关注非心血管药物心血管损害65张课件

关注非心血管药物心血管损害聪明出于勤奋，天才在于积累关注非心血管药物心血管损害关注非心血管药物心血管损害聪明出于勤奋，天才在于积累关注非心血管药物心血管损害北京医院心内科汪芳2010-05-23概念药源性心血管疾病：由药物或药物相互作用而引起的与治疗目的无关的不良反应，致使心脏及血管结构和（或）功能异常，并具有相应临床过程的疾病。包括：1、治疗心血管病的药物：与用药剂量过大有关2、非治疗心血管病的药物：系多种原因所致。关注非心血管药物心血管损害聪明出于勤奋，天才在于积累关注非心关注非心血管药物心血管损害北京医院心内科汪芳2010-05-23关注非心血管药物心血管损害北京医院心内科概念

药源性心血管疾病：由药物或药物相互作用而引起的与治疗目的无关的不良反应，致使心脏及血管结构和（或）功能异常，并具有相应临床过程的疾病。包括：1、治疗心血管病的药物：

与用药剂量过大有关

2、非治疗心血管病的药物：

系多种原因所致。概念药源性心血管疾病：由药物或药致病因素⑴药物方面的因素：不合理用药①不了解患者的用药史；②对老年人、体弱患者及幼儿未作剂量调整；③未注意患者原有疾病及重要脏器的功能状态；④用药方法和剂量选择不当，引起不良反应；⑤用药时间过长，剂量偏大，导致药物积蓄中毒；⑥联合用药时忽视药物相互作用，引起不良反应。

致病因素⑴药物方面的因素：不合理用药致病因素⑵机体方面的因素：

①性别：药源性疾病总的发病率女性高于男性。如过敏反应，女性发生率为男性的2倍。再如，女性遗传的血清过氧化氢酶活性低于男性，当患慢性酒精中毒时，女性更易发展为酒精性心肌炎。

致病因素⑵机体方面的因素：致病因素⑵机体方面的因素：

②年龄：老年人患病率明显增高。幼儿的肾小球滤过率及肾小管分泌能力较弱，药物清除慢，同时药物代谢酶系统发育尚不完善，有时常规剂量即可致药物严重反应甚至引起中毒。

致病因素⑵机体方面的因素：致病因素⑵机体方面的因素：

③病理状态：在疾病情况下用药，药物在体内的吸收、分布、结合、转化及排泄等都发生改变，从而影响药物的效应和发生不良反应。

致病因素⑵机体方面的因素：发病机制A型：剂量依赖型

药物的药理作用增强所致，与剂量有关，其特点是可以预测，发生率高，但死亡率低。如副作用、毒性反应、撤药综合症及首剂综合症等。发病机制A型：剂量依赖型发病机制B型：非剂量依赖型与正常药理作用完全无关的异常反应，一般难以预测，以常规毒理学筛选难以发现，发生率低，但死亡率高。如特异性反应及Ⅰ型变态反应等，常与患者的免疫学改变有关。

发病机制B型：非剂量依赖型病理改变（1）心脏病变

①器质性损害：心肌损害，心包和心内膜损害，冠脉痉挛等；

②功能性损害：抑制心脏功能，影响心电变化，减少冠脉血供；（2）血管病变（3）全身疾病状态的改变如凝血机制障碍，二重感染等。病理改变（1）心脏病变心血管损害的两大方面药源性心律失常

由于应用某种药物所致的心律失常，或原有心律失常在应用某种药物过程中出现心律失常加重及（或）诱发新的心律失常。药源性高血压

由药物自身药理或毒副反应以及联合用药的相互作用或用药方法不当引起，也称医源性高血压。心血管损害的两大方面药源性心律失常药源性心律失常

发生机制：药物引起激动传导异常药物引起激动起源异常药物引起心肌毒性作用药物影响自主神经系统药源性心律失常

发生机制：药源性心律失常

药物引起激动传导异常⑴镇静催眠药：苯巴比妥

与其对心脏具有奎尼丁样作用有关，可使Q-T间期和P-R间期延长，致缓慢型或快速型心律失常。过敏性休克:

