离子通道概论和钙通道阻滞药

关于离子通道概论和钙通道阻滞药第1页，共38页，2022年，5月20日，14点49分，星期五第一节离子通道概论

离子通道（ionchannels）是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，在脂质双分子层膜上构成具有高度选择性的亲水性孔道，对某些离子能选择通透，其功能是细胞生物电活动的基础。第2页，共38页，2022年，5月20日，14点49分，星期五离子通道药理学Patch-clamp技术新药开发Na+,Ca2+,K+,Cl-等电流分子生物学技术单细胞电流记录离子通道的结构与功能药物作用机制基因克隆及蛋白表达通道蛋白功能测定第3页，共38页，2022年，5月20日，14点49分，星期五

离子通道的特性1.离子选择性： 某一种离子只能通过与其相应的通道跨膜扩散2.门控特性： 离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的开启和关闭过程称为门控（gating）第4页，共38页，2022年，5月20日，14点49分，星期五离子通道的状态激活：在外界因素作用下，通道允许某种或某些离子顺浓度差和电位差通过细胞膜失活：通道关闭并且外来刺激不能使之进入开放状态关闭：安静时通道所处状态，如遇适当刺激，可进入激活状态第5页，共38页，2022年，5月20日，14点49分，星期五第6页，共38页，2022年，5月20日，14点49分，星期五常见离子通道分类钠通道钙通道电压门控钙通道：L,N,T,P,Q,R型；配体调控性钙通道：IP3Rs,RyRs钾通道电压依赖性钾通道：Ikr,Iks,Ito,If等；钙依赖性钾通道：BKCa,IKCa,SKCa等；内向整流钾通道：KATP,KAch,KIR等；氯通道

γ-氨基丁酸受体（GABA-R)

第7页，共38页，2022年，5月20日，14点49分，星期五（一）钠通道 钠通道（sodiumchannels）是选择性允许Na+

跨膜通过的离子通道。目前对钠通道特征、门控动力学及生理意义研究得比较清楚。钠通道主要是电压门控离子通道，其功能是维持细胞膜兴奋性及其传导。在心脏、神经和肌肉细胞，动作电位始于快钠通道的激活，钠离子内流引起动作电位的0期去极化。第8页，共38页，2022年，5月20日，14点49分，星期五第9页，共38页，2022年，5月20日，14点49分，星期五（二）钙通道

钙通道（calciumchannels）在正常情况下为细胞外Ca2+（[Ca2+]o）内流的离子通道。膜上存在两大类钙离子通道，即电压门控钙通道和受体激活的钙通道。目前已克隆出L、N、T、P、Q和R6种亚型的电压依赖性钙通道，其中L-亚型钙通道是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径，分布于各种兴奋细胞，是心肌动作电位2相平台期形成的主要离子流。第10页，共38页，2022年，5月20日，14点49分，星期五第11页，共38页，2022年，5月20日，14点49分，星期五（三）钾通道 钾通道（potassiumchannel）是选择性允许K+跨膜通过的离子通道。钾通道按其电生理特性不同分为：1.电压依赖性钾通道，包括外向延迟整流钾通道IK，瞬时外向钾通道Ito，起博电流If。2.钙依赖性钾通道，包括高（BK）、中（IK）和低（SK）电导钙依赖性钾通道3个亚型。3.内向整流钾通道，包括内向整流钾通道（KIR），ATP敏感的钾通道(KATP)及乙酰胆碱激活的钾通道（KAch）。第12页，共38页，2022年，5月20日，14点49分，星期五（四）氯通道

氯通道（chloridechannels）主要发挥稳定细胞膜电位和抑制动作电位产生的作用；在调节细胞体积、维持细胞的内环境稳定中也起重要作用。主要包括电压敏感氯通道，囊性纤维跨膜电导调节体（CFTR），γ-氨基丁酸受体氯通道。第13页，共38页，2022年，5月20日，14点49分，星期五

