神经系统变性疾病

关于神经系统变性疾病第1页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五本章重点

肌萎缩性侧索硬化的主要临床特点运动神经元病应与哪些疾病鉴别及鉴别要点多系统萎缩有哪些常见的临床类型第2页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五神经系统变性疾病概念遗传因素未确定的内源性因素进行性神经细胞变性运动神经功能障碍自主神经系统认知障碍&第3页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五

病理--神经元丧失临床--为隐袭起病,缓慢进展,病程较长家族遗传史--部分病例可有无有效疗法概念本组疾病共同特点第4页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五神经系统变性疾病种类较多常见--Alzheimer病(AD)\Parkinson病(PD)等(参见有关章节)本章叙述运动神经元病(MND)&多系统萎缩(MSA)概念第5页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五第一节运动神经元病MotorNeuronDisease第6页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五最常见类型--肌萎缩性侧索硬化(ALS)是一组病因未明的选择性侵犯运动神经元病(MND)

脊髓前角细胞脑干后组运动神经元皮质锥体细胞&锥体束的慢性进行性变性疾病概念第7页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五运动神经元病(MND)临床特点上\下运动神经元受损症状体征并存感觉&括约肌功能不受影响肌无力\肌萎缩与锥体束征的不同组合第8页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五呈全球性分布年发病率约2/10万人群患病率4~6/10万90%以上为散发病例成人MND通常30~60岁起病,男性多见概念第9页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五病因&发病机制MND免疫因素病毒感染遗传因素中毒因素第10页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五..................................蛋白质体功能异常突变及异常折叠的蛋白SOD1线粒体功能异常蛋白聚集生长因子信号异常轴索运输异常运动神经元神经原纤维聚集肌肉..释放炎性介质小胶质细胞前突触末梢谷胺酸盐兴奋性毒性星形细胞谷胺酰氨载体功能异常............兴奋性氨基酸载体1兴奋性氨基酸载体2兴奋性氨基酸载体3生长因子受体NMDA受体AMPA受体海人藻酸受体代谢性受体电压门控钙通道..谷胺酸盐病因&发病机制

运动神经元损伤的机制第11页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五5%~10%为家族性肌萎缩性侧索硬化

(familialamyotrophiclateralsclerosis,FALS)成年型--常染色体显性遗传青年型--常染色体显性&隐性遗传临床上与散发病例难以区别遗传因素病因&发病机制第12页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五20%的FALS患者常染色体显性遗传型突变基因定位于

21号染色体长臂(21q22.1-22.2)

与铜/锌超氧化物歧化酶(SOD1)基因突变有关常染色体隐性遗传型突变基因定位于2q33-q35遗传因素病因&发病机制第13页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五2.散发病例的病因&发病机制不清可能的致病因素植物毒素(木薯中毒)微量元素缺乏&堆积铝\锰\铜\硅等元素摄入过多神经营养因子减少等兴奋毒性神经递质如谷氨酸盐可能参与ALS神经元死亡

中毒因素病因&发病机制

可能与下列因素有关第14页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五

可能与下列因素有关MND患者血清检出多种抗体&免疫复合物(抗甲状腺原Ab\GM1-Ab\L-型钙通道蛋白Ab)但无Ab以运动神经元为靶细胞的证据目前认为,MND不属于神经系统自身免疫病(2)免疫因素病因&发病机制第15页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五

有人推测MND与脊髓灰质炎病毒慢性感染有关但ALS患者CSF\血清\神经组织未发现病毒&相关抗原及抗体

可能与下列因素有关(3)病毒感染MND&急性脊髓灰质炎均侵犯脊髓前角运动神经元少数脊髓灰质炎患者后来发生MND病因&发病机制第16页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五镜下

本病显著特征:运动神经元选择性死亡

脊髓前角细胞\脑干后组运动神经核\大脑皮质运动区锥体细胞变性&数目减少病理第17页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五

舌下\舌咽\迷走\副神经最常受累镜下

眼外肌运动核&副交感神经元

(骶髓支配膀胱\直肠括约肌)一般不受累

皮质运动神经元丢失→皮质脊髓束&皮质延髓束变细

脊髓前根&脑干运动神经轴突变性&继发脱髓鞘→去神经支配&肌纤维萎缩

颈髓前角细胞变性显著\早期受累病理第18页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五

根据功能缺损分布(四肢\延髓肌)&性质(上\下运动神经元)临床表现分为四型原发性侧索硬化(PLS)进行性延髓麻痹(PBP)进行性脊肌萎缩(PSMA)肌萎缩性侧索硬化(ALS)第19页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五

