硝酸酯类药物的临床应用

关于硝酸酯类药物的临床应用第1页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五硝酸酯类药物简史硝酸甘油（GTN）LONGHISTORYANDFOREVERYOUNG第2页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五1730年FricedrichHorffmann首次描述心绞痛1768年WilliamHeberden命名心绞痛1844年J.Balard合成亚硝酸异戊酯1847年A.Sobreto合成硝酸甘油1859年F.Guthnie硝酸异戊酯心肺复苏1867年LanderBruton(Edingburgh)---LancentJuly27,18671876年AfredNobel炸药专利1879年WilliamMurrell硝酸甘油治疗心绞痛

---LancentJuly128,1869第3页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五1955年硝酸甘油油膏剂预防心绞痛发作1981年硝酸甘油皮肤给药系统

---一般贴片：药物释放依赖皮肤的吸收能力

---贴保宁：贴片本身控制药物的释放缓释系统？第4页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五硝酸酯类药物简史二硝酸异山梨酯（ISDN）LONGHISTORYANDFOREVERYOUNG第5页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五1947年瑞典KabiVitrumISDN膏剂与片剂1955年美国IvsCamronIsordil1963年德国SchwarzpharmaIsorket®5mg片剂1968年德国SchwarzpharmaIsorket®20mg片剂1978年德国SchwarzpharmaIsorket®40mg片剂1974年ISDN的长效作用机制阐明第6页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五硝酸酯类药物简史单硝酸异山梨酯（ISMN）LONGHISTORYANDFOREVERYOUNG第7页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五1978年Shwarzpharmaelantan®片剂1978年BohringerMannheimISMO®1984年Shwarzpharmaelantan®long50片剂第8页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五硝酸酯临床实践应用进展1875-解除心绞痛1950-

预防心绞痛发作1970-

心力衰竭，急性心肌梗塞1980-

抑制血小板聚集改善血液粘度心肌缺血代谢受损的正常化1985-

分子水平作用机制第9页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五硝酸酯类药物的作用机制第10页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五硝酸酯类药物的血管作用

小剂量： 容量血管（静脉）扩张，LVEDP

中剂量： 传输动脉扩张（心外膜下冠状A）大剂量：阻力小动脉扩张BP

第11页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五

静脉(容量血管)

动脉(传输血管)

小动脉(阻力血管)基线硝酸酯剂量硝酸酯剂量—效应关系第12页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五Porseuille’sFormulaQ=r48L(P1-P2)半径1211.1流量11411.46阻力11/1610.73第13页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五硝酸酯类药物的临床应用指征第14页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五心肌缺血：稳定性和不稳定性心绞痛、冠脉痉挛、无痛性心肌缺血、AMI

充血性心力衰竭：扩张动、静脉血管，降低前、后负荷

控制血压：高血压急症、手术期高血压、老年收缩期高血压第15页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五硝酸酯类药物治疗心肌缺血第16页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五心脏的血供和氧供心肌的血流量心肌的氧耗量静息心输出量的5%供应心肌静息时心肌耗氧量占总耗氧量的12%第17页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五冠状动脉储备

运动时心肌血流量增加5倍以满足心肌氧耗的需要第18页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五心肌的氧供和氧耗O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2supplyO2demand第19页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五心肌缺血治疗中的作用机制降低氧耗量增加供氧硝酸酯类PCI/冠脉搭桥受体阻滞剂溶栓治疗钙拮抗剂

冠状动脉扩张剂

(硝酸酯类、钙拮抗剂)

主动脉内球囊反博

第20页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五心肌缺血治疗中的作用机制

降低氧耗量降低前负荷降低后负荷血管阻力冠脉痉挛心脏输出阻力PCP/PAP心室舒张末压心室壁张力冠脉血流心输出量静脉扩张静脉容量血管小动脉扩张外周阻力血管冠状血管扩张冠状血管最佳O2平衡O2