离子通道的生理功能（一）决定细胞的兴奋性、不应性和传导性（二）介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联（三）调节血管平滑肌的舒缩活动（四）参与细胞跨膜信号转导过程（五）维持细胞正常形态和功能完整性第14页，共38页，2022年，5月20日，14点49分，星期五第二节

作用于离子通道的药物

第15页，共38页，2022年，5月20日，14点49分，星期五一、作用于钠通道的药物 作用于钠通道的药物主要是钠通道阻滞药，临床常用的有局部麻醉药，抗癫痫药和I类抗心律失常药。临床上使用的I类抗心律失常药为一类重要的作用于钠通道的抗心律失常药。第16页，共38页，2022年，5月20日，14点49分，星期五抗心律失常药的分类I类：Na+通道阻滞药Ia类：适度阻滞Na+通道，奎尼丁、普鲁卡因酰胺等Ib类：轻度阻滞Na+通道，利多卡因、苯妥因钠Ic类：重度阻滞Na+通道，普鲁帕酮、氟尼卡II类：-肾上腺素受体阻断药，普奈洛尔等III类：选择性延长复极过程的药：胺碘酮IV类：Ca2+拮抗药，维拉帕米等其他类：腺苷第17页，共38页，2022年，5月20日，14点49分，星期五二、作用于钾通道的药物钾通道阻滞药（potassiumchannelblockers,PCBs）钾通道开放药（potassiumchannelopeners,PCOs）第18页，共38页，2022年，5月20日，14点49分，星期五

钾通道阻滞药（PCBs）选择性PCBs：主要有蜂毒明肽（apamin）可抑制平滑肌细胞、神经瘤细胞和肝细胞膜上的低电导钙激活的钾通道；北非蝎毒素（charybdotoxin,CTX）、树眼镜蛇毒素（dendrotoxin,DTX），可选择性阻滞瞬间外向钾电流。非选择性PCBs：主要是四乙基铵（TEA）和4-氨基吡啶（4-aminopyridine,4-AP）。磺酰脲类降糖药，如格列本脲（glibenclamide）选择性阻滞ATP敏感的钾通道。新Ⅲ类抗心律失常药：如索他洛尔阻滞心肌钾通道，延长动作电位时程。第19页，共38页，2022年，5月20日，14点49分，星期五钾通道开放药 钾通道开放药（potassiumchannelopeners,PCOs）是选择性作用于钾通道，增加细胞膜对钾离子的通透性，促进钾离子外流的一类药物。目前合成的钾通道开放药（PCOs）都是作用于KATP通道的，如克罗卡林（cromakalim）。PCOs目前临床已用于高血压、心绞痛和心肌梗死等的治疗。第20页，共38页，2022年，5月20日，14点49分，星期五钾通道开放药（PCOs）的药理作用心肌：通过开放细胞膜上的KATP，使动作电位时程剂量依赖性缩短，使平台期钙内流减少而对缺血心肌产生保护作用。血管：扩张血管作用。多数PCOs可松弛外周动脉、静脉、冠状血管、肺血管和脑血管，可减弱门静脉的自发性活动；多数PCOs对前列腺素、去甲肾上腺素、血管紧张素、血栓素有抑制作用。其它：对膀胱、子宫、气管等平滑肌均表现为抑制作用；作用于胰岛素β细胞促进胰岛素分泌；调控脑内神经递质的释放。第21页，共38页，2022年，5月20日，14点49分，星期五钾通道开放药（PCOs）的应用前景1.高血压2.心绞痛和心肌梗塞3.哮喘4.慢性闭塞性动脉疾病5.脑动脉痉挛6.惊厥第22页，共38页，2022年，5月20日，14点49分，星期五第三节钙通道阻滞药钙通道阻滞药（calciumchannelblockers）是一类阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内的药物又称钙拮抗药（calciumantagonists）

第23页，共38页，2022年，5月20日，14点49分，星期五一、细胞内钙的调节与钙离子病理生理意义(一)细胞内钙的调节第24页，共38页，2022年，5月20日，14点49分，星期五（二）钙离子的病理生理意义