脊髓前角细胞\脑干后组运动神经核\锥体束受累肢体&延髓上\下运动神经元损害并存肌萎缩性侧索硬化

(amyotrophiclateralsclerosis,ALS)临床最常见的类型临床表现第20页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五

以后出现下肢痉挛性瘫痪剪刀步态肌张力增高腱反射亢进

Babinski征肌萎缩性侧索硬化(ALS)①多在40岁后发病,男性较多首发症状手指运动不灵&力弱手部小肌肉(大\小鱼际肌&蚓状肌)萎缩,渐向前臂\上臂\肩胛带肌发展,伸肌无力较明显萎缩肌群粗大的束颤上肢腱反射减低&消失

(颈膨大前角细胞受损)

少数病例从下肢起病,渐延及双上肢临床表现第21页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五④病程持续进展,最终因呼吸肌麻痹&呼吸道感染死亡,生存期短者数月,长者10余年,平均3~5年肌萎缩性侧索硬化(ALS)③可有麻木\疼痛等主观感觉异常,无感觉障碍体征②延髓麻痹通常晚期出现临床表现第22页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五

肌肉前角临床表现2.进行性脊肌萎缩

(progressivespinalmuscularatrophy,PSMA)

脊髓前角细胞变性所致第23页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五②隐袭起病下运动神经元缺损体征(肌无力\肌萎缩\束颤等)

首发症状(一&双手小肌肉萎缩\无力再累及前臂\上臂\肩胛带肌,远端明显)2.进行性脊肌萎缩(PSMA)

①发病年龄约30岁,男性多见临床表现第一骨间肌萎缩小鱼际肌萎缩第24页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五②隐袭起病肌张力&腱反射减低无感觉障碍&括约肌功能障碍2.进行性脊肌萎缩(PSMA)③波及延髓→延髓麻痹存活时间短,常死于肺感染

临床表现第25页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五①多在中年后发病饮水呛\吞咽困难\构音障碍,

咀嚼\咳嗽\呼吸无力3.进行性延髓麻痹(progressivebulbarpalsy,PBP)

病变主要侵及延髓运动神经核③进展较快,

预后不良,l~3年死于呼吸肌麻痹

&肺感染

②双皮质延髓束受累下颌反射亢进后期强哭强笑

(真性与假性球麻痹并存)临床表现

检查上腭低垂\咽反射消失咽部唾液积存舌肌萎缩伴束颤第26页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五选择性损害皮质脊髓束皮质延髓束临床表现4.原发性侧索硬化(primarylateralsclerosis,PLS)

临床罕见第27页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五①中年以后发病,首发症状:

双下肢对称痉挛性无力缓慢进展,渐波及双上肢四肢肌张力增高腱反射亢进&病理征无肌萎缩\束颤&感觉障碍4.原发性侧索硬化(primarylateralsclerosis,PLS)

选择性损害皮质脊髓束→上运动神经元功能缺损③缓慢进行性病程偶有长期生存报告②双侧皮质延髓束变性→假性球麻痹伴情绪不稳\强哭强笑临床表现第28页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五大力收缩呈单纯相1.神经电生理辅助检查EMG呈典型神经源性改变第29页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五1.神经电生理静息状态可见纤颤电位\正锐波&束颤电位纤颤电位正锐波辅助检查EMG呈典型神经源性改变第30页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五1.神经电生理

小力收缩:运动单位电位时限增宽

\波幅增大&多相波增加巨大动作电位EMG呈典型神经源性改变辅助检查第31页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五1.神经电生理NCV--正常运动诱发电位:

可确定上运动神经元损害

运动诱发电位:

潜伏期延长波形离散

(双伸趾短肌)辅助检查第32页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五

无特异性早期--神经源性肌萎缩晚期(光镜下)与肌源性肌萎缩不易鉴别

2.肌肉活检辅助检查第33页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五

血生化\CSF检查:无异常,CK活性可轻度异常3.其他皮质脊髓束变性MRIT2WI辅助检查MRI显示部分病例脊髓&

脑干萎缩\皮质脊髓束变性第34页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五

典型神经源性EMG1.诊断诊断&鉴别诊断

中年后隐袭起病,慢性进行性病程

上&下运动神经元受累(肌无力\

肌萎缩\肌束震颤&腱反射亢进\病理征)