与用药剂量无线性关系，巴比妥类药物是发生率较高的一类；低血压：地西泮静脉注射速度过快，可引起低血压、呼吸暂停、心动过缓或心脏骤停；呼吸及循环衰竭：在与抑制肝药酶活性药物联用时。药源性心律失常

药物引起激动传导异常药源性心律失常

药物引起激动传导异常⑵抗癫痫药：苯妥英钠、卡马西平

可抑制已有病变的心肌浦肯野纤维，使窦缓、房室传导阻滞加重，并出现完全性房室传导阻滞。心源性休克、猝死：血药浓度高峰时，抑制心肌收缩力，使心输出量下降，导致低血压和休克，静注时常突然发生。

药源性心律失常

药物引起激动传导异常药源性心律失常

药物引起激动传导异常⑶吩噻嗪类抗精神病药物：氯丙嗪

对心脏具有奎尼丁样作用，影响心电活动，有Ⅰa类抗心律失常药作用，但能引起快速型心律失常。体位性低血压：可能是药物引起血循环反射性调节发生障碍所致；持续性低血压或休克：翻转去甲肾上腺素的升压效应

；猝死：可能机制为①心室纤颤，②不可逆休克，③呕吐物窒息，④肺栓塞，⑤中枢神经系统过度抑制。药源性心律失常

药物引起激动传导异常药源性心律失常

药物引起激动传导异常⑷抗抑郁药与抗躁狂药：丙咪嗪、碳酸锂对心脏传导系统有奎尼丁样作用，可导致心律失常甚至严重的房室及心室内传导紊乱。心电图异常：对心肌细胞钠离子通道产生明显影响，使动作电位持续时间增加，不应期延长。

体位性低血压：与心脏功能密切相关，具体机制尚未阐明。药源性心律失常

药物引起激动传导异常药源性心律失常

药物引起激动传导异常⑸H2受体拮抗剂：西咪替丁可能由于阻断组胺对心肌的正性肌力作用时，又增强对心脏H1受体的刺激作用，减慢房室传导速度，发生缓慢型心律失常。心肌缺血：因该药阻滞H2受体介导的冠状动脉扩张，从而导致急性心肌缺血。低血压、过敏性休克或诱发急性左心衰竭：可发生于快速静脉注射西咪替丁时。药源性心律失常

药物引起激动传导异常药源性心律失常

药物引起激动传导异常⑸H2受体拮抗剂：

雷尼替丁：使心率减慢而导致心动过缓。也可使血浆高密度脂蛋白胆固醇下降，极低密度脂蛋白胆固醇上升。

甲氧氯普胺

：引起室性早搏，可能与药物过量影响胆碱能神经作用增强有关。还可出现心肌损害，偶见低血压或过敏性休克。药源性心律失常

药物引起激动传导异常药源性心律失常

药物引起激动传导异常⑹其他药物：

息斯敏如过量使体内浓度过高，或合并肝功能不全、低血钾均可导致心室细胞动作电位复极延迟，Q-T间期延长，诱发尖端扭转型室性心动过速。

硫酸镁

静脉注射时体内瞬时血药浓度明显增高，可致Ⅱ度窦房传导阻滞及低血钙心电图。药源性心律失常

药物引起激动传导异常药源性心律失常

药物引起激动起源异常阿托品：可引起室上性心律失常。①解除窦房传导障碍，使房早的冲动侵入窦房结并抑制其自律性，致使异位心律占优势；②增加窦房结以下起搏部位自律性作用，异位节律点兴奋性趋向增高。心肌缺血：阿托品可促发冠脉痉挛，使心绞痛发作，又可使心率加快，增加心肌耗氧量，引起心肌缺血性改变，严重者诱发急性心肌梗死。药源性心律失常

药物引起激动起源异常药源性心律失常

药物引起心肌毒性作用⑴抗肿瘤药：阿霉素、柔红霉素和环磷酰胺镜下可见到：①心肌细胞肌原纤维逐渐消失，线粒体变小；②肌细胞呈空泡变性。从而造成心肌损害致心电不稳而发生心律失常。可出现各种类型的心律失常，如房性或室性早搏、窦速、室上速或室速，心律失常的发生与用药剂量和时间长短有关。

