质量风险管理培训课件

质量风险管理2013-5-9第一部分：概念2产品（药品）的质量维护贯穿整个生命周期与药品质量相关的属性始终与临床试验所用样品相一致产品（药品）质量药品GMP（2010年修订）第四节质量风险管理质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。质量风险管理(QRM)危害定义： 对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。

风险定义：风险是危害发生的可能性及危害的严重性的集合体。可能性：危害的可能性/频率。严重性：危害的后果的严重程度。可能性高中低风险严重性风险=可能性x

严重性阶段1:风险要素可能性、严重性、可测性(PSD)

P

危害发生的概率高危害很可能发生中危害可能发生低危害不太可能发生极小危害发生的可能性极小S危害影响的严重程度严重后果严重非常重大的GMP违规可能对患者造成危害中等后果严重程度中等严重GMP违规可能对患者造成不良影响较小非严重后果轻微GMP违规对患者无不良影响D可测性检测控制等级高通过控制很可能检测出危害或其影响。中通过控制可能检测出危害或其影响。低通过控制不太可能检测出危害或其影响。无无适当的检测控制手段风险评估-定义进行质量风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息进行组织的过程：包含危害的确认、以及这些危害相关风险的分析和评估。风险控制风险降低风险接受为降低危害发生的可能性和严重性所采取的措施接受风险的决定风险控制：执行风险管理决定的措施风险控制风险沟通质量风险管理程序决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息的共享。相关各方可在风险管理程序的任意阶段进行交流。风险沟通风险回顾风险事件

回顾并监控风险管理程序的输出/结果。总结关于风险的新的认知及经验。风险回顾风险回顾风险事件质量风险管理程序

应对风险管理程序的输出/结果进行回顾，总结新的认知和经验。对产品过程控制及变更控制等的审核

对偏差等调查得出的根本原因；召回等

计划内计划外风险回顾第二部分：工具及用法1820质量风险管理工具：流程图用图表现一个过程

在选择步骤断开流程图活动开始判断结果活动活动NoYes21质量风险管理工具：检查表呈现有效信息、清晰的格式

可能完成一个简单的列表检查表

失控工艺调查常见问题□是□否是否使用了不同测量精度的仪器或方法？□是□否是否不同的方法由不同人使用？□是□否是否环境影响了工艺？例如温度、湿度□是□否是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损□是□否是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？□是□否工艺输入是否有变更？□是□否是否人员疲劳影响工艺？23片剂硬度因果关系图©AlastairCoupe,PfizerInc.片子

硬度干燥磨粉制粒起始物料压片包衣设施因素操作者r温度/湿度重新压片

主压片进料速度压片速度冲填深度n喷雾速度锅速度喷枪距离温度雾化压力重新干燥温度磨粉时间温度相对湿度气流振荡周期过筛速度筛规格口径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点动力时间效期工具操作者培训分析方法取样其它料斗e质量风险管理工具：因果关系图（鱼骨图）定性风险优先等级高中低风险类别等级/定义对于危害的影响严重对于危害的影响中等对于危害的影响低严重性经常发生零星发生很少发生发生的可能性几乎不容易发现失败的原因在控制下有可能发现失败的原因明显的，容易的发现失败原因可发现性RPR程度高中低范围高×高×高；高×高×中；高×高×低；高×中×中；高×中×低；中×中×中；中×中×低；高×低×低；中×低×低；低×低×低；讨论26定量分级RPN风险优先数量等级判定危害:无法确保无菌操作用数值范围表示高，中，低等级的风险RPN测量范围1-100-1000

严重性x

发生的可能性x

可测性RPN范围危害性:最高10分=事件导致无法确保无菌操作因此其结果有可能有对病人造成直接严重的影响

发生的可能性:在A级环境中给胶塞填料桶中添加胶塞

频繁=每小时大于1次→8-10

较小的频率=每小时少于1次→4-7

不频繁=每班少于一次→1-3可发现性:对于微粒物质进行频繁检测将有利于提高可测性并降低风险

对关键区域进行歇的人工检测→8-10

对关键区域间歇的使用探头自动检测→4-7

对关键区域使用连续不断的专门探头自动检测→1-3RPN:风险优先数量等级判定风险评估

确定问题:准备一个简单的工艺描述和工艺流程图，时常更新任何时候进行评估时所得的数据

风险鉴定:对于每个操作单元各组确定有可能造成非无菌操作或环境的潜在原因，操作失败的严重等级始终为高。风险分析:严重性,发生的（可能性）和可测性分配不同的值，对于事件原因和工艺程序失败的事件进行风险评价(SEV,OCC,DEV每栏分别用绿色，黄色和红色表示这样从视觉上能够帮助一目了然)风险评估模型基于….采取措施后的等级建议采取的行动风险认可RPRDET现行的控制OCC原因/程序失败SEV危害工艺步骤/操作单元RefRPRDETOCCSEV危害性发生的可能性可发现性风险优先等级第三部分：案例分析32示例：西林瓶冻干后扎盖的风险评估