无感觉障碍第35页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五

确诊:延髓\颈髓\胸髓\腰骶髓中3个部位同时出现上\下运动神经元受累1.诊断基本要点世界神经病学联盟(1994)ALS诊断标准诊断&鉴别诊断

疑诊:至少2个部位下运动神经元体征

拟诊:2个部位

可能:1个部位第36页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五ALS诊断确定性临床表现确诊(definite)延髓&2个脊髓部位(颈\胸\腰骶),或3个脊髓部位上\下运动神经元体征拟诊(probable)2个或更多部位上\下运动神经元体征,部位可不同,但某些上运动神经元体征必须在下运动神经元缺损的上部可能(possible)仅1个部位上&下运动神经元体征,或在2个或更多部位仅有上运动神经元体征,或下运动神经元体征在上运动神经元体征的上部疑诊(suspected)至少2个部位下运动神经元体征表12-1

世界神经病学联盟ALS临床诊断(E1Escorial,1994)标准1.诊断诊断&鉴别诊断第37页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五2.鉴别诊断(1)脊肌萎缩症(spinalmuscularatrophy,SMA)常染色体隐性遗传,选择性累及下运动神经元定位于5号染色体长臂近端运动神经元维存

(SMN)基因病变以脊髓前角细胞为主,易误诊PSMA诊断&鉴别诊断第38页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五婴儿型(Werdnig-Hoffmann病,SMA-Ⅰ型),进展较快慢性儿童型(SMA-Ⅱ型)青少年型(Kugelberg-Welander病,SMA-Ⅲ型)成年型(SMA-Ⅳ型),Ⅲ\Ⅳ型进展缓慢,可存活20

年以上(1)脊肌萎缩症(spinalmuscularatrophy,SMA)

肌无力&肌萎缩多从四肢近端开始,分为:2.鉴别诊断诊断&鉴别诊断第39页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五

肌萎缩局限于上肢常伴感觉减退可有括约肌功能障碍肌束震颤少见无球麻痹胸锁乳突肌EMG无异常(2)脊髓型颈椎病

颈椎骨质增生&

椎间盘退行性病变→脊髓压迫性损伤

颈椎病的鉴别点ALS的EMG异常率94%发病年龄&临床表现可与MND相似慢性进行性病程2.鉴别诊断诊断&鉴别诊断第40页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五伴多灶性运动传导阻滞(MCBs)&纤颤波血清单克隆&多克隆神经节苷酯GM1-Ab滴度↑节段运动神经传导测定(inching技术)可鉴别(3)多灶性运动神经病(MMN)慢性进展的区域性下运动神经元损害肌无力分布不对称,上肢为主无锥体束征\感觉障碍IVIg治疗可有戏剧性疗效2.鉴别诊断诊断&鉴别诊断第41页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五

下运动神经元病,男性中年起病进行性肢体\球部肌无力&肌萎缩可伴男子女性型乳房&生育力下降外周血DNA检测X染色体,雄性激素受体基因外显子三核苷酸(CAG)重复序列扩增(4)X-连锁脊髓球部肌萎缩(Kenney病)2.鉴别诊断诊断&鉴别诊断第42页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五

双手小肌肉萎缩&束颤锥体束征&延髓麻痹常见节段性分离性痛温觉缺失进展缓慢

MRI显示空洞,多合并Arnold-Chiari畸形(5)脊髓空洞症(syringomyelia)2.鉴别诊断诊断&鉴别诊断第43页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五

某些正常人可见广泛粗大的肌束震颤无肌无力&肌萎缩

EMG正常(6)良性肌束震颤2.鉴别诊断诊断&鉴别诊断第44页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五目前本病尚无有效疗法副作用乏力\恶心体重减轻转氨酶↑1.力鲁唑(riluzole)

减少CNS内谷氨酸释放,减低兴奋毒性作用推迟ALS患者发生呼吸功能障碍&延长存活期不能改善运动功能&肌力适用于轻\中症,价格昂贵成人剂量50mg,p.o,2次/d治疗第45页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五各种神经生长因子&干细胞研究正处于试验中2.维生素E经验性使用抗自由基可能对ALS患者有益治疗第46页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五

流涎--抗胆碱能药(东莨菪碱\阿托品\安坦)

肌痉挛--安定\氯苯氨丁酸\氯唑沙宗等积极预防肺感染提高运动能力--支架&扶车防肢体挛缩--被动运动&物理疗法3.对症治疗治疗第47页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五

保证足够营养&改善全身状况严重吞咽困难--半流食\鼻饲&经皮胃造瘘术呼吸困难--家庭可用经口或鼻正压通气严重时--气管切开维持通气4.支持治疗治疗第48页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五

