乙型肝炎诊疗进展课件

乙型肝炎诊疗进展

巴彦淖尔市医院感染科辛建文1乙型肝炎病原学、流行病学及预防

2病原学3乙型肝炎病原学——HBV病毒复制钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白NAsNAsNVR3-778；BSBL-25MyrcludexBAT61；AT130；BAY41-4109；GLS45日常学习、工作或生活接触不会传染HBV流行病学和实验研究未发现HBV能经吸血昆虫（蚊和臭虫等）传播年龄组感染途径（血和血制品、母婴及性接触）新生儿

母婴传播(围生期)家庭传播(破损的皮肤和黏膜)儿童期青春期/成人性接触注射吸毒职业暴露HBV传播途径

所有年龄

危险注射

其他与卫生保健相关的因素6流行病学7全球HBV感染状况Schweitzeretal.Lancet2015

全球约20亿人曾感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）8自然史10急性HBV感染慢性HBV感染

肝硬化慢性肝功能衰竭肝细胞癌慢性乙型肝炎5年发生率12%-25%5年发生率5%-15%肝移植90%围产(生)期感染25%-30%婴幼儿时期感染2%-5%

5岁以上儿童，成人SeeffL,etal.NEnglJMed.1987;316:965-70.

LaiCL,etal.Lancet2003;362:2089HBV感染后结局及疾病进展12随着HBV载量升高，肝硬化发生率增加

HBVDNA(拷贝/ml)人-1044556

6050010001500200025003000发生率/100000年300–<10–<1010–<10≥10<300HBeAg阳性者p=0·04趋势检验HBeAg阴性者p<0·001趋势检验ChuCM,etal.JGastroenterolHepatol,2000:E25-3014高水平HBVDNA促进HCC的发生15预防16新生儿HBV疫苗纳入计划免疫管理，但疫苗需自费1992.01.012002.01.01HBV疫苗纳入计划免疫，疫苗免费，但需支付手续费，约10元人民币2005.06.01新生儿HBV疫苗接种完全免费乙肝疫苗是预防HBV感染的最有效方法2009.04.09《全国15岁以下儿童乙肝疫苗免疫项目实施方案》：对全国15岁以下人群补种乙肝疫苗2012.01《中国成人乙肝免疫应用技术指南》正式发布《WHO慢性乙型肝炎预防、关怀和治疗指南》正式发布2015.0317乙型肝炎疫苗的接种对象及免疫策略新生儿婴幼儿15岁以下未免疫人群高危人群（如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、接受器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg阳性者的家庭成员、男男同性性行为、有多个性伴侣者和静脉内注射毒品者等）母亲HBsAg

（＋）按照0，1，6程序接种3针10μg重组酵母乙肝疫苗

出生后24h内尽早(最好在出生后12h内)注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，剂量应≥100IU，同时在不同部位接种10μg重组酵母乙肝疫苗在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙肝疫苗母亲HBsAg（－）对新生儿时期未接种乙肝疫苗的儿童应进行补种剂量为10μg重组酵母乙肝疫苗或20μgCHO重组疫苗按照0，1，6程序接种对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60μg）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种1针60μg或3针20μg乙肝疫苗，并于第2次接种乙肝疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1针60μg重组酵母乙肝疫苗。按照0，1，6程序接种3针20μg乙肝疫苗18HBV母婴阻断失败的影响因素20乙肝疫苗首针及时接种与1～4岁儿童HBsAg流行率关系21《慢性乙型肝炎防治指南》2015更新版：“新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳”接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs<10mIU/mL，可给予加强免疫。乙肝疫苗是否需要加强？HBsAg阳性母亲能否哺乳？23意外暴露后HBV预防24对患者和携带者的管理对已经确定的HBsAg阳性者，应按规定向当地疾病预防控制中心报告，并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测，并对其中的易感者(该三种标志物均阴性者)接种乙型肝炎疫苗。对慢性HBV感染者及非活动性HBsAg携带者，除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外，可照常工作和学习，但应定期进行医学随访。26中国乙肝流行率（1992–2014）

(中国CDC血清流行病学调查数据)fromRaphaelZellweger27慢性乙型肝炎的诊断

—临床诊断标准和诊断技术28HBV检测30HBV血清学检测

项目意义HBsAg表示HBV感染抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者HBeAg可作为HBV复制和传染性高的指标抗-HBe表示HBV复制水平低(但有前C区突变者例外)抗-HBc主要是抗-HBc-IgG，只要感染过HBV，无论病毒是否被

