乙肝女性的最佳选择课件

乙肝女性(nǚxìng)的抗病毒治疗第一页，共五十八页。前言(qiányán)在过去十年(shínián)中，乙型肝炎抗病毒治疗取得了重大进步，除了干扰素以外，已有五种口服的核苷(酸)类似物被批准用于治疗慢性乙型肝炎：拉米夫定

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阿德福韦酯

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恩替卡韦

替比夫定

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替诺福韦前4种已经在我国上市，替诺福韦也将在我国开展临床试验第二页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择乙肝主要(zhǔyào)的传播途径：母婴传播第三页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择乙肝主要的传播(chuánbō)途径：母婴传播(chuánbō)母婴传播是我国乙肝最主要的传播途径，估计有40%～50%的感染者是因母婴传播而感染如果不接受乙肝疫苗预防，乙肝妈妈所生的孩子60％在两年内可感染乙肝病毒e抗原(kàngyuán)阳性的妈妈所生的孩子有95%在一年内表面抗原阳性IntJGynaecolObstet.1998;63:195-202第四页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择乙肝母婴传播(chuánbō)的危害ForeignMedicalSciences(SectionOfPediatrics,2004,31(5):225.第五页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择乙肝母婴传播(chuánbō)的危害第六页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择乙肝母婴传播(chuánbō)的危害MMWRMay10,2002/51(RR06);1-80

减少HBV的母婴传播是预防(yùfáng)肝硬化和肝癌的重要措施之一第七页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择母婴传播(chuánbō)的途径第八页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择宫内感染(gǎnrǎn)第九页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择产时感染(gǎnrǎn)NEnglJMed1976;294:746-9第十页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择产后(chǎnhòu)感染第十一页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择乙型肝炎疫苗(yìmiáo)NSMedJ.1987;100:412-4.Hepatogastroenterology.1985;32:658.AmJDisChild1993;147:1316-20.第十二页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择乙型肝炎疫苗(yìmiáo)1992年，我国卫生部将乙肝疫苗纳入计划免疫管理，对所有(suǒyǒu)新生儿接种乙肝疫苗，但疫苗及其接种费用需由家长支付2002年，我国卫生部将乙肝疫苗接种正式纳入计划免疫，对所有新生儿免费接种乙肝疫苗，但需支付接种费用从2005年6月1日起改为全部免费接种第十三页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择我国乙肝疫苗接种率经过我国政府和医务(yīwù)工作者的不懈努力，我国的乙型肝炎预防有了突飞猛进的发展：新生儿乙肝疫苗全程接种率从1992年的30%提高到2005年的93%新生儿第一针乙肝疫苗及时接种率由1992年的22%提高到2005年的82%第十四页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择我国HBV感染率明显(míngxiǎn)下降HBV感染率下降的主要原因不是现症感染者的治愈，而是乙肝疫苗的接种和母婴阻断的实施(shíshī)因此，阻断母婴传播是预防乙型肝炎感染最重要的环节之一第十五页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择HBVDNA阳性母亲所生的新生儿，单用乙肝疫苗时免疫失败率＞20%联合高效(ɡāoxiào)价乙肝免疫球蛋白(HBIG)，仍有10%左右的婴儿阻断失败这些免疫失败的婴儿大部分是产前宫内感染引起的，而宫内感染与母亲血清HBVDNA水平密切相关乙肝宝宝疫苗(yìmiáo)免疫的失败率第十六页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择母亲(mǔqīn)HBVDNA水平与母婴传播ChinexeJournalofPediatrics,2002,40(2):84-87.在没有(méiyǒu)疫苗预防的情况下第十七页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择母亲HBVDNA水平(shuǐpíng)与母婴传播ChinexeJournalofPediatrics,2002,40(2):84-87.如果将血清HBV

DNA水平降低到≤6log10，母婴传播率将下降(xiàjiàng)大约30%第十八页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择抗病毒治疗可有效抑制(yìzhì)HBV复制这些药物(yàowù)在妊娠期使用安全吗？第十九页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择妊娠期间药物(yàowù)安全性分类美国FDA根据妊娠期间药物的安全程度把药物分为五类：A类：动物实验和临床观察未发现对胎儿有损害B类：动物实验证实(zhèngshí)对胚胎没有危害，但临床研究未能证实(zhèngshí)或无临床验证资料C类：仅在动物实验证实对胚胎有致畸或杀胚胎作用，但人类缺乏研究资料证实D类：临床有资料证实对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再用X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用Hepatology,2007,45:1056-1075