患者最终多死于呼吸肌麻痹&并发呼吸道感染生存期数月~10余年,一般2~5年约20%的病人生存5年

英国剑桥大学教授斯蒂芬.霍金(1942-)

当代著名理论物理学家,《时间简史》作者曾提出著名的宇宙“黑洞”理论

21岁罹患ALS

迄今已奇迹般地生活了44个春秋预后第49页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五第二节多系统萎缩MultipleSystemAtrophy第50页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五

纹状体黑质系统(纹状体黑质变性)

橄榄脑桥小脑系统(橄榄脑桥小脑萎缩)

自主神经系统(Shy-Drager综合征)多系统萎缩(MSA)是一组原因不明的神经系统多部位进行性萎缩的变性病&综合征病变主要累及概念第51页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五每种MSA综合征都有特征性临床症状随病情发展,临床症状可有交替重叠最终发展为三个系统全部受损MSA人群患病率约20/10万,男女为1.9:1

约1/3的病人最初误诊为特发性Parkinson病本病52.5~55岁高发,病后7.3~9.3年死亡概念第52页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五

神经胶质细胞,特别是少突胶质细胞的胞浆内包涵体含有:

细胞周期依赖性激酶有丝分裂原活化蛋白激酶病因不清

脑干\脊髓\小脑\下橄榄核发现

a-突触核蛋白表达病因&发病机制第53页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五共同病理特征CNS广泛的神经元萎缩\变性\脱失&反应性胶质增生

白质有缠结样嗜银包涵体皮质脊髓束变性&髓鞘脱失骶髓Onuf核严重变性→尿便障碍&阳痿病理第54页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五多巴胺受体缺失小脑型--小脑\脑干萎缩

小脑Purkinje细胞脑桥核\下橄榄核尾状核\壳核苍白球\黑质\蓝斑前庭核\迷走神经背核脊髓前角细胞交感&副交感神经核胸髓中间外侧核MSA病变分布病理第55页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五

开始一侧肢体僵硬\强直&少动→对侧→动作缓慢\步态前冲\转变姿势困难\上肢固定\讲话慢&语音低沉1.纹状体黑质变性(striatonigraldegeneration,SND)

临床少见,中年起病,男性较多进行性肌强直\运动迟缓\步态障碍后期自主神经\锥体束&小脑损害酷似Parkinson震颤轻&无,左旋多巴通常无效

(1)临床表现第56页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五

随病情发展出现小脑体征

(步态不稳\共济失调等)

自主神经功能障碍(尿频\尿急\尿失禁\尿潴留

\发汗障碍\体位性晕厥\性功能不全等)1.纹状体黑质变性(striatonigraldegeneration,SND)(2)

少数可有锥体束征\双眼上视困难

\肌阵挛\呼吸&睡眠障碍

临床表现第57页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五CT检查1.纹状体黑质变性(striatonigraldegeneration,SND)(3)

壳核&尾状核

18F-6-fluorodopar&11C-nomifensin摄取↓

(Parkinson病相对正常)

双侧壳核低密度灶MRI显示PET显示临床表现壳核\苍白球T2低信号(铁沉着)早期病例可与Parkinson病区别第58页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五

多数--散发病例部分--家族性OPCA(常染色体显性遗传)2.橄榄脑桥小脑萎缩

(Olivopontocerebellaratrophy,OPCA)

病理特点流行病学特点桥脑&小脑明显萎缩临床表现第59页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五

步态不稳\基底加宽\眼震&意向性震颤自主神经损害\Parkinson综合征\锥体束征(1)

成年起病,男女均患,缓慢进展小脑性共济失调&脑干功能受损临床表现2.橄榄脑桥小脑萎缩

(Olivopontocerebellaratrophy,OPCA)

第60页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五(1)

肌张力增高腱反射亢进

Babinski征后期可见眼球上\下视麻痹慢眼球运动(sloweyemovement)可为OPCA特征表现

吞咽困难呛咳构音障碍舌肌束颤

强直震颤运动缓慢

性功能障碍尿失禁\晕厥视神经萎缩锥体束征少见症状锥体外系症状延髓体征&临床表现2.橄榄脑桥小脑萎缩

(Olivopontocerebellaratrophy,OPCA)

第61页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五病程中晚期,MRI显示:小脑\脑干萎缩第四脑室&脑池扩张(2)小脑萎缩桥脑萎缩四脑室扩张矢状位水平位临床表现2.橄榄脑桥小脑萎缩

(Olivopontocerebellaratrophy,OPCA)

第62页，共69页，2022年，5月20日，14点36分，星期五病理特点特征性临床表现节前交感神经元变性3.特发性直立性低血压