消耗O2

供PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=Pulmonaryarterialpressure增加供氧第21页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五硝酸酯类药物首先降低心肌耗氧量，然后才是扩张冠状动脉

心肌耗氧量降低所带来的益处决不在冠状动脉扩张之下

第22页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五硝酸酯类药物的作用特点硝酸酯释放NO；通过降低氧耗、增加供氧起作用；作用不依赖内皮的完整性；对病变血管的作用更强。第23页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五循证医学证据ISIS-4、GISSI-3（随机开放）终点：死亡率结果：阴性第24页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五非双盲研究，影响了结果的对比缺血症状患者不可能作长期安慰剂对照长期预后的临床试验中硝酸酯耐药问题第25页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五硝酸酯类药物治疗心肌缺血缓解症状，提高运动耐量；改善心肌缺血（心电图、核素等指标）；减少急性冠脉综合征的发生；AMI荟萃分析：轻度降低死亡率。第26页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五缓解症状抗心绞痛、抗缺血第27页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五急诊室发作缺血性胸痛时应含服NTG0.4mg，隔5’一次，最多3次。然后决定是否用静脉NTG静脉NTG的指征：缓解胸痛、控制高血压、改善肺淤血第28页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五硝酸酯治疗心力衰竭非一线用药第29页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五硝酸酯治疗心力衰竭的机制减少静脉回流，降低前负荷，减轻肺淤血；降低动脉阻力，增加心输出量；左室容积下降，减轻二尖瓣返流，改善血流动力学；改善症状，增强心脏功能，提高运动耐量第30页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五V-HeFTI（1986年）随机、双盲研究642例慢性心力衰竭患者使用药物：肼苯达嗪+二硝酸异山梨酸酯（H+I）、哌唑嗪、或安慰剂随访2年结果：联合用药物组LVEF显著提高，死亡率下降；哌唑嗪与安慰剂相比病死率无差别循征医学证据第31页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五V-HeFTⅡ（1991年）随机、双盲研究入选804例慢性心力衰竭患者使用药物：依那普利，肼苯达嗪+二硝酸异山梨酸酯（H+I）随访2.5年结果：依那普利改善生存率优于H+I(病死率18％vs25％)，联合用药物组对提高左室射血分数及运动耐量较前者更好第32页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五临床事件 BiDi 安慰剂 RRR p所有原因死亡 6.2% 10.2%43% 0.01心衰住院 16.4% 24.4% 33%0.001A-HeFT:美国黑人心衰试验在ACEI/BB/利尿剂/洋地黄治疗的基础上BiDi(硝酸酯＋肼苯哒嗪)vs安慰剂第33页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五

硝酸酯类和阻断剂与利尿剂联合使用可用于治疗合并心绞痛的心力衰竭患者(1B)第34页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五硝酸酯类药物的临床应用第35页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五硝酸酯类药物的分类硝酸甘油（NG/GTN）硝酸异山梨酯（ISDN）5-单硝酸异山梨酯（IS-5-MN）亚硝酸异戊酯、戊四醇酯（少用）第36页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五常见硝酸酯制剂的特性第37页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五