清除，此抗体多为阳性抗-HBcIgM多见于急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎急性发作

31HBVDNA、基因型和变异检测用于判断慢性HBV感染的病毒复制水平可用于抗病毒治疗适应证选择及疗效判断准确定量需采用实时定量聚合酶链反应(PCR)HBV基因分型和耐药突变株检测常用方法1、基因型特异性引物聚合酶链反应（PCR）2、基因序列测定法3、线性探针反向杂交法32生物化学检查33ALT和AST：其水平可部分反映肝细胞损伤程度，最为常用应注意：

1、缺乏特异性：带来的相关问题2、代表肝细胞损伤，水平高低不能代表肝储备能力3“胆酶分离”现象3434血清胆红素：其水平与胆汁代谢、排泄程度有关升高主要原因：肝细胞损害、肝内外胆道阻塞和溶血

肝衰竭时血清胆红素可进行性升高，每天上升≥1倍正常值上限(ULN)，且可出现胆红素升高与ALT和AST下降的“胆酶分离”分离现象35血清白蛋白：半寿期20天，反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可下降凝血酶原时间(PT)及凝血酶原活动度(PTA)：判定凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ和Ⅹ因子的量或活性（短半寿期），以及这些因子通过凝血酶将纤维蛋白元转化为纤维蛋白的能力PT一般用秒、活动度（PTA）用%表示INR是通过校正系统计算，＞1.2为异常

PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，<20%者提示预后不良36

γ-谷氨酰转肽酶（GGT）：主要来自肝脏，各种原因导致的肝内外胆汁淤积时可以显著升高。为酒精性肝损伤和原发性胆汁性胆管炎的一项敏感指标血清碱性磷酸酶（ALP）当ALP产生过多或从胆道排泄受阻时，血中ALP升高。临床上动态观察可用于判断病情发展、预后和临床疗效。应注意妊娠、生长发育时均可增高37

总胆汁酸（TBA）：健康人的周围血液中血清胆汁酸含量极微，当肝细胞损害或肝内、外阻塞时，胆汁酸代谢就会出现异常，总胆汁酸就会升高

慢性肝病，特别是肝硬化伴门-体静脉分流时，肠肝循环重吸收经肝内分流未经肝细胞处理进入体循环，使血清胆汁酸增高38甲胎蛋白(AFP)：血清AFP及其异质体是诊断原发性肝细胞癌的重要指标

应注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT和AST的消长关系，并结合临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析39肝纤维化的无创诊断40瞬时弹性成像（transientelastography，TE）：较成熟的无创伤性检查，操作简便、可重复性好，能较准确地识别轻度/进展性肝纤维化或早期肝硬化

但其测定受肥胖、肋间隙大小以及操作者的经验等影响，其测定值也受肝脏炎症坏死、胆汁淤积以及脂肪变等多种因素影响

鉴于胆红素异常对TE诊断效能的显著影响，应考虑胆红素正常情况下进行TE检查

将TE与其他血清学指标联合使用可以提高诊断效能41诊断界值75KPa7.4/9.4F29.4/12.4F312.4/17.5F4未抗病毒治疗且胆红素正常的患者肝活检42诊断界值转氨酶及胆红素均正常的患者75KPa6.0F29.0F312.0F4肝活检43影像学诊断44影像学检查的主要目的是监测CHB的临床进展、了解有无肝硬化、发现占位性病变和鉴别其性质，尤其是监测和诊断HCC。

（一）腹部超声(US)检查：

因操作简便、直观、无创性和价廉，是肝脏检查最常用的方法

可以协助明确肝脏、脾脏的形态、肝内重要血管情况及肝内有无占位性病变

但容易受到仪器设备、解剖部位、操作者的技术和经验等因素的限制45（二）电子计算机断层成像（CT）：

是肝脏病变诊断和鉴别诊断的重要影像学检查方法

用于观察肝脏形态，了解有无肝硬化，及时发现占位性病变和鉴别其性质

动态增强多期扫描对于HCC的诊断具有高度敏感性和特异性46（三）磁共振（MRI或MR）：

无放射性辐射，组织分辨率高，可以多方位、多序列成像，对肝脏的组织结构变化如出血坏死、脂肪变性及肝内结节的显示和分辨率优于CT和US

动态增强多期扫描及特殊增强剂显像对鉴别良、恶性肝内占位病变优于CT47病理学诊断48肝组织活检的目的1.评价慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度2.排除其他肝脏疾病3.判断预后和监测治疗应答49慢性乙型肝炎的病理学特点:

