巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析 课件

巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析第七章巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析第七章

巴比妥类和苯并二氮杂卓类药物是临床常用的镇静催眠药。由于这类药物应用广泛，容易因不合理使用而引起中毒。因此，需要对本类药物的原料、制剂进行分析，有时也需要对生物样品中微量该类药物进行分析。巴比妥类和苯并二氮杂卓类药物是临床常用的本章要求：

1、掌握巴比妥类药物的化学结构与性质（化学性质与分析方法间的关系）

2、掌握巴比妥类药物的鉴别试验

3、了解巴比妥类药物的特殊杂质检查

4、熟悉巴比妥类药物的含量测定5、了解并二氮杂卓类药物的结构特点、鉴别、检查与含量测定本章要求：巴比妥类药物的基本结构

一、结构剖析第一节巴比妥类药物的分析巴比妥类药物的基本结构一、结构剖析第一节巴比妥类药物的分丙二酸酯脲+环状丙二酰脲C2H5C2H5缩合丙二酸酯脲+环状丙二酰脲C2H5C2H5缩合1321,3-二酰亚胺基团1321,3-二酰亚胺基团1，3-二酰亚胺基团1，3-二酰亚胺基团HH互变异构为烯醇式结构

弱酸性弱酸性HH互变异构为烯醇式结构弱酸性弱酸性515,5-取代1,5,5-取代R1R2R3S硫取代515,5-取代1,5,5-取代R1R2S硫取代亚硝基化反应甲醛-硫酸反应苯巴比妥

phenobarbital典型药物：亚硝基化反应苯巴比妥典型药物：使碘、溴或高锰酸钾褪色司可巴比妥钠

Secobarbitalsodium使碘、溴或高锰酸钾褪色司可巴比妥钠硫喷妥钠

ThiopentalsodiumPbS↓硫喷妥钠

ThiopentalsodiumPbS↓*环状母核部分

*取代基部分区别各种巴比妥类药物结构特征环状丙二酰脲1,3-二酰亚胺基团决定巴比妥类药物特性*环状母核部分结构特征环状丙二酰脲决定巴比妥类药物特性二、巴比妥类药物的理化性质

（一）物理性质

1.白色结晶或结晶性粉末，具有固定的熔点。

2.游离巴比妥类药物微溶或极微溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂；其钠盐则易溶于水，而不溶于有机溶剂。二、巴比妥类药物的理化性质1.弱酸性*酮式-烯醇式互变异构*在水溶液中可以发生两级电离

*可与碱成盐（二）化学性质1.弱酸性*可与碱成盐（二）化学性质两级电离：两级电离：与强碱成盐与强碱成盐2.水解反应

△共沸2NH3↑具氨臭味，可使红石蕊试纸变蓝2.水解反应△共沸2NH3↑具氨臭味，可使红石蕊试纸变3、与重金属离子反应巴比妥类药物的基本结构中含有丙二酰脲基团(-CONHCONHCO-),在适宜的pH液中,易与重金属离子，如银盐、铜盐、钴盐等络合而呈色或产生有色沉淀。3、与重金属离子反应*

与银盐反应：碳酸钠溶液中，与硝酸银反应，一银盐溶解，二银盐白色沉淀。*与银盐反应：碳酸钠溶液中，与硝酸银反应，一银盐溶解，二SS紫色巴比妥类

—绿色↓硫喷妥钠

—*与铜盐反应：铜-吡啶溶液中与巴比妥类药物反应显紫色；与硫喷妥钠反应显绿色。SS紫色巴比妥类—绿色↓硫喷妥钠—*与铜盐反应：铜-吡4.紫外吸收光谱特征

巴比妥类药物的紫外吸收光谱特征和其电离的程度有关。*在酸性溶液中，因不电离，几乎无明显的紫外吸收。*在pH10的碱性溶液中，发生一级电离，240nm波长处有最大吸收。*在pH13的强碱性溶液中，发生二级电离，最大吸收红移至255nm波长处4.紫外吸收光谱特征

