阿片肽对心血管系统的离子调控机制

阿片肽对心血管体系的离子调控机制对阿片肽的研究，如今重要会合在心血管体系和中枢神经体系。在心血管体系中，内源性阿片肽〔EndgenuspiidPeptide，EP〕重要表示为负性肌力和舒血管作用［1］，比年有研究表白EP在缺血预处置惩罚〔isheiprenditining，IP〕等病理生理历程中也起到了非常紧张的作用［2］。EP及其受体对细胞内离子的调控是其生物学效应的紧张构成部门，本文将重要先容阿片肽及其受体对心血管体系离子通道的作用。1内源性阿片肽的分类内源性阿片肽是哺乳动物体中自然天生的阿片样活性物质，包罗最初创造的脑啡肽，内啡肽，强啡肽家属和厥后又分散出的很多新的阿片肽，如孤啡肽等。1.1脑啡肽家属包罗甲硫氨酸脑啡肽(ethinine-enkephalin,ENK)和亮氨酸脑啡肽(Leuine-enkephalin,L-ENK)，它们是由5个氨基酸构成的小肽。1975年Hughes开始从猪脑中分散出来这两种具有很强阿片活性的阿片肽(Hughes,1975)，它们是脑内含量最高的阿片肽。1.2内啡肽家属该家属中最重要的成员是含有31个氨基酸的β内啡肽(β-endrphin,β-EP)，它是1976年李卓浩从下丘脑提取物分散提纯得到的第一个内啡肽类的阿片肽(Li,1976)。别的，该家属还包罗含16肽的α-内啡肽和17肽的β-内啡肽。1.3强啡肽家属重要包罗强啡肽A(Dynrphin,Dyn-A，17肽)和强啡肽B(Dyn-B，13肽)。这类阿片肽在1979年由GldstEin创造。1.4别的阿片肽除了以上三各人族外，人们还在南美蛙的皮肤中寻到一组具有阿片样活性的肽类，此中包罗蛙皮素derrphin和deltrphin。1995年又创造一种分子量为1810的17肽，被定名为孤啡肽(rphaninFQ，FQ)(Reinsheid,1995)。1997年Zadi-na等人创造白只含有4个氨基酸的内吗啡肽(endrphin)-1和(endrphin)-2(Zadina,1997)。2阿片受体在心血管体系的漫衍心血管体系中存在阿片肽及其受体〔SunFY,1983;TaiKK,1991〕，孙凤艳等人应用放射免疫受体阐发法证明在兔的肠系膜动脉和自动脉均存在有阿片受体，与心血管成效调治相干的受体重要有μ、δ、κ三种，心脏上重要存在κ阿片受体和δ受体［3］。离体灌注实行表白〔l，1985〕，-Enk及L-Enk呈剂量依靠性地低落心肌张力，且显着减弱异丙肾上腺素引起的正性肌力作用，而用纳洛酮可以阻断这种作用，提示EP可通过受体体系直接低落心脏的事情性能。同时，LendekelU等人对κ受体和δ受体在心耳的漫衍及对心脏的调控作用举行了研究［4］。总之，阿片肽及其受体在心血管体系的普及漫衍成为其对心血管体系生理调控作用的基矗3阿片肽的离子调控机制已经有研究证明阿片肽及其受体与离子通道存在严密干系。比方Ruy在某些构造中，创造阿片受体与a2＋通道相偶联［5］。并有创造在豚鼠粘膜下神经丛中，冲动阿片受体可影响离子通道的成效。在离体脑片上，FQ对电压门控性a2＋通道有显着的按捺作用，并呈电压与浓度依靠干系［6］。别的吗啡可以或许改变神经母细胞瘤和神经胶质瘤NG180-15、SH-SY5Y等细胞内［a2＋］i动态平衡［7］。本文重要先容阿片肽对心脏和血管钙离子和钾离子的影响。3.1钙离子冲动心脏的阿片受体(如冲动心肌细胞的κ受体)可以耗竭细胞内储存钙，使细胞内游离钙短暂升高后低落，从而产生短暂的正性肌力作用和随之而来的心肌紧缩性减弱。当窦房结发出冲动到达心肌细胞，使心肌细胞膜除极，产生行动电位，此时心肌细胞膜上的电压依靠型a2＋通道翻开，外a2＋内流，同时，又由于外a2＋内流导致内a2＋开释〔IR〕机制使肌浆网(SR)中的a2＋大量开释，产生钙瞬变。在豚鼠，U50488H可低落细胞内Ia，因此，在冲动阿片受体后，可以产生负性肌力作用［8］。