钙离子在生物信息传递和内环境稳定中起重要作用。钙超载(calciumoverload)

在细胞损伤和细胞病理生理发生过程中具有重要意义。第25页，共38页，2022年，5月20日，14点49分，星期五二、钙通道阻滞药分类WHO分类(1987年)

选择性钙通道(L型)阻滞药

I类 苯烷胺类(phenylalkylamines,PAAs)

如：维拉帕米(verapamil)加洛帕米(gallopamil)

噻帕米(tiapamil)II类 二氢吡啶类(dihydropyridines,DHPs)

如： 硝苯地平(nifedipine)尼卡地平(nicardipine)

尼群地平(nitrendipine)氨氯地平(amlodipine)

尼莫地平(nimodipine)

III类 苯并噻氮类(benzothiazepines,BTZs)

如：地尔硫(diltiazem)克仑硫(clentiazem)

二氯夫利(diclofurine)

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按应用的时间先后分类，分为三代

（1）第一代维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓

特点：疗效稳定不良反应少临床应用广泛

(2)第二代非洛地平尼莫地平尼群地平等

特点具有高度的血管选择性性质稳定疗效确切

(3)第三代普尼地平氨氯地平苄普地平等

特点具有高度的血管选择性兼具半衰期长作用持久第27页，共38页，2022年，5月20日，14点49分，星期五

钙通道阻滞药与通道蛋白结合后，可降低通道开放的频率，延长通道处于失活态的时间。L型钙通道1亚单位上有三种不同种类钙通道阻滞药的结合位点。钙通道阻滞药的作用机制第28页，共38页，2022年，5月20日，14点49分，星期五（二）钙通道阻滞药作用特点1.电压依赖性膜极化程度愈高，药物的阻滞作用愈强。

2.频率依赖性钙通道单位时间内开放的次数越多，药物进入细胞越多，对通道的阻滞作用就越强，呈频率依赖性。第29页，共38页，2022年，5月20日，14点49分，星期五二、药理作用和临床应用

(一)对心肌的作用1.负性肌力作用(negativeinotropicaction)2.负性频率(negativechronotropicaction)

负性传导作用(negativedromotropicaction)3.保护缺血心肌作用4.抗心肌肥厚作用

第30页，共38页，2022年，5月20日，14点49分，星期五(二)对平滑肌的作用

1.血管平滑肌

明显舒张动脉血管，增加冠状动脉流量及侧支循环量，改善心绞痛的症状。

2.其他平滑肌对支气管平滑肌松弛作用较为明显，较大剂量时也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。(三)抗动脉粥样硬化的作用减轻Ca2+超载引起的动脉壁损害，抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管顺应性，抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。第31页，共38页，2022年，5月20日，14点49分，星期五(四)对红细胞和血小板的作用

1.对红细胞膜的稳定作用抑制Ca2+经电压依赖性钙通道内流，降低细胞内Ca2+浓度，增强红细胞的变形能力，降低血液黏滞度。

2.对血小板活化的抑制作用抑制Ca2+内流，阻止血小板聚集与活性产物合成、释放。还能促进膜磷脂的合成，稳定血小板膜。第32页，共38页，2022年，5月20日，14点49分，星期五(五)对肾脏的作用扩张肾入球、出球小动脉，有效降低肾血管阻力，增加肾血流量及肾小球滤过率，抑制水和电解质的重吸收，因而有不同程度的排钠利尿作用。抑制肾脏肥厚特别是肾小球系膜增生，改善肾微循环。第33页，共38页，2022年，5月20日，14点49分，星期五临床应用1.防治心绞痛

变异型心绞痛(variantangina)

扩张冠状动脉，增加冠状动脉流量，改善心绞痛症状。

劳累型心绞痛(exertionalangina)或稳定型心绞痛与增加冠状动脉流量及降低心肌氧耗有关。

不稳定型心绞痛(unstableangina)第34页，共38页，2022年，5月2