硝酸甘油

消心痛5－单硝

消除半衰期1－3分钟30－40分钟4－5小时口服首过代谢

有

有

无口服生物利用度1％20－30％100％口服血药浓度

不稳定

不稳定

稳定静脉生物利用度100％100％100％活性代谢产物

无

有

无脂溶性

大

中小个体差异

大

中

小第38页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五硝酸酯类药物的

6种给药途径

给药途径剂型

药物呼吸道给药吸入剂亚硝酸异戊酯口腔粘膜给药含片、气雾剂硝酸甘油、消心痛皮肤给药贴剂、软膏

硝酸甘油、消心痛口服给药片剂、缓释胶囊缓释片硝酸甘油、消心痛、5－单硝

冠脉内给药

针剂硝酸甘油、消心痛

静脉给药

针剂硝酸甘油、消心痛第39页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五脂溶性（相对）首过效应GTN(硝酸甘油）ISDN（消心痛）ISMN5—单硝第40页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五生物利用度GTN(硝酸甘油）ISDN（消心痛）ISMN5—单硝0%(口服)20-30%(口服)100%(口服)第41页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五起效时间（常规治疗剂量）GTN(硝酸甘油）ISDN（消心痛）ISMN5—单硝1-3min.舌下/静脉2-5min.静脉10-15min.口服15-30min.口服第42页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五清除半衰期GTN(硝酸甘油）ISDN（消心痛）ISMN5—单硝2-5min.30-40min.4-5hours第43页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五达稳态血药浓度时间GTN(硝酸甘油）ISDN（消心痛）ISMN5—单硝10-25min.150min.

20hours第44页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五IS-5-MN口服剂型第45页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五欧洲调查:治疗中患者昼夜心绞痛节律变化

EuropeanSurveyonCircadianVariationofAnginaPectoris(ESCVA)inTreatedpatients

Herz.2004;229:665-72第46页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五第1个发作高峰——上午9:00-12:00第2个发作高峰——下午15:00-18:00第47页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五根据晨醒时间为起点校正后，心绞痛发作时间显示，最高发作次数出现于醒后1小时50%心绞痛发作于醒后6小时内74%患者心绞痛至少具有一项外部触发因素，如运动、愤怒第48页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五ISMN的血浆浓度(ng/mL)81012141618202224246理想硝酸酯血药浓度曲线缺血规律500400300200100050403020100心肌缺血数血药浓度应与缺血发作规律相对应一天的时间el-2-44第49页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五理想的口服硝酸酯…..

高的生物利用度ISMN口服的生物利用度可以达到100%，而消心痛片剂的生物利用度只有20-30%。快速起效-符合心肌缺血事件的发生规律有效血药浓度维持时间长，方便患者服药.消心痛（ISDN）的半衰期只有30-40分钟，每天需要给药4-6次。而ISMN的半衰期为4-5小时，因此可以发挥长时间的疗效。而且我们还可以利用制剂技术来延长其作用时间。每天提供6-8小时的硝酸酯药物空白期，防止耐药性的产生异乐定缓释部分所能维持的有效浓度为16-18小时第50页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五IS-5-MN的药代动力学

较稳定，血浆浓度较高 由于5位亚硝酸集团阻碍肝脏硝酸酯酶作用，形 成游离的亚硝酸酯离子速率慢，故毒性较低 口服吸收完全，无明显首过效应（<5%)，生物利用度高；清除半衰期长第51页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五异乐定长效50

颗粒的横切面及其释放过程

释放过程:服药后胶囊壳迅速破裂，释放出小颗粒。速释部分中的ISMN首先释放，在最短的时间内达到有效的血药浓度。而缓释部分缓慢释放，达到每天只需服药一次的效果。称之为分程释放制剂。异乐定长效50是唯一的一个ISMN分程释放制剂。无药核心70%缓释层释放控制膜30%速释层第52页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五不同ISMN缓释剂型口服后血药浓度020406080100120140010203060mgISMN缓释40mgISMN缓释ng/mLIngendaayetal.,MchMedWschr3,34-6/1987Elantanlong50MIN第53页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五不同制剂的50mgISMN预测的血药浓度

Bonn,AmJCardiol65,12E-14E/1988

8007006005004003002001000血药浓度(ng/mL)06121824小时

100%速释

30%速释/70%缓释

100%缓释

第54页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五异乐定长效50比5-单硝普通制剂更符合心绞痛发作规律的需求血药浓度

ofISMN(ng/mL)81012141618202224246EL50的血药浓度心肌缺血事件的发生率500400300200100050403020100缺血事件的发生次数Timeoftheday