H2SO4溶液(0.05mol/L)pH9.9缓冲溶液NaOH溶液(0.1mol/L)(pH13)巴比妥类药物的紫外吸收光谱H2SO4溶液(0.05mol/L)巴比妥类*硫代巴比妥类药物在酸性或碱性溶液中，均有较明显的紫外吸收HCl溶液(0.1mol/L)NaOH溶液(0.1mol/L)硫喷妥的紫外吸收光谱*硫代巴比妥类药物在酸性或碱性溶液中，均有较明显的紫外吸收H5.色谱行为特征巴比妥类药物具有不同的分子结构，其色谱行为亦不同，可用于鉴别。（1）薄层色谱法

不同巴比妥类药物的Rf值不一样。（2）高效液相色谱法

保留行为应与对照品一致5.色谱行为特征6.显微结晶巴比妥类药物可以根据其本身或与某种试剂的反应产物的特殊晶型进行同类或不同类药物的鉴别。（1）药物本身的晶型

巴比妥为长方形结晶；苯巴比妥开始结晶时呈球形，后变成花瓣状。

（2）反应产物的晶型

某些巴比妥类药物可与重金属离子生成具有特殊晶型的沉淀。6.显微结晶7.与香草醛（Vanillin）的反应

分子结构中丙二酰脲基团中的氢比较活泼，可与香草醛在浓硫酸存在下发生缩合反应，生成棕红色产物。（P·268）

BP(2009)戊巴比妥采用此反应进行鉴别。7.与香草醛（Vanillin）的反应三、鉴别试验（一）丙二酰脲类（母核）鉴别反应1.与银盐的反应（苯巴比妥）

取供试品约0.1g，加碳酸钠试液1ml与水10m1，振摇2min，滤过，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即白色沉淀，振摇，沉淀即溶解；继续滴加过量的硝酸银试液，沉淀不再溶解。三、鉴别试验（一）丙二酰脲类（母核）鉴别反应1.与银盐的5,5-取代二取代5,5-取代巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析课件2.与铜盐的反应

吡啶紫色溶液紫色↓吡啶绿色↓

取供试品约50mg，加吡啶溶液（1→10）5m1，溶解后，加铜吡啶试液（硫酸铜4g，水90ml溶解后，加吡啶30m1，即得）1m1，即显紫色或生成紫色沉淀。2.与铜盐的反应吡啶紫色溶液紫色↓吡啶绿色↓（二）取代基的反应

1.苯环取代基的反应（1）与亚硝酸钠-硫酸反应紫红色橙红橙黄（二）取代基的反应1.苯环取代基（2）与甲醛-硫酸反应无此现象玫瑰红接界面（2）与甲醛-硫酸反应无此现象玫瑰红接界面（3）硝化反应黄色无此现象（3）硝化反应黄色无此现象2.丙烯基的反应

II︱︱2.丙烯基的反应II︱︱3.硫元素的反应NaOHS2-+Pb2+→PbS↓黑3.硫元素的反应NaOHS2-+Pb2+→PbS↓黑（三）制备衍生物测定熔点（三）制备衍生物测定熔点（四）钠盐的反应

ChP附录“一般鉴别试验”