第二十页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择拉米夫定妊娠期安全性研究(yánjiū)早期研究：妊娠38周的妇女对拉米夫定药物动力学与非妊娠的成年妇女相同可透过胎盘经乳汁分泌新生婴儿的拉米夫定清除率仅为其他(qítā)儿童的一半ClinPharmacokinet,1999,36(1):41-66.JInfectDis,1998,178(5):1327-1333.AmJObstetGynecol,2001,184(2):153-158.因此(yīncǐ)在拉米夫定上市初期被定为妊娠期安全程度C类药物第二十一页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择拉米夫定妊娠期安全性研究(yánjiū)Teratology,2001,63(1):26-37.

Psychopharmacology(Berl),2001,153(4):434-442.

NeurotoxicolTeratol,1999,21(4):365-373.

以后的研究表明：拉米夫定对动物没有致畸性，对雌性(cíxìnɡ)和雄性的生殖能力也没有影响只有在高剂量(500mg/kg)的情况下，可能对幼鼠出生后的行为有一定影响我国的研究证明，拉米夫定对妊娠鼠及其幼仔均是安全的，并能有效降低母鼠的HBVDNA水平第二十二页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择拉米夫定：妊娠期安全性B类在艾滋病的治疗中，拉米夫定被归为妊娠期间安全程度(chéngdù)的B类药物，用于艾滋病的母婴阻断2007年，在美国的一次肝病专家研讨会上拉米夫定和替比夫定、恩曲他滨和替诺福韦被归入乙肝妊娠期的B类药物第二十三页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择拉米夫定：妊娠期安全性B类Hepatology,2007,45:1056-1075

第二十四页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择妊娠期间药物(yàowù)安全性分类Hepatology,2007,45:1056-1075

拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨和替诺福韦被归入B类如果应用(yìngyòng)这些药物对于母亲和胎儿所带来的收益超过风险，则可以应用(yìngyòng)这些药物恩替卡韦和阿德福韦在动物实验中证实有胚胎和胎儿毒性，被归入C类普通干扰素和聚乙二醇干扰素由于具有抗增殖作用在妊娠期间禁忌应用拉米夫定的安全性数据(shùjù)最多第二十五页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择WHO推荐的HIV母婴阻断(zǔduàn)方案2009年11月30日WHO发布HIV感染的妊娠期妇女抗病毒和HIV母婴阻断建议，其中拉米夫定是妊娠期推荐(tuījiàn)药物之一第二十六页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择拉米夫定阻断(zǔduàn)HBV母婴传播目前(mùqián)已有多项研究表明在妊娠晚期使用拉米夫定是安全的能有效地预防胎儿子宫内HBV感染，减少乙肝疫苗免疫的失败率，提高母婴传播阻断率请看国内外文献有关拉米夫定阻断HBV母婴传播的文献调查第二十七页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择美国(měiɡuó)提出乙肝母婴阻断路线图第二十八页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择慢性(mànxìng)乙肝女性妊娠期的治疗大约1/3的乙肝女性在妊娠前即出现(chūxiàn)肝病活动，需要治疗但是：干扰素的疗效是有限的，只有不到30%的患者治疗成功核苷(酸)类似物疗程长，仅有12%的患者经短期治疗可以停药第二十九页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择慢性乙肝女性(nǚxìng)妊娠期的治疗如果中断治疗，有可能(kěnéng)发生肝病加重，威协母婴的安全这就意味着大部分接受治疗的乙肝女性有可能需要在治疗过程中受孕拉米夫定在妊娠(rènshēn)早期和全程使用是否安全？第三十页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择拉米夫定在妊娠(rènshēn)早期的安全性在HIV感染女性中的研究：在希望生育前需要服用拉米夫定和齐多夫定预防HIV的性传播妊娠后继续抗病毒治疗，预防HIV的母婴传播(chuánbō)所以，HIV感染的女性妊娠均需要全程服用拉米夫定和齐多夫定治疗JInfectDis,1998,178(5):1327-33Lancet,1999,354(9184):1084-9

第三十一页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择拉米夫定在妊娠(rènshēn)早期的安全性美国抗逆转录酶药物妊娠(rènshēn)登记处在2003年7月已经监测到3583例使用了抗逆转录酶药物(拉米夫定、那非那韦、奈韦拉平、司他夫定和齐多夫定)的母亲所生婴儿，其中1391例在妊娠早期即使用药物治疗结论：新生儿异常率没有高于CDC提供的群体监测数据3.1%

AmJObstetGynecol,2004,191(3):985-92

第三十二页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择拉米夫定哺乳期的安全性最近，美国(měiɡuó)Hale博士在《药物与母乳喂养》一书中将药物的哺乳危险性等级为L1～L5五个等级《MedicatiionsandMothers’Milk》

第12版，ThomasW.Hale

第三十三页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择拉米夫定哺乳期的安全性L1(最安全)：许多哺乳(bǔrǔ)母亲服药后没有观察到对婴儿的副作用会增加，在哺乳(bǔrǔ)妇女的对照研究中没有证实对婴儿有危险。可能对哺乳(bǔrǔ)婴儿的危害甚微，或者该药物在婴儿中不能口服吸收利用。L2(比较安全)：在有限数量的对哺乳母亲用药研究中没有证据显示副作用增加，和/或哺乳母亲使用该种药物有危险性的证据很少。第三十四页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择拉米夫定哺乳期的安全性L3(中等安全)：没有在哺乳妇女进行对照研究，但喂哺婴儿出现不良反应的危害性可能存在；或者对照研究仅显示有轻微的非致命性的副作用。本类药物只有在权衡对婴儿的利大于弊后方可使用。没有发表相关数据的新药自动划分至该级别，不管其安全与否。L4(可能危险)：有对喂哺婴儿危害的明确证据，但哺乳母亲用药(yònɡyào)后的益处大于对婴儿的危害。例如：母亲处在危及生命或严重疾病的情况下，而其他的药物不能使用或无效。第三十五页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择拉米夫定哺乳期的安全性L5(禁忌)：对哺乳母亲的研究已证实对婴儿(yīngér)有明显的危害或者该药物对婴儿(yīngér)产生明显危害的危险性高。在哺乳母亲应用这类药物显然是无益的。本类药物禁用于哺乳期妇女。以往研究资料证实拉米夫定透过乳汁的浓度较低,不至于对新生儿或婴儿产生副作用，被归为L2(比较安全)的等级，成为目前唯一一个哺乳期较安全的抗HBV药物第三十六页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择乙肝女性(nǚxìng)中拉米夫定的耐药问题在拉米夫定的治疗中病毒耐药已成为一个不可回避的问题(wèntí)，在还没有计划生育的女性中，过早使用了拉米夫定，一旦耐药，将有可能面临妊娠期无药选择的局面：替比夫定与拉米夫定有交叉耐药性恩替卡韦和阿德福韦酯属于妊娠期C类药物替诺福韦在我国还没有上市第三十七页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择阿德福韦酯在乙肝女性(nǚxìng)中的应用未婚及近期无计划妊娠的女性(nǚxìng)可选择阿德福韦酯治疗，理由：是我国乙型肝炎治疗的最佳治疗选择疗效女性优于男性，治疗成功后可以停药怀孕耐药的发生率低，与拉米夫定和替比夫定无交叉耐药性，不能停药的患者在准备妊娠时可以换用拉米夫定治疗后妊娠第三十八页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择贺维力治疗(zhìliáo)HBeAg(+)乙型肝炎第三十九页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择贺维力治疗(zhìliáo)HBeAg(+)乙型肝炎第四十页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择贺维力治疗(zhìliáo)HBeAg(-)乙型肝炎NEnglJMed,2005,352(26):2673-81.

第四十一页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择地坛医院30001研究停药患者(huànzhě)随访39例阿德福韦酯治疗的患者，5年中13例(33.3%)发生(fāshēng)e血清转换，其中10例持续治疗6个月以上10例停药，1例(10%)反弹失访1例，持续应答率23.1%1年2年3年4年5年6年总计e抗原血清转换例数81112013停药例数06110210反弹例数—001001失访—000011贺维力治疗5年有大约1/4的患者可以成功停药女性(nǚxìng)患者停药后生育更安全第四十二页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择影响阿德福韦酯疗效(liáoxiào)的因素阿德福韦酯无效的原因：原发性无效阿德福韦酯的晶型对疗效的影响治疗(zhìliáo)前较高的HBVDNA水平相对较小的剂量和缓和的抗病毒作用体重与性别继发性无效病毒变异导致耐药拉米夫定野毒株再现第四十三页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择不同(bùtónɡ)晶型的阿德福韦的溶出度GSK的产品(chǎnpǐn)贺维力是治疗的最佳选择第四十四页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择体重(tǐzhòng)对疗效的影响治疗2年n体重指数>25(%)体重≥70(%)卡方PHBVDNA≥1×105copy/ml158(53%)12(80%)5.95<0.05HBVDNA<1×105copy/ml5612(21%)17(30%)12.07<0.01第四十五页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择性别对疗效(liáoxiào)的影响试验(治疗周数)HBVDNA(-)例数/总例数(%)男女30001(52周)8/20

(40.0)4/8(50.0)106632(52周)18/25(72.0)5/6

(83.3)108356(48周)24/38

(63.2)19/24

(79.2)ETV080(52周)7/30

(23.3)3/6

(50.0)总计57/113

(50.4)31/44

(70.5)女性患者(huànzhě)体重较低，疗效较好第四十六页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择核苷(酸)类似物的耐药位点阿德福韦酯与拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦无交叉(jiāochā)药物性第四十七页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择乙肝育龄妇女抗病毒治疗(zhìliáo)策略免疫耐受期：肝功能正常者不治疗，轻度异常者尽是保肝治疗，尽量避免妊娠期使用(shǐyòng)抗病毒药物或突然停药18岁以上的育龄妇女在决定抗病毒治疗前一定要考虑(kǎolǜ)到她以后的生育问题不同的情况采用不同的治疗策略：第四十八页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择乙肝育龄妇女抗病毒治疗(zhìliáo)策略免疫耐受期(高病毒载量：HBVDNA≥107

拷贝/ml)：在妊娠后期可在签署知情同意书后使用拉米夫定或替比夫定抗病毒治疗目的(mùdì)是降低血清HBVDNA水平，提高HBV母婴阻断的成功率，产后1个月可根据患者的意愿停药。第四十九页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择免疫清除期(ALT＞2×ULN，HBVDNA≥105

拷贝/ml)：如果近期不计划(jìhuà)妊娠，建议选择的抗病毒药物：干扰素：有较高的e抗原血清转换率，疗程较短，停药后病毒学反跳较少，与核苷类药物无交叉耐药性阿德福韦：属于妊娠期间药物的安全程度的C类，有肾损害，不适合妊娠期使用，但有1/4的患者可能发生e抗原血清转换而停药，又与拉米夫定、替比夫定无交叉耐药性乙肝育龄妇女抗病毒治疗(zhìliáo)策略第五十页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择免疫清除期(ALT＞2×ULN，HBVDNA≥105

拷贝/ml)：如果近期不计划妊娠，不要选择的药物拉米夫定和替比夫定：留作妊娠期可能(kěnéng)使用的药物，避免过早使用，导致耐药恩替卡韦：属于妊娠期间药物的安全程度的C类，妊娠期使用有一定的风险，e抗原血清转换率低，与拉米夫定和替比夫定有交叉耐药性乙肝育龄妇女抗病毒治疗(zhìliáo)策略第五十一页，共五十八页。乙肝女性的最佳选择免疫清除期(ALT＞2×ULN，HBVDNA≥105

拷贝/ml)：如果近期准备妊娠，可以讨论使用的抗病毒药物：拉米夫定：在妊娠妇女中应用的安全数据较多，但需要(xūyào)注意对耐药的监测替比夫定：抗病毒作用比拉米夫定强，第1年