目的:由于预期到监管要求将有更改(EUGMP修订版附件12008，在A级环境中进行西林瓶扎盖，2010年3月强制执行。EUGMPrevisedAnnex12008,cappingvialsinGradeA,inforceMarch2010)对在非A级环境中对冻干后的西林瓶进行扎盖的操作的潜在风险进行评估。按照工艺步骤进行风险评估工艺流程图无菌灌装

&胶塞压半塞

(A级)西林瓶装载到托盘中

(A级)冻干胶塞清洗（硅化），灭菌西林瓶清洗，灭菌胶塞，西林瓶和铝盖的接收来料质量单元铝盖存放和处理(非A级)打开冻干机托盘转运轧盖100%目检结束工艺描述(1)

冻干机泄漏率经过验证；在冻干开始前和结束时都充入无菌过滤空气；进行最终压塞时还能保持轻微的真空；手工把压塞后的西林瓶托盘卸下并在非A级的环境下转移到扎盖区；

在轧盖的进口没有探测胶塞位置的装置；轧盖机可能存在损坏瓶子的问题，如果胶塞上涂抹的硅油过多则在轧盖的过程中会出现胶塞挤出和重新装置的情况。工艺描述(2)轧盖或未轧盖的压过塞的瓶子，能够证明容器密封的完整性是令人满意的

对于容器密封完整性（有铝盖或没有铝盖）中的西林瓶和胶塞的尺寸标准范围是经过验证的并在物料接收时进行过确认

培养基灌装验证，包括了压塞与轧盖间持续的过程

西林瓶加塞和轧盖后要100%进行物理外观检查定性风险优先等级高中低风险类别等级/定义对于危害的影响严重对于危害的影响中等对于危害的影响低严重性经常发生零星发生很少发生发生的可能性几乎不容易发现失败的原因在控制下有可能发现失败的原因明显的，容易的发现失败原因可发现性可发现性高(不太有可能的失败会发现)中低(发现失败的机率高)高高中高发生的可能性高高中中中中低低评分标准西林瓶冻干后扎盖的风险评估采取措施后的等级建议采取的措施风险认可RPRDET现行的控制OCC原因/程序失败SEV危害工艺步骤/操作单元RefRPRDETOCCSEVN/A直到打开冻干柜没有任何明确的原因显示无菌操作失败打开冻干柜1MLMH在轧盖的进料口加一个100%胶塞检测装置(这个将增强可检测性因此降低了风险)不认可HH过程中胶塞位置的确认的控制程序M胶塞挤出或遗失H缺少无菌操作的保证从冻干柜中移走托盘，转移托盘至轧盖机2MMLH在A级保护下转运(这个改变将会减少发生的可能性因此从而减低风险)2aLLLH结合措施#2和#2a2b西林瓶冻干后轧盖的风险评估RPR可发现性现行的控制发生的可能性原因/程序失败严重性危害工艺步骤Ref#HH设备&灌装密封线设置程序

(起因)M(中)在轧盖过程中胶塞挤走又处理.(起因:轧盖阶段胶塞太高半压不够.)H(高)缺乏无菌保证轧盖使用轧盖机3a西林瓶冻干后扎盖的风险评估采取措施后的等级建议采取的措施风险认可RPRDET现行的控制OCC原因/程序失败SEVRef#RPRDETOCCSEVMHLH升级轧盖机的控制改进轧盖的控制程序控制抓紧力度和轧盖压力除去原因无(被挤出的胶塞可能重新装置在轧盖过程中&因此使用现行的控制程序可能将不会被发现)HH设备&灌装密封线

设置程序(原因识别)M在轧盖时胶塞被挤走.(典型的在轧盖步骤时胶塞半压不到位，太高了所造成.)H3aMLMH对真空进行检测(这是增加原因发现的可能性减少危害发生的风险)3b采取措施后的等级建议采取的措施风险认可RPRDET可发现性现行的控制OOC发生的可能行原因/程序失败SEV危害性危害工艺步骤操作单元参考编号#RPRDETOCCSEVMHLH轧盖操作在A级环境中进行操作(这将会减少危害发生的可能性因此这个是降低风险)3cLLLH结合采取的措施#3,3a&3b(这个将减少发生的可能性增加可发现的能力因此这是进一步降低风险)3d西林瓶冻干后轧盖的风险评估风险管理是所有质量活动的基础新版GMP是建立在质量风险管理基础之上的风险评估不是“一次性”的行为风险评估后还应有风险回顾的行为随着时间的推移、各种环境的变化，之前风险评估的适用性会打折扣，应重新进行评估“评估、控制、回顾、再评估”将形成一个循环风险评估本质是一个“记录”的过程此记录更多的是记录了我们的思考过程风险评估回答了“为什么这样做？”SOP只给出了“怎么做”，而风险评估可以给出“为什么这样做？”对质量风险管理的一些体会43课堂练习结合自身岗位工作（或生活），用FMEA工具完成一个风险评估（至少填写一行）44确认与验证产品质量实现过程中的要素质量保证要素（为达到质量要求提供保证）质量风险管理新旧GMP对比1、如何理解质量风险管理？2、风险的