汇管区及其周围炎症，以单个核细胞浸润为主，主要包括淋巴细胞及少数浆细胞和巨噬细胞，炎细胞聚集常引起汇管区扩大，并可引起界板肝细胞凋亡和坏死形成界面炎旧称碎屑样坏死

小叶内肝细胞变性、坏死及凋亡，并可见毛玻璃样肝细胞肝细胞坏死形式包括点灶状坏死、桥接坏死和融合性坏死等，凋亡肝细胞可形成凋亡小体50因病毒持续感染、炎症病变活动导致不同程度的汇管区纤维性扩大、纤维间隔形成，Masson三色染色及网状纤维染色有助于肝纤维化程度的评价

明显的（METAVIR分期≥F2）和进展期肝纤维化（METAVIR分期≥F3）进一步发展，可引起肝小叶结构紊乱，如肝细胞结节性再生，形成假小叶结构，即形成肝硬化

病毒清除或抑制，炎症病变消退，组织学肝纤维化及肝硬化可呈现不同程度的逆转51免疫组织化学法检测：

可检测肝组织内HBsAg和HBcAg的表达。如临床需要，可采用核酸原位杂交法或PCR法行肝组织内HBVDNA或cccDNA检测52METAVIR炎症评分(A)53病变分值无纤维化0汇管区纤维性扩大，但无纤维间隔形成1汇管区纤维性扩大，少数纤维间隔形成2多数纤维间隔形成，但无硬化结节3肝硬化4METAVIR纤维化评分(F)54临床诊断55诊断标准一、诊断技术（一）实验诊断（二）肝纤维化非侵袭性诊断（三）影像学诊断（四）病理学诊断一、临床诊断标准56临床诊断

（一）慢性HBV携带者（二）HBeAg阳性慢性乙型肝炎（三）HBeAg阴性慢性乙型肝炎（四）非活动性HBsAg携带者（五）隐匿性慢性乙型肝炎（六）乙型肝炎肝硬化57慢性HBV携带者的诊断标准多为年龄较轻处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBVDNA阳性者1年内连续随访2次以上，均显示ALT和AST在正常范围肝组织学检查无病变或病变轻微58HBeAg阳性慢性乙型肝炎的诊断标准血清HBsAg、HBeAg阳性血清HBVDNA阳性ALT持续或反复异常或肝组织学检查有肝炎病变59HBeAg阴性慢性乙型肝炎的诊断标准血清HBsAg、HBeAg阴性血清HBVDNA阳性ALT持续或反复异常或肝组织学有肝炎病变60非活动性HBsAg携带者的诊断标准血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性/阴性HBVDNA低于检测下限1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT和AST均在正常范围肝组织学活动指数（HAI）评分<4或其他半定量计分系统判定病变轻微61隐匿性慢性乙型肝炎的诊断标准·血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBVDNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现·患者可血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性，但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志物均为阴性·诊断主要通过HBVDNA检测，尤其对抗-HBc持续阳性者62乙型肝炎肝硬化的诊断标准·组织学或临床诊断提示存在肝硬化的证据·有明确的HBV感染证据·明确或排除其他常见的病

因如HCV感染、酒精和药物等·根据有无主要并发症将肝硬化分为﹡代偿期﹡失代偿期63乙型肝炎肝硬化的诊断标准代偿期肝硬化：-影像学、生物化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压征证据，或组织学符合肝硬化诊断-但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等症状或其他严重并发症64乙型肝炎肝硬化的诊断标准失代偿期肝硬化：肝硬化发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等症状等严重并发症65五期分类法：1期：无静脉曲张，无腹水2期：有静脉曲张，无出血及腹水3期：有腹水，无出血，伴或不伴静脉曲张4期：有出血，伴或不伴腹水5期：脓毒血症

1、2期为代偿期肝硬化，3至5期为失代偿期肝硬化1、2、3、4和5期1年的病死率分别为<1%、3%~4%、20%、50%和>60%。

乙型肝炎肝硬化的诊断标准66诊断流程67慢性乙肝的规范化抗病毒治疗68主要指南对慢性乙肝治疗的推荐意见AASLD32015推荐使用PEG-IFN,TDForETVChina42015推荐使用ETV,TDF,PEGIFN2015推荐使用ETVorTDFEASL22012ETVandTDF

