骨髓增生异常综合征患者疗效及安全性研究

55/69小剂量地西他滨治疗低危和中危-1骨髓增生异常综合征患者疗效及安全性的临床研究方案号：DREAM-MDS-2013版本日期：2013/12？不是02？课题项目负责人：佟红艳课题项目负责单位：01浙江大学医学院附属第一医院课题项目参加单位：（按拼音排序）：02诸暨人民医院参加单位是按照拼音排序的，12、13、14中心顺序有误03杭州市第一人民医院参加单位是按照拼音排序的，12、13、14中心顺序有误0204杭州市第二人民医院杭州市第一人民医院0503杭州市余杭区第一人民医院杭州市第二人民医院064湖州中心医院杭州市余杭区第一人民医院0507嘉兴市第一医院湖州中心医院0608金华中心医院嘉兴市第一医院0709邵逸夫医院0810台州医院0911温州医学院附属第二医院1012新华医院1113浙江省中医院新华医院1214浙江省立同德医院13诸暨人民医院参加单位是按照拼音排序的，12、13、14中心顺序有误参加单位是按照拼音排序的，12、13、14中心顺序有误14浙江省立同德医院课题项目统计单位：浙江大学医学院附属第一医院方案签字页临床研究方案附录临床研究批件号方案编号版本日期附录日期研究中心负责人签字小剂量地西他滨治疗低危和中危-1骨髓增生异常综合征患者疗效及安全性的临床研究我已阅读了临床研究方案及相应附件，我同意严格遵守临床研究方案及相应附件执行签字佟红艳主任医师日期（年/月/日）浙江大学附属第一医院浙江省杭州市庆春路79号电话明《小剂量地西他滨治疗低危和中危-1骨髓增生异常综合征患者疗效及安全性的临床研究》是2013年浙江省科技厅重大项目《骨髓增生异常综合征的MIC-Mb诊断、预后分层及治疗的优化研究》课题中的一部分，致力于评价小剂量地西他滨治疗低危/中危-1骨髓增生异常综合征的疗效及安全性。属于临床科研的研究范围。项目负责人：方案摘要申办单位：浙江大学医学院附属第一医院研究药物名称：注射用地西他滨研究名称：小剂量地西他滨治疗低危和中危-1骨髓增生异常综合征患者疗效及安全性的临床研究研究目的：评价小剂量地西他滨治疗低危/中危-1骨髓增生异常综合征的疗效及安全性研究设计：前瞻性，多中心，开放，随机，对比研究研究终点：要紧指标：血液学进步率血液学改善率不是血液学缓解率？（HI率）不是血液学缓解率？次要指标：总改善率（CR、mCR、PR、HI），无疾病进展生存期（PFS），细胞遗传学反应，输血需求，起效时刻入选标准（每条均需符合）年龄≥18周岁；通过血细胞计数、骨髓形态学、骨髓活检、流式检查和细胞遗传学检查，诊断为中低危的MDS患者；IPSS评分≤1.0分；ECOG评分：0～2分；要紧器官功能正常：血清胆红素≤50umol/L，血清ALT和AST≤2.5ULN，血清Cr≤1.5ULN；受试者志愿受试并签署知情同意书。排除标准（符合其中1条即排除）肝肾功能明显异常，超出入组标准。；有严峻心脏病史，包括心肌梗塞、心功不全3-4级。；已知艾滋病毒的血清学反应为阳性。；预期寿命小于3个月者；曾同意过Vidaza™或地西他滨的治疗，或者曾同意过干细胞移植；妊娠或哺乳期妇女；诊断为继发性MDS；同期参加其他临床研究者；同时有其他脏器恶性肿瘤；研究者推断不能入组者。剔除标准有以下情况者，一般应予以剔除：不符合入选标准者或符合排除标准者；不愿接着参加试验者；用药时刻太短者；合并应用其他同类药物者；依从性差者；失访者；因妊娠等而中断治疗者。中止标准受试者在试验过程中发生以下情况，则必须中止试验。具体为：临床证据表明病情进展；研究过程中发生妊娠事件；试验中发生严峻安全性问题，应及时中止试验；研究者认为有必要退出研究的情况。研究药物：试验药：注射用地西他滨来源：正大天晴药业集团股份有限公司公司名字有误江苏正大天晴药业股份有限公司生产公司名称有误公司名字有误公司名称有误规格：25mg储存：25℃受试人数试验组和对比组各5059例，共计100118例。实验组和对比组各59例，共计118例。

给药方案：试验组：地西他滨25mg15mg/m2.d12mg/m2/d，连续用5天，每4周1周期，共3个周期，同时联合最佳支持治疗。②对比组：最佳支持治疗，包括：成分血输注、造血因子治疗、免疫调节剂，祛铁剂等共12周。有效性评价指标：要紧指标：血液学进步改善率（HI率）同上同上次要指标：总改善率（CR、mCR、PR、HI），无疾病进展生存期（PFS），细胞遗传学反应，输血需求，起效时刻安全性评价指标：认真观看所有受试者在临床试验期间发生的任何不良事件，包括临床症状及生命体征异常、实验室检查中出现的异常，记录其临床表现特征、严峻程度、发生时刻、持续时刻、处理方法及预后，并判定其与研究药物之间的相关性。研究进度：可能首例入组时刻：2013年9月15日；最后入组时刻：2015年9月15日；随访时刻：最后1例病例完成治疗后12个月目录TOC\o"1-2"\h\z\u缩略语表 11背景资料 32研究目的和终点 62.1要紧终点指标 62.2次要终点指标 63研究设计 63.1研究总体设计 63.2多中心 63.3随机方法 73.4样本量的设定 74受试者的选择与退出 74.1入选标准 74.2排除标准 84.3剔除标准 84.4中止标准 85研究治疗药物 95.1试验药物 95.2用法用量、疗程 95.3治疗周期 95.4剂量暂停 95.5药品发放和回收 105.5.1药品发放 105.5.2药品保存与治理 115.5.3药品回收 115.6伴随用药 115.7禁止用药 116观看指标 116.1病史及差不多信息采集 116.2有效性观测 116.3安全性观测 117有效性评价 127.1要紧指标 127.2次要指标 127.3随访 128安全性评价 129方案的修正 1510数据治理和统计分析 1510.1数据治理 1510.2统计分析数据集 1610.3统计分析方法 1610.4期中分析 1811研究治理 1911.1临床试验的质量操纵 1911.2资料的要求 1911.3资料的收集 2011.4统计报告及临床试验的总结报告 2011.5资料的保存 2011.6提早中止临床试验的规定 2012各方承担的责任和论文的发表 2113试验进度安排 2114参考资料 2115临床试验流程图 22附件1体力活动状况ECOG评分标准 23附件2MDS2008年WHO修订分型 24附件3骨髓增生异常综合征的国际预后积分系统（IPSS） 25附件4