Ventura等在1992年接纳荧光指示剂Fura-2不雅察了特异性κ-阿片受体冲动剂Dyn和U50488H对心肌细胞内游离［a2＋］i的影响，创造5～200μl/L的U50488H呈浓度依靠性的升高心肌细胞内游离钙，之后游离钙浓度低落，其作用可被100μl/L的r2266所阻断，提示该作用是通过冲动心肌细胞膜上的κ-阿片受体介导的。κ-阿片受体冲动剂升高［a2＋］i，重要来自于细胞内储存a2＋的开释。由于κ-阿片受体冲动剂升高［a2＋］i的作用在用ryandine耗竭细胞内储存a2＋后,险些完全被阻断，而去除细胞外a2＋，或用a2＋通道停滞剂硝苯吡啶(nifedipine)那么无任何影响〔TaiKK，1992〕。别的，经ryandine或κ-阿片受体冲动剂预处置惩罚后的心肌细胞，咖啡因也失去升高［a2＋］i的作用〔Ventura,1992〕。提示κ-阿片受体冲动剂与ryandine具有雷同的作用，即耗竭细胞内储存a2＋。在单个心室肌细胞，接纳符合的电场刺激，可以引起细胞紧缩和［a2＋］i的快速起落。电刺激引起［a2＋］i的升高重要来自于细胞膜除极所引起的a2＋内流，以及通过外a2＋内流导致内a2＋开释机制引起的储存a2＋的开释。U50,488H在3×10-6到3×10-5l/L浓度范畴内，浓度和时间依靠性地低落电刺激引起的［a2＋］i瞬变，其按捺作用可被10-6l/L的r2266所阻断〔ShengJZ，1995〕。Ventura用10-7l/L的ryandine同样不雅察到能按捺电刺激引起的［a2＋］i瞬变。此效果与前面提到的κ-阿片受体冲动剂可耗竭细胞内储存a2＋的研究同等。冲动κ-阿片受体使心肌细胞内储存a2＋耗竭，导致电刺激所引起a2＋开释量的淘汰，从而使［a2＋］i瞬变的幅度显着低落。因此,刺激κ阿片受体在静息心肌细胞可引起细胞［a2＋］i的临时升高和储存a2＋的耗竭，而在电刺激的心肌细胞那么使［a2＋］i瞬变的幅度低落，从而导致负性变力作用。别的，有证据表白，冲动阿片受体还可以按捺电压门控钙通道，按捺钙内流，导致［a2＋］i瞬变低落［8］。对δ受体的研究也得出了雷同的结论。在缺血/再灌注损伤历程中，冲动阿片受体可以对心肌细胞产生庇护作用［9］。其大概的庇护作用的机制有以下三点与钙离子相干：(1)钙超载是导致缺血/再灌注损伤的紧张缘故原由，有研究创造〔iyaaki,1997〕，在预处置惩罚历程中使细胞的［a2＋］i快速而短暂的升高可模拟IP的心脏庇护作用，而冲动心肌细胞上的阿片受体可以使细胞的［a2＋］i快速而短暂的升高，因此，阿片受体可以产生心脏庇护作用。(2)按捺交感神经的作用。按捺交感神经，可低落心肌细胞新陈代谢，从而减小耗氧量及代谢毒物的产生，庇护心肌细胞。已有实行证明，刺激κ阿片受体可按捺心脏交感神经运动［10］。这种按捺作用有阿片肽的离子调控机制到场，当κ受体被强啡肽激活后，可按捺a2＋通道，淘汰a2＋内流，使［a2＋］i瞬变的幅度低落，从而按捺细胞活性［11］，也可通过影响神经细胞内的a2＋发动影响细胞活性［12］。别的，在神经体系，钙内流淘汰可以使神经递质的开释淘汰，间接按捺神经电运动。阿片受体可以影响细胞内钙浓度，而细胞内钙浓度的改变不但产生了膜电位的变革，还影响了细胞内作“信使〞a2＋的数目。Llinas等1977年用电压钳技能在用TTX和TEA处置惩罚过的突触前膜证明，a2＋内流的数目(即a2＋电流的巨细)与突触前膜去极化的巨细程度成比例。如今已经公认去极化使聚拢存在于活性带处膜布局中的电压门控式a2＋通道开放，使一定量的细胞外a2＋进入突触前膜，而这些a2＋不但仅是一种电荷携带者，它自己照旧一种起信使作用的物质(它的作用不克不及被两个携带同样正电荷的别的离子所交换)。当冲动阿片受体时，引起细胞内a2＋离子的淘汰，导致作为“信使〞的a2＋离子淘汰，一定会使神经快乐性减弱，从而产生交感神经按捺。(3)比来另有报道指出冲动κ受体和δ受体引起迷走神经的快乐，从而使心率减慢，而这种作用也是通过调控a2＋通道来实现的［13］。3.2钾离子在神经细胞，刺激δ受体可激活钾外流。