是强效低耐药的药物，是可以信赖的一线单药治疗药物2013PEG-IFN/ETV/TDF是一线用药2015TDF,ETV恩替卡韦(ETV)替诺福韦酯(TDF)聚乙二醇化干扰素(PEGIFN)69为什么要抗病毒治疗－治疗目标70抗病毒治疗目标最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈，

即停止治疗后持续病毒学应答、HBsAg

消失、并伴有ALT

复常和肝脏组织学的改善71谁需要治疗－抗病毒治疗适应证72慢性HBV感染的治疗的时机LokASF.NEnglJMed2002YimHJ,etal.Hepatology,2006

免疫耐受

免疫清除

非活动或低复制期

再活动HBeAganti-HBeHBVDNAALT

肝组织无明显异常

肝组织坏死炎症表现

肝组织无明显异常

肝组织坏死炎症活动性慢性乙型肝炎肝硬化HBsAg活动性慢性乙型肝炎肝硬化73抗病毒治疗的适应证治疗抗病毒治疗适应证74抗病毒治疗的适应证持续HBVDNA阳性、达不到治疗标准的患者ALT持续正常（每3个月一次），年龄>30岁，伴有肝硬化或HCC家族史，建议行肝穿或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗（B2）。明显肝脏炎症（2级以上）或纤维化(2级以上)（A1）。抗病毒治疗存在肝硬化的客观依据时，无论ALT

和HBeAg

情况，均建议积极抗病毒治疗（A1）。ALT持续处于1～2×ULN，特别是>30岁者，建议行肝活检或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗(B2)。抗病毒治疗适应证－特殊考虑75用什么药物治疗－抗病毒治疗的选择76病毒学应答关键临床研究及基于临床实践研究均证实了NA及IFN的抗病毒效果77目前抗乙肝药物种类核苷（酸）类似物恩替卡韦(Entecavir,ETV)替诺福韦酯（Tenofovirdisoproxilfumarate，TDF）替比夫定（Telbivudine，LdT）阿德福韦酯(Adefovirdipivoxil,ADV)拉米夫定（Lamivudine,LAM）干扰素类常规干扰素聚乙二醇化干扰素78各种药物治疗一年后的HBVDNA（HBeAg+CHB）UndetectableHBVDNA(%)现有数据汇总:非头对头比较UseofdifferentDNAassaysUndetectableHBVDNA300-400c/ml25%36%67%21%02040608010060%ETV2LdT3LVD2ADV510%PEGIFN-alpha-2a4PEGIFN

alpha-2b61.HeathcoteJ,etal.JAASLD2007,2.ChangTT,etal.NEJM2006,3.LaiCL,etal.Hepatol.2005.4.LauGKK,etal.NEJM2005.5.MarcellinP,etal.NEJM2003.6.JanssenHLA,etal.Lancet.2005.TDF174%79Patients(%)12%18%21%27%05101520253035ETV5LdT3LVD5PEGIFN2a2ADV622%29%PEGIFN2b121%TDF4

1.JanssenHLA,etal.Lancet.2005.2.LauGKK,etal.NEJM2005.3.LaiCL,etal.Hepatol.2005.4.HeathcoteJ,etal.JAASLD2007,5.ChangTT,etal.NEJM2006.6MarcellinP,etal.NEJM2003.

各种药物治疗一年后的eAg血清转换率（HBeAg+CHB）现有数据汇总:非头对头比较UseofdifferentDNAassaysUndetectableHBVDNA300-400c/ml80目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化

干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异问题需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者。8129701867011490.5380.2024020406080LAMADVLDTETVTDFPatients(%)1731.2?401.21.20adaptedfromEASLHBVGuidelines,JHepatol2012第一代第二代第三代——非头对头研究00各个核苷（酸）类似物长期治疗耐药发生率比较82干扰素治疗禁忌证治疗的绝对禁忌证治疗的相对禁忌证妊娠或短期内有妊娠计划精神病史(具有精神分裂症或严重抑郁症等病史)未能控制的癫痫失代偿期肝硬化未控制的自身免疫性疾病

伴有严重感染视网膜疾病心力衰竭和慢性阻塞性肺部等基础疾病甲状腺疾病既往抑郁症史未控制的糖尿病高血压治疗前中性粒细胞计数<1.0×109/L和（或）血小板计数<50×109/L

