细胞自噬与疾病课件

细胞自噬与疾病

(AutophageandDisease)邓恭华中南大学湘雅医学院病理生理学教研室细胞自噬(autophagyorautophagocytosis)：是指细胞将自身胞浆蛋白或细胞器包裹形成囊泡，并在溶酶体降解自身成分的过程。一、定义细胞内成分的主要降解途径1、蛋白酶体途径：降解细胞内短寿(short-lived)、多聚泛素化(ubiquitination)的蛋白质。2、内吞途径：将跨膜蛋白运送到溶酶体降解。原核生物：通过19S的蛋白酶体能识别靶蛋白的特定氨基酸序列并将其降解。真核生物：则是通过26S的蛋白酶体降解蛋白质。3、细胞自噬途径：而长寿蛋白(long-livedprotein)、蛋白聚集物及膜包被的细胞器是通过细胞自噬的方式在溶酶体降解。二、细胞自噬的分类1、巨型细胞自噬

(macroautophagy)，又称为大自噬，是指细胞内新生的杯状脂质双层包裹胞浆蛋白和细胞器，并运送到溶酶体降解的自噬行为。2、微型细胞自噬

(microautophagy)，又称为小自噬，是指通过溶酶体膜的内陷、突起和/或分隔，直接吞入细胞浆的自噬行为。3、分子伴侣介导的细胞自噬(chaperonemediatedautophagy，CMA)，是指由分子伴侣将靶蛋白转送至溶酶体内的自噬行为。这只见于哺乳类动物细胞。大自噬进程第一步：在胞浆中诱导产生杯状双层分离膜(isolationmembrane，IM)，IM增长、扩展、包裹，形成自噬体(autophagosome，AP)；第二步：AP被运送到溶酶体，两者的双层生物膜融合，变成一个自噬溶酶体(atuophagolysosome)。第三步：自噬溶酶体内的酸性水解酶降解囊泡中的内容物，成为降解性自噬体(degradativeautophagicvacuole)。图2细胞自噬的途径4、延长寿命细胞自噬可降解损伤的细胞器、细胞膜和变性蛋白等胞内成分。如果细胞自噬受损衰竭，细胞损伤就会堆积、累加，产生老化。

长期减少热量摄入，在一些物种能延长寿命。3、维持细胞稳态在骨骼机和心肌，细胞自噬有特殊的“看家”(housekeeping)功能，帮助细胞浆成分，包括线粒体，进行更新。5、控制细胞死亡及癌症在PCD过程中表现出细胞自噬的特征。因而有人提出：自噬性细胞死亡（autophagiccelldeath）或

细胞浆性细胞死亡（cytoplasmicdeath）昆虫蜕变时细胞发生的PCD被认为是自噬性细胞死亡的最典型例子。当前，决定细胞自噬导致细胞死亡，还是维持细胞存活的因子尚不完全清楚。所以，细胞自噬与细胞死亡之间的因果关系还没有最后定论。四、细胞自噬与疾病的关系细胞自噬与疾病的关系目前的研究尚不够透彻，呈现出遏制或促进疾病发生的双面作用：在某些情况下，细胞自噬能帮助防止或阻遏某些疾病的进程。在另一些情况下，细胞自噬则会促进疾病的发生。1、细胞自噬与神经元退行性变疾病细胞自噬的减弱，可能与神经元退行性变疾病的发生有密切关系。正常情况下：UPS和CMA负责降解细胞内的可溶性蛋白成分；疾病代偿期：UPS↓和CMA↓，异常蛋白形成复合体堆集；Macrophagy↑，清除堆集的变性蛋白复合体；疾病失代偿期：

UPS↓和CMA↓

Macrophagy↓异常蛋白堆集自噬小泡累积有研究显示，使用促进细胞自噬的药物，如Rapamycin（雷帕霉素）可改善帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)、阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)等疾病的病情。图5细胞自噬在神经退行性疾病发病中的作用图6免疫信号对细胞自噬的调节对于感染性疾病，细胞自噬是一个十分有吸引力的治疗靶标或靶点。西罗莫司(sirolimus)又称雷帕霉素(rapamycin)是细胞自噬的诱导剂或促进剂。西罗莫司（雷帕霉素）诱导细胞自噬的后果增强病原体杀伤促进病原体复制1.分枝结核杆菌1.柯萨奇病毒2.刚地弓形虫2.脊髓灰质炎病毒3.类鼻疽伯克霍尔德菌3.贝氏柯克斯体4.嗜吞噬无形体药物靶点3、细胞自噬与肿瘤一方面，细胞自噬可表现出抑制肿瘤的功能。另一方面，肿瘤细胞也可通过增强细胞自噬来对抗由缺氧、代谢产物、治疗药物诱导的应激反应。细胞自噬与肿瘤的关系十分复杂，目前尚未完全阐明。此外，抑制细胞自噬有潜在的致瘤可能，应用时应严格选择对象。ＴＨＥＥＮＤThanks图4调控IM/AP的信号通路细胞自噬是一种分解代谢过程（catabolic