药源性心律失常

药物引起心肌毒性作用药源性心律失常

药物引起心肌毒性作用⑵抗寄生虫药物：依米丁：可出现多形性室速和室颤。心肌损害多为静脉给药引起，可能与该药对心肌细胞有直接作用、阻碍蛋白质合成和抑制心肌蛋白的生物合成有关。药源性心律失常

药物引起心肌毒性作用药源性心律失常

药物引起心肌毒性作用⑵抗寄生虫药物：酒石酸锑钾：可出现室性早搏、室速或室颤。中毒量的锑剂可直接损害心肌，使心肌舒张期4相自动除极坡度增大，自律性增高而致心律失常。氯喹：可引起多种心律失常，机制可能是心肌中毒，抑制心肌的兴奋性及心脏传导系统，以致出现心肌多焦点异位节律点。药源性心律失常

药物引起心肌毒性作用药源性心律失常

药物影响自主神经系统⑴中枢兴奋剂：氨茶碱促进儿茶酚胺释放，可直接兴奋心脏β受体而诱发各类心律失常，如窦性心动过速、房速、快速房颤，严重者可发生心室纤颤。并且安全范围小，常规剂量亦可能发生。猝死：咖啡因类药物，特别是氨茶碱静脉注射过快可引起严重反应和猝死。药源性心律失常

药物影响自主神经系统药源性心律失常

药物影响自主神经系统⑵抗震颤麻痹药：左旋多巴因对心脏β肾上腺素受体的作用，可出现窦速、房性和室性期前收缩。体位性低血压：用药早期约有30％患者发生体位性低血压。可能与血管扩张有关，也有认为是中枢性降压作用所致。药源性心律失常

药物影响自主神经系统药源性心律失常

药物影响自主神经系统⑶胃肠解痉药：阿托品可诱发室性早搏、阵发性室性心动过速甚至室颤。可能由于引起交感神经兴奋、心率加快，增加心肌耗氧产生缺氧缺血性损伤，导致多源性折返激动，最后产生室扑、室颤及心脏停搏。药源性心律失常

药物影响自主神经系统药源性心律失常

药物影响自主神经系统⑷镇痛药：吗啡、哌替啶除哌替啶外，所有镇痛药都可引起心动过缓，可能与吗啡类抑制交感神经兴奋性有关。哌替啶则有阿托品样作用，可表现为心动过速。药源性心律失常

药物影响自主神经系统药源性心律失常

药物影响自主神经系统⑷镇痛药：吗啡、哌替啶

低血压：促组胺释放作用导致周围动脉血管阻力下降和静脉容积增大。

休克、过敏性休克：多发生在镇痛药与单胺氧化酶抑制剂联用时，吗啡亦可引起过敏性休克。急性肺水肿：呼吸中枢抑制、肺功能障碍、通气不足、严重低氧血症、酸中毒，从而引起肺泡毛细血管损伤，通透性增高，体液渗出所致。药源性心律失常

药物影响自主神经系统药源性高血压发生机制：多为综合因素导致血压升高①增加血容量：钠水潴留，细胞外液量增多；②激活交感-肾上腺素能神经及其受体：直接或间接作用；③肾素-血管紧张素系统（RAS）兴奋性增强；④直接收缩血管平滑肌；⑤抑制血管舒-缩因子；⑥机制不明。药源性高血压发生机制：多为综合因素导致血压升高药源性高血压

⑴含钠药物：碳酸氢钠、氯化钠、青霉素钠盐①水钠潴留使心输出量增加；②血管壁中Na+浓度增加，动脉内皮细胞、平滑肌细胞肿胀，管壁增厚，壁/腔比增大，血管周围阻力增加；药源性高血压

