-c19.碳酸镧用药片数最少，增加患者依从性036912每天服药片数碳酸钙（500mg/片）醋酸钙（667mg/片）碳酸镧（500mg/片）碳酸司维拉姆（800mg/片）3片*7片*9片*10片*与其他磷结合剂相比，结合相同剂量的磷，福斯利诺用药片数最少体内研究显示，1g碳酸钙或醋酸钙能结合45mg磷，1g碳酸镧能结合135mg磷，1g碳酸司维拉姆能结合26mg