83干扰素不良反应及处理不良反应症状处理流感征候群发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等可在睡前注射IFN-α，或同时服用解热镇痛药一过性外周血细胞减少ANC≤0.75×109/L和(或)PLT<50×109/LANC≤0.5×109/L和(或)PLT<25×109/LANC明显降低者IFNα减量；1～2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量停药可用G-CSF、GM-CSF精神异常

可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状

治疗前应评估患者精神状况治疗过程中密切观察症状严重者，及时停药必要时会同神经精神科医师进一步诊治自身抗体疾病一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等多数患者无明显临床表现，临床症状严重者应停药。其它

肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎停药84IFN-α抗病毒疗效的预测因素治疗前的预测因素HBeAg

阳性CHB：

HBVDNA<2x108IU/mL高ALT水平基因型为A或B型基线低HBsAg水平肝组织炎症坏死G2以上

HBeAg阴性CHB：尚无有效的预测因素

治疗过程中的预测因素

HBeAg

阳性CHB：治疗24周HBsAg和HBVDNA的定量水平HBeAg阴性CHB：治疗24周HBsAg和HBVDNA的定量水平85组织学应答长期NA治疗改善肝脏组织学86慢乙肝患者抗病毒治疗1年组织学终点的比较DienstagJL,etal.HEPATOLOGY2009.87ETV长期治疗CHB获得组织学改善

（中位时间：5.6年,n=57）ChangTT,etal.HEPATOLOGY,2010.88TDF治疗5年的组织学结果

第5年，348/641(54%)名患者进行组织学检查Knodell炎症评分Ishak纤维化评分MaraellinP,etal.Lancet2012.89临床终点抗病毒治疗改善CHB肝硬化患者的临床结局组织学临床表现分期血流动力学(HVPG,mmHg)生化无肝硬化纤维蛋白形成血管形成代偿期（无静脉曲张）1期瘢痕和X-连接2期代偿期（有静脉曲张）充满瘢痕和小结节（无细胞）失代偿期（腹水、静脉曲张出血、肝性脑病）3和4期不能溶解的瘢痕90HosakaT,etal.Hepatology2013.ETV治疗5年肝细胞癌的发生率91WongGL,etal.Hepatology,

2013,

58:1537-47.肝脏相关死亡累积发生率P<0.001ETV组对照组Follow-upduration(months)Cumulativeprobabilityofliver-relatedmortalityincirrhotiepatients0.300.250.200.150.100.050.0001224364860所有病因的累积死亡率P<0.001ETVContro;Follow-upduration(months)Cumulativeprobabilityofall-causemortalityincirrhoticpatients0.300.250.200.150.100.050.0001224364860抗乙肝病毒治疗可降低代偿期肝硬化的病死率control

肝脏相关的累积死亡率92抗病毒治疗推荐意见—HBeAg阳性CHB推荐意见5：对初治患者优先推荐选用ETV、TDF或Peg-lFN（A1）。对于已经开始服用LAM、LDT者,如果治疗24周后HBVDNA>300拷贝/ml，改用TDF或加用ADV治疗。对于已经开始服用ADV的患者，如果治疗24周后HBVDNA较基线下降<2log10IU/mL，改用ETV或TDF（A1）。93抗病毒治疗推荐意见—HBeAg阴性慢性乙型肝炎推荐意见8：对初治患者优先推荐选用ETV、TDF或PeglFN（A1）。对于已经开始服用LAM或LdT的患者，如果治疗24周后病毒定量>300拷贝/ml，改用TDF或加用ADV治疗。对于已经开始服用ADV的患者：如果治疗24周后病毒定量较基线下降<2log10IU/mL，改用ETV或TDF治疗（A1）。94抗病毒治疗推荐意见—

代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化推荐意见11：对初治患者优先推荐选用ETV或TDF（A1）。IFN有导致肝功能衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿性肝硬化患者，对于代偿期肝硬化患者也应慎用（A1）95耐药如何处理？96NAs耐药的预防和处理严格评估患者是否需要抗病毒治疗：

对于肝脏病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期),特别<30岁，不宜开始抗病毒治疗NAs

的选择：初治时优先推荐ETV

或TDF治疗中定期检测HBVDNA以及时发现原发性无应答或病毒学突破一旦发生病毒学突破，应进行基因型耐药的检测，并尽早给予挽救治疗。97交叉耐药类型A181V/TM250VL180MT184G/SS202IN236TM204V/ILVD*AD