同时另有研究表白，FQ可以激活K＋通道，加强K＋电导［14］。在心肌细胞，U50,488H也有雷同的作用，使行动电位时程收缩。行动电位时程收缩将会使通过L型a2＋通道内流的a2＋淘汰，并导致SR对钙的回摄低落，使［a2＋］i瞬变幅度落落，心肌紧缩力低落。hapin等以为内吗啡肽通过增长细胞膜上钾离子通透性，使钾离子大量外流或按捺钙离子内流使血管平滑肌超极化等方法，来低落血管紧缩活性。在大鼠的脑干神经元中，δ阿片受体拮抗剂可按捺G卵白偶联K＋通道的活性［15］。以上效果证明，冲动阿片受体可以通过对［K＋］的影响，改变膜电位，进而产生按捺作用。有实行证明，冲动δ受体还可以导致线粒体KATP激活，进而产生KATP在缺血预处置惩罚中介导的心肌庇护作用［16］。Aithisn的研究事情进一步证明白冲动δ1受体导致KATP的激活［17］。KATP通道在一样平常环境下处于封闭状态，在缺血预处置惩罚历程中，刺激阿片受体，使KATP通道激活，那么钾离子大量外流，产生了超极化，并引起行动电位时程收缩，从而减警觉肌的紧缩性，这种能量节省效应，可以耽误因缺少能量而造成的细胞损伤。阿片样物质在耽误IP中也有同样的庇护作用，这种庇护作用同样可以被KATP的非选择性拮抗剂优落糖和线粒体KATP非选择性拮抗剂5-HD所阻断，这表白耽误IP中激活阿片受体可产生KATP介导的心脏庇护作用。Shaker和Arstead证明了激活阿片受体可以产生由KATP介导的血管舒张作用，Arstead于1999年又创造白孤啡肽的血管舒张征象也是由KATP介导的。4结语综上所述，内源性阿片肽及阿片样物质可以通过影响膜离子通道和细胞内离子浓度产生对心血管体系的按捺效应。对EP离子机制的研究有助于明白EP在心血管体系的生理和病理学作用，并为缺血再灌注损伤等疾病的防治提供新的思绪［18］。【参考文献】2LasukvaTV,aslvLN,LishanvIuB,etal.ntributinfdelta1-piidreeptrsinregulatinfardiaresistanetisheia-reperfusin.RssFizilZhIISehenva,2002,88(5):568-580.3Valthanva-athuganskaA,issankvA,jeleJA.Evaluatinftheantidysrhythieffetsfdelta-andkappa-piidreeptragnistsandantagnistsnaliuhlride-,adrenaline-andisheia/reperfusin-induedarrhythiasinrats.ethdsFindExplinPharal,2022,26(1):31-38.5Ruy,ZajaJ.dulatinfaliundutanebypiidandanti-piidpeptides.JSBil,2001,195(3):277-283.6Zhang,angX,ZhangD,etal.rphaninFQAntagnizestheInhibitinfa2+urrentsInduedbyir-piidReeptrs.JlNeursi,2022,25(1):21-28.8KitauraG,htaT,KaiT,etal.Inhibitryeffetsfpiidsnvltage-dependenta2+hannelsandatehlaineseretininulturedprineadrenalhraffinells.BrainRes,2002,942(1-2):11-22.9LasukvaTV,aslvLN,LishanvIuB,etal.ntributinfdelta1-piidreeptrsinregulatinfardiaresistanetisheia-reperfusin.RssFizilZhIISehenva,2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