⑴含钠药物：碳酸氢钠、氯化钠、青霉素钠盐药源性高血压

⑴含钠药物：碳酸氢钠、氯化钠、青霉素钠盐③细胞内Na+浓度增加，Na+-Ca2+交换加强，同时使细胞膜部分去极化，电压依赖性钙通道开放增加，均使细胞内Ca2+浓度增加，血管平滑肌能力增加；④动脉壁Na+含量增加，使膜电位下降，血管平滑肌对内源性加压物质的敏感性和反应性增强。药源性高血压

⑴含钠药物：碳酸氢钠、氯化钠、青霉素钠盐药源性高血压

⑵交感神经兴奋药甲氧氯普胺：静脉注射可致血压升高，升压的确切机制不明；育亨宾：对于高血压病人，口服该药通过刺激交感神经输出可使平均血压显著升高；胰高血糖素：用于嗜铬细胞瘤的诊断试验时，可诱发儿茶酚胺介导的血压升高；可卡因：滥用可使肾上腺素能神经过度激活伴有血压升高；毒扁豆碱：可引起血压升高，机制是直接增强交感活性。药源性高血压

⑵交感神经兴奋药药源性高血压

⑶肾上腺皮质激素①水钠潴留：盐皮质类固醇的主要副作用。②血容量和心输出量增加，体液重新分布：糖皮质类固醇作用。③周围血管对儿茶酚胺反应增强：盐皮质类固醇和糖皮质类固醇效应。④中枢神经和外周神经系统活性增加。⑤对血管平滑肌的直接作用：皮质类固醇的独特作用。药源性高血压

⑶肾上腺皮质激素药源性高血压

⑷口服避孕药①肾素底物（血管紧张素原）增加，肾索一血管紧张素一醛固酮系统的平衡被破坏；②雌激素成分引起血浆容积、每次搏出量和心输出量增加；③儿茶酚胺代谢的变化。血脂异常改变：甘油三酯和胆固醇升高。心肌梗死：冠脉血栓形成和冠脉痉挛。血栓栓塞：药物影响了机体的凝血作用，纤维蛋白分解作用和血小板粘滞性。药源性高血压

⑷口服避孕药药源性高血压

⑸减肥药一般含有抗组织胺剂、肾上腺素能神经刺激剂；可引起高血压、心动过速、室性异位搏动、焦虑、神经质，甚至癫痫样发作，与药物作用于交感-肾上腺素能神经有关；苯丙醇胺（康泰克主要成分）是许多药品或食品的添加剂，过量使用可引起严重高血压，个别情况下可引起高血压脑病、蛛网膜下腔出血甚至死亡。药源性高血压

⑸减肥药药源性高血压

⑹三环类抗抑郁药①对末梢α受体有活化作用，并抑制胺泵的功能，抑制去甲肾上腺素的摄取，使其作用延长并加强；②削弱依赖需能胺泵才能进入神经末梢发挥降压效应的物质（或药物）的作用。三环类抗抑郁药与拟肾上腺素药物联用时，可使肾上腺素的升压作用升高3倍，去甲肾上腺素增高9倍，应避免联用。药源性高血压

⑹三环类抗抑郁药药源性高血压

⑺非甾体类抗炎药①抑制前列腺素合成，使肾血流量减少，肾小球滤过率下降；②作用于肾上腺素能神经；③加压反射的重置。主要发生于老年人或原有高血压病、高血压家族史者，特别是那些服用降压药物以及盐敏感的高血压患者。药源性高血压

⑺非甾体类抗炎药药源性高血压

⑻环孢霉素A①肾毒性和肾血管收缩；②直接收缩血管平滑肌；③增强交感神经活性；④激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统；⑤内皮素释放增多；⑥减少内皮衍生血管舒张因子（EDRF）释放；⑦造成低镁血症；⑧肾排钠减少。药源性高血压

⑻环孢霉素A药源性高血压

⑼重组人促红细胞生成素（rHuEPO）轻度增加心输出量，显著增加周围血管阻力：①低氧性血容量增加的血管扩张的逆转；②阻滞EDRF的血管扩张作用；③红细胞压积增加、血粘度增加，循环阻力加大；④动脉壁对去甲肾上腺素和血管紧张素Ⅱ加压反应增强；⑤α2肾上腺素能受体密度下调。药源性高血压