1.焰色反应

2.与醋酸氧铀锌反应黄色黄色↓（四）钠盐的反应黄色黄色↓例1、下列哪些性质适用于巴比妥类药物

A、母核为7-ACAB、母核为1,3-二酰亚胺基团

C、母核中含2个氮原子

D、与碱共热，有氨气放出

E、水溶液呈弱碱性例1、下列哪些性质适用于巴比妥类药物例2、下列巴比妥类药物水溶液中酸性最小的药物是

A、苯巴比妥

B、巴比妥

C、异戊巴比妥

D、异戊巴比妥钠

E、以上都不对例2、下列巴比妥类药物水溶液中酸性四、特殊杂质的检查(一)苯巴比妥的特殊杂质检查

1.酸度

2.乙醇溶液的澄清度

3.中性或碱性物质重量法四、特殊杂质的检查(一)苯巴比妥的特殊杂质检查(二)司可巴比妥钠的特殊杂质检查

1．溶液的澄清度

2．中性或碱性物质(二)司可巴比妥钠的特殊杂质检查五、含量测定

1、苯巴比妥——银量法溶剂甲醇

+

3%无水碳酸钠终点指示自身指示终点电位法指示终点Na2CO3反应摩尔比1∶1ChP

√五、含量测定1、苯巴比妥——银量法溶剂甲醇+32、司可巴比妥钠——溴量法

原理：(定量过量)2、司可巴比妥钠——溴量法3、UV(对照品法)——＝1.091266244例：注射用硫喷妥钠3、UV(对照品法)——＝1.091266244例：注射用4、酸碱滴定法①在水-乙醇混合溶剂中的滴定②在胶束水溶液中进行的滴定③非水滴定法4、酸碱滴定法①在水-乙醇混合溶剂中的滴定5、高效液相色谱法6、体内药物分析

体内药物分析多采用HPLC法、GC-MS法，HPCE法（高效毛细管电泳法）巴比妥类药物均适用HPLC法测定含量，尤其适用于复方制剂中的巴比妥类药物的分析。5、高效液相色谱法6、体内药物分析巴比妥类药第二节苯并二氮杂卓类药物的分析一、苯并二氮杂卓类药物的结构与性质苯并二氮杂卓类药物为苯环与1七元含氮杂环稠合而成的有机药物，其中1,4-苯并二氮杂卓类药物是目前临床上应用最广泛的抗焦虑、抗惊厥药。第二节苯并二氮杂卓类药物的分析一、苯并二氮杂卓类药物的地西泮奥沙西泮劳拉西泮氯硝西泮氯氮卓三唑仑地西泮奥沙西泮劳拉西泮氯硝西泮氯氮卓三唑仑主要理化性质：苯并二氮杂卓类药物通常为白色或微黄色结晶或结晶性粉末；具有一定的熔点。一般不溶或微溶于水，溶于丙酮或三氯甲烷等有机溶剂。①弱碱性七元环上的氮原子具有碱性。②水解性③UV吸收特性主要理化性质：二、鉴别试验1、沉淀反应苯并二氮杂卓类药物具有生物碱的性质，可与生物碱沉淀剂作用。氯氮卓橙红色沉淀碘化铋钾阿普唑仑硅钨酸白色沉淀二、鉴别试验1、沉淀反应氯氮卓橙红色沉淀碘化铋钾阿普唑仑硅钨2、硫酸-荧光反应苯并二氮杂卓类药物溶于硫酸后，在紫外光（365nm）下，显示不同颜色的荧光。3、氯化物鉴别反应4、芳伯胺的反应5、吸收光谱特征6、色谱法地西泮黄绿色氯氮卓为黄色2、硫酸-荧光反应地西泮黄绿色氯氮卓为黄色三、含量测定1、非水滴定2、紫外分光光度法3、高效液相色谱法三、含量测定1、非水滴定本章小结1．掌握巴比妥类药物的化学结构与分析方法间的关系：（1）弱酸性（2）水解性（3）与重金属离子的反应本章小结2．掌握巴比妥类药物的鉴别：（1）与重金属的反应（2）特殊取代基（不饱和烃基取代、芳环取代）和硫元素的鉴别试验2．掌握巴比妥类药物的鉴别：3．掌握巴比妥类药物含量测定的原理与方法：（1）银量法测定的原理（2）溴量法测定的原理3．掌握巴比妥类药物含量测定的原理与方法：巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析第七章巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析第七章

巴比妥类和苯并二氮杂卓类药物是临床常用的镇静催眠药。由于这类药物应用广泛，容易因不合理使用而引起中毒。因此，需要对本类药物的原料、制剂进行分析，有时也需要对生物样品中微量该类药物进行分析。巴比妥类和苯并二氮杂卓类药物是临床常用的本章要求：