ISMN20b.i.d

血药浓度第55页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五IR/SR与传统剂型的比较两者均有很好的生物利用度，无首过效应；与缓释剂比较，两者起效都非常快；IR/SR可以更有效地防止耐药性；IR/SR更好地改善患者的生活质量；IR/SR抗心绞痛效果明显优于ISMN/ISDN传统剂型；食物对IR/SR的影响也比较小第56页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五荷兰单硝酸异山梨醇酯生活质量研究

(DutchMononitrateQualityofLifeStudy)

一日一次口服异乐定长效50

： 改善NYHA心绞痛分级 明显改善生活质量参数

13个月无耐药性产生 终止治疗无反跳现象

循征医学证据第57页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五ISMN的静脉剂型第58页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五对静脉硝酸酯的特殊要求迅速起效并达到稳态

以便于临床调整剂量不易引起心动过速

以避免心肌氧耗的增加不易引起低血压半衰期较短

方便治疗方案的调整与其它治疗药物（如肝素）不易发生相互作用第59页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五ISDNI.V.与ISMNI.V.ISDNISMN清除半衰期30分钟4-5小时连续注射时很快很长(4-5)有效血药浓度弹丸式注射不需要如果要快速起效，需要的必要性根据患者情况十分容易因为反应慢，调整不容易

调整剂量第60页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五5-单硝酸口服制剂同静脉制剂起效时间的比较第61页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五2468101214162001005020Concentration(ngml-l)Time(h)InfusionoralinfusionT.TAYLORetal.Biopharmaceutics&DrugDispositionVOL.2,255-263(1981)

ISMN静脉滴注(4mg/h)起效时间落后于口服(10mg)第62页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五50020010050201004812162024285R.M.Majoretal.ClinPharmacol.Ther.May1984,35(5):653N=12infusionoralISMN静脉滴注(8mg/h)起效时间落后于口服(20mg)Concentration(ngml-l)第63页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五IS-5-MN针剂并不是理想的静脉硝酸酯药物起效缓慢4mg/hiv>=I.5小时8mg/hiv>=0.5小时20mg/hiv=20mgpo达稳态时间长,近20小时左右才能达到稳态浓度停止输液后作用缓慢消失第64页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五ISMNi.v.的专家评价具有药动学缺陷，存在潜在的危险性；与ISDNi.v.相比，无优越性；临床应用少，相关的循征研究少；研究的规模小，科学意义有限。第65页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五硝

酸

酯

类

药

物

的

耐

药

性

耐

药

性

：有机硝基药物的血管反应性和抗心绞痛效用迅速减退的现象。第66页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五

平滑肌细胞内皮细胞硝酸酯NOEDRF=NOGuanylylcyclasecGMP[Ca2+]RelaxationStimulation

血管内皮破坏硝酸酯作用的细胞机理

-SH第67页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五硝酸酯类药物耐药性的诊断症状：运动实验：血流动力学指标：RAP、PCWP、SVR、血管容积第68页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五硝酸酯耐药性机理

假性耐药机理（血管壁以外的因素）RAAS激活ALD增加VAP增加CA增加容量扩张

真性耐药机理（血管本身的因素）细胞内巯基耗竭有机磷酸酯生物转化受损靶酶（GC）失活磷酸二酯酶活性增强第69页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五细胞内耐药机理示意图

生物转化巯基耗竭GTNGDN+NOSH-groups

靶酶失活SNOGC磷酸二酯酶活性增加

cGMP-GTPcGMP-[Ca2+]第70页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五血管耐药发展的非均匀性静脉、动脉和小动脉的敏感性不同；静脉比动脉对硝酸酯更容易产生耐药性；小动脉是否耐药尚待研究；剂量与耐药性之间的关系体外：浓度耐药性体内：剂量耐药性？第71页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五氧化应激作用蛋白激酶C的激活硝酸酯药物耐药的新概念第72页，共81页，2022年，5月20日，13点59分，星期五

硝酸盐疗法

血管紧张素IIARB、ACEI增加内皮/平滑肌血管中层内皮素过氧化物产生表达增加SOD