⑼重组人促红细胞生成素（rHuEPO）药源性高血压

高血压危象：①抗抑郁药与肾上腺素、去甲肾上腺素、单胺氧化酶抑制剂（MAOI）等联用可诱发；②左旋多巴与单胺氧化酶抑制剂（MAOI）联用可诱发；③嗜铬细胞瘤患者静脉注射甲氧氯普胺，促进儿茶酚胺大量释放而诱发；④纳洛酮可立即使可乐宁的降压作用逆转，诱发高血压危象。药源性高血压

高血压危象：抗菌药物的心血管损害青霉素类：过敏性休克；引起急性心肌缺血，心电图显示冠状T波。头孢菌素类：主要为心律失常，与药物对心肌的毒性作用或心肌对药物敏感而致自律性增高有关。氨基糖苷类：过敏性休克，甚至死亡；偶见卡那霉素引起高血压；庆大霉素、链霉素可发生低血压反应。磺胺类抗菌药：主要发生过敏性休克；心电图变化可能与该药的心脏毒性作用或过敏有关。抗菌药物的心血管损害青霉素类：过敏性休克；引起急性心肌缺血，抗菌药物的心血管损害抗真菌药物：两性霉素B立即反应时可出现心律失常；咪康唑可引起室性心动过速、心房颤动或心脏停搏；克霉唑可致严重室性心律失常。抗病毒药物：病毒唑可致迟发性过敏性休克。抗结核药物：利福平偶见过敏性休克或高血压，长期静脉给药可发生局部血栓形成性静脉炎；环丝氨酸可发生阵发性心动过速、低血压或心力衰竭。抗菌药物的心血管损害抗真菌药物：两性霉素B立即反应时可出现心抗菌药物的心血管损害其他抗菌药物：①过敏性休克或低血压：氯霉素、林可霉素、红霉素、万古霉素偶见过敏性休克；大剂量过快静脉注射林可霉素可引起低血压甚至昏厥；万古霉素亦可引起明显低血压。②心律失常：红霉素可发生扭转型室性心动过速；林可霉素可发生心电图改变，如窦性心动过缓、室内传导阻滞；白霉素可致严重窦房结功能障碍。抗菌药物的心血管损害其他抗菌药物：抗菌药物的心血管损害其他抗菌药物：①③血栓性静脉炎：静脉注射浓度过高或速度过快，可引起局部血管刺激，从而发生此现象，如新生霉素、磷霉素、多粘菌素B、万古霉素、红霉素、林可霉素等。④其他表现：新生霉素偶见过敏性心肌炎。四环素类药物如发生二重感染可引起心内膜炎。

抗菌药物的心血管损害其他抗菌药物：抗肿瘤药物的心血管损害肿瘤靶向药物临床使用逐渐增多，但其心血管毒性不容忽视，且其毒性机制不同于蒽环类等细胞毒药物，多与信号传导通路以及药物作用的靶点密切相关。分子靶向药物的心脏毒性研究分子靶向药物的血管不良事件抗肿瘤药物的心血管损害肿瘤靶向药物临床使用逐渐增多，但其心血抗肿瘤药物的心血管损害分子靶向药物的心脏毒性研究：⑴小分子化合物类分子靶向药物伊马替尼（格列卫）：可引起严重的心脏损伤，甚至充血性心力衰竭。可能是通过抑制心肌细胞上的ABL酶，并影响细胞内蛋白质合成，从而导致了心肌细胞损伤。硼替佐米（万珂）：其心脏毒性可能与泛素-蛋白酶体体系失调有关。抗肿瘤药物的心血管损害分子靶向药物的心脏毒性研究：抗肿瘤药物的心血管损害分子靶向药物的心脏毒性研究：⑵单克隆抗体类分子靶向药物：曲妥珠单抗（赫赛汀）单独应用的患者，有1%-7%发生心功能不全，尤其是充血性心力衰竭和左室射血分数的减少；联用紫杉类所致心功能不全发生率增加到4%-13%；与阿霉素和环磷酰胺联用发生率高达约19%-27%。抗肿瘤药物的心血管损害分子靶向药物的心脏毒性研究：抗肿瘤药物的心血管损害分子靶向药物的心脏毒性研究：⑵单克隆抗体类分子靶向药物：曲妥珠单抗（赫赛汀）其心脏毒性多为可逆性的，无超微结构的改变。机制并不明确，可能通过心肌细胞上的HER-2受体这个靶点作用，导致Bcl-xL和Bcl-xS失衡而激活线粒体凋亡途径，线粒体功能受损，细胞能量损失，最终引起心肌细胞凋亡。抗肿瘤药物的心血管损害分子靶向药物的心脏毒性研究：抗肿瘤药物的心血管损害分子靶向药物的心脏毒性研究：⑶抗血管生成靶向药物：恩度：血管内皮抑素抗癌新药。常见的心脏不良反应有窦性心动过速、轻度ST-T改变、房室传导阻滞、房性早搏、偶发室性早搏等，多见于冠心病、高血压患者。沙利度胺：可致心动过缓。可能原因与迷走神经过度兴奋或交感神经张力减弱及窦房结本身的病理改变有关。抗肿瘤药物的心血管损害分子靶向药物的心脏毒性研究：抗肿瘤药物的心血管损害分子靶向药物的血管不良事件：高血压是抗血管生成靶向治疗药物的最常见副作用

贝伐单抗：2004-2006年7项随机临床试验分析得出，1850个应用贝伐单抗的患者出现了高血压及蛋白尿，但机制尚不明确。索拉非尼：文献报道其血压升高的发生率为12%-75%，一般在治疗开始后3-4周出现，多为轻中度。高血压的发生可能与血管生成受损有关。抗肿瘤药物的心血管损害分子靶向药物的血管不良事件：其他药物所致心血管损害胰岛激素：过量可引起心动过速与早搏，发生低血压。胰岛素低血糖症可兴奋交感神经，导致心律失常、血压升高等表现。甲状腺激素：过量可兴奋交感神经，引起心动过速、心律失常、心排出量增多、收缩期血压增高、脉压增高等表现。垂体后叶素：出现血压升高、心绞痛、心肌梗死、II度房室传导阻滞等症状。其他药物所致心血管损害胰岛激素：过量可引起心动过速与早搏，发其他药物所致心血管损害鱼精蛋白：应用鱼精蛋白中和肝素后可发生阿-斯综合征、心脏窦性停搏。白蛋白：IgE介导的Ⅰ型速发型变态反应可致过敏性休克。纳洛酮：心肌耗氧增加，狭窄硬化冠脉难以扩张导致急性心肌梗死。山莨菪碱：引起房性心律失常、过敏性休克等。其他药物所致心血管损害中药引起的心血管损害

凡用中药预防或治疗疾病过程中，因为所用的中药，包括中成药或汤剂所引起的与用药目的无关的不良反应，致使产生功能性或器质性心血管损害的临床表现，即为中药药源性心血管疾病。中药引起的心血管损害凡用中药预防或治疗疾病过程中，因中药引起的心血管损害

毒性反应：用药时间过长或剂量过大时引起的不良反应。多表现为心悸胸闷、心律不齐以及血压下降或升高。

过敏反应：由于接受中药治疗过程中产生了抗体，当同一中药再次进入机体时发生抗原抗体结合反应而造成组织损伤或生理性功能紊乱。中药引起的心血管损害中药引起的心血管损害GeorgianneValli,etal.Benefits,AdverseEffectsandDrugInteractionsofHerbalTherapiesWithCardiovascularEffects.JACC,2002:1083-95中药引起的心血管损害GeorgianneValli,et中药引起的心血管损害中药引起的心血管损害中药引起的心血管损害中药引起的心血管损害中药引起的心血管损害毒理学分类：强心苷类：夹竹桃、北五加皮等。若较大剂量或较长时间使用，易发生类似洋地黄中毒，临床表现以胸闷心悸、心律失常和心电图损害为主。中药引起的心血管损害毒理学分类：中药引起的心血管损害毒理学分类：乌头碱类：川乌、