1、掌握巴比妥类药物的化学结构与性质（化学性质与分析方法间的关系）

2、掌握巴比妥类药物的鉴别试验

3、了解巴比妥类药物的特殊杂质检查

4、熟悉巴比妥类药物的含量测定5、了解并二氮杂卓类药物的结构特点、鉴别、检查与含量测定本章要求：巴比妥类药物的基本结构

一、结构剖析第一节巴比妥类药物的分析巴比妥类药物的基本结构一、结构剖析第一节巴比妥类药物的分丙二酸酯脲+环状丙二酰脲C2H5C2H5缩合丙二酸酯脲+环状丙二酰脲C2H5C2H5缩合1321,3-二酰亚胺基团1321,3-二酰亚胺基团1，3-二酰亚胺基团1，3-二酰亚胺基团HH互变异构为烯醇式结构

弱酸性弱酸性HH互变异构为烯醇式结构弱酸性弱酸性515,5-取代1,5,5-取代R1R2R3S硫取代515,5-取代1,5,5-取代R1R2S硫取代亚硝基化反应甲醛-硫酸反应苯巴比妥

phenobarbital典型药物：亚硝基化反应苯巴比妥典型药物：使碘、溴或高锰酸钾褪色司可巴比妥钠

Secobarbitalsodium使碘、溴或高锰酸钾褪色司可巴比妥钠硫喷妥钠

ThiopentalsodiumPbS↓硫喷妥钠

ThiopentalsodiumPbS↓*环状母核部分

*取代基部分区别各种巴比妥类药物结构特征环状丙二酰脲1,3-二酰亚胺基团决定巴比妥类药物特性*环状母核部分结构特征环状丙二酰脲决定巴比妥类药物特性二、巴比妥类药物的理化性质

（一）物理性质

1.白色结晶或结晶性粉末，具有固定的熔点。

2.游离巴比妥类药物微溶或极微溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂；其钠盐则易溶于水，而不溶于有机溶剂。二、巴比妥类药物的理化性质1.弱酸性*酮式-烯醇式互变异构*在水溶液中可以发生两级电离

*可与碱成盐（二）化学性质1.弱酸性*可与碱成盐（二）化学性质两级电离：两级电离：与强碱成盐与强碱成盐2.水解反应

△共沸2NH3↑具氨臭味，可使红石蕊试纸变蓝2.水解反应△共沸2NH3↑具氨臭味，可使红石蕊试纸变3、与重金属离子反应巴比妥类药物的基本结构中含有丙二酰脲基团(-CONHCONHCO-),在适宜的pH液中,易与重金属离子，如银盐、铜盐、钴盐等络合而呈色或产生有色沉淀。3、与重金属离子反应*

与银盐反应：碳酸钠溶液中，与硝酸银反应，一银盐溶解，二银盐白色沉淀。*与银盐反应：碳酸钠溶液中，与硝酸银反应，一银盐溶解，二SS紫色巴比妥类

—绿色↓硫喷妥钠

—*与铜盐反应：铜-吡啶溶液中与巴比妥类药物反应显紫色；与硫喷妥钠反应显绿色。SS紫色巴比妥类—绿色↓硫喷妥钠—*与铜盐反应：铜-吡4.紫外吸收光谱特征

巴比妥类药物的紫外吸收光谱特征和其电离的程度有关。*在酸性溶液中，因不电离，几乎无明显的紫外吸收。*在pH10的碱性溶液中，发生一级电离，240nm波长处有最大吸收。*在pH13的强碱性溶液中，发生二级电离，最大吸收红移至255nm波长处4.紫外吸收光谱特征

H2SO4溶液(0.05mol/L)pH9.9缓冲溶液NaOH溶液(0.1mol/L)(pH13)巴比妥类药物的紫外吸收光谱H2SO4溶液(0.05mol/L)巴比妥类*硫代巴比妥类药物在酸性或碱性溶液中，均有较明显的紫外吸收HCl溶液(0.1mol/L)NaOH溶液(0.1mol/L)硫喷妥的紫外吸收光谱*硫代巴比妥类药物在酸性或碱性溶液中，均有较明显的紫外吸收H5.色谱行为特征巴比妥类药物具有不同的分子结构，其色谱行为亦不同，可用于鉴别。（1）薄层色谱法

不同巴比妥类药物的Rf值不一样。（2）高效液相色谱法

保留行为应与对照品一致5.色谱行为特征6.显微结晶巴比妥类药物可以根据其本身或与某种试剂的反应产物的特殊晶型进行同类或不同类药物的鉴别。（1）药物本身的晶型

巴比妥为长方形结晶；苯巴比妥开始结晶时呈球形，后变成花瓣状。

（2）反应产物的晶型

某些巴比妥类药物可与重金属离子生成具有特殊晶型的沉淀。6.显微结晶7.与香草醛（Vanillin）的反应

分子结构中丙二酰脲基团中的氢比较活泼，可与香草醛在浓硫酸存在下发生缩合反应，生成棕红色产物。（P·268）

BP(2009)戊巴比妥采用此反应进行鉴别。7.与香草醛（Vanillin）的反应三、鉴别试验（一）丙二酰脲类（母核）鉴别反应1.与银盐的反应（苯巴比妥）

取供试品约0.1g，加碳酸钠试液1ml与水10m1，振摇2min，滤过，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即白色沉淀，振摇，沉淀即溶解；继续滴加过量的硝酸银试液，沉淀不再溶解。三、鉴别试验（一）丙二酰脲类（母核）鉴别反应1.与银盐的5,5-取代二取代5,5-取代巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析课件2.与铜盐的反应

吡啶紫色溶液紫色↓吡啶绿色↓

取供试品约50mg，加吡啶溶液（1→10）5m1，溶解后，加铜吡啶试液（硫酸铜4g，水90ml溶解后，加吡啶30m1，即得）1m1，即显紫色或生成紫色沉淀。2.与铜盐的反应吡啶紫色溶液紫色↓吡啶绿色↓（二）取代基的反应

1.苯环取代基的反应（1）与亚硝酸钠-硫酸反应紫红色橙红橙黄（二）取代基的反应1.苯环取代基（2）与甲醛-硫酸反应无此现象玫瑰红接界面（2）与甲醛-硫酸反应无此现象玫瑰红接界面（3）硝化反应黄色无此现象（3）硝化反应黄色无此现象2.丙烯基的反应

II︱︱2.丙烯基的反应II︱︱3.硫元素的反应NaOHS2-+Pb2+→PbS↓黑3.硫元素的反应NaOHS2-+Pb2+→PbS↓黑（三）制备衍生物测定熔点（三）制备衍生物测定熔点（四）钠盐的反应

ChP附录“一般鉴别试验”

1.焰色反应

2.与醋酸氧铀锌反应黄色黄色↓（四）钠盐的反应黄色黄色↓例1、下列哪些性质适用于巴比妥类药物

A、母核为7-ACAB、母核为1,3-二酰亚胺基团

C、母核中含2个氮原子

D、与碱共热，有氨气放出

E、水溶液呈弱碱性例1、下列哪些性质适用于巴比妥类药物例2、下列巴比妥类药物水溶液中酸性最小的药物是

A、苯巴比妥

B、巴比妥

C、异戊巴比妥

D、异戊巴比妥钠

E、以上都不对例2、下列巴比妥类药物水溶液中酸性四、特殊杂质的检查(一)苯巴比妥的特殊杂质检查

1.酸度

2.乙醇溶液的澄清度

3.中性或碱性物质重量法四、特殊杂质的检查(一)苯巴比妥的特殊杂质检查(二)司可巴比妥钠的特殊杂质检查

1．溶液的澄清度

2．中性或碱性物质(二)司可巴比妥钠的特殊杂质检查五、含量测定

1、苯巴比妥——银量法溶剂甲醇

+

3%无水碳酸钠终点指示自身指示终点电位法指示终点Na2CO3反应摩尔比1∶1ChP

√五、含量测定1、苯巴比妥——银量法溶剂甲醇+32、司可巴比妥钠——溴量法

原理：(定量过量)2、司可巴比妥钠——溴量法3、UV(对照品法)——＝1.091266244例：注射用硫喷妥钠3、UV(对照品法)——＝1.091266244例：注射用4、酸碱滴定法①在水-乙醇混合溶剂中的滴定②在胶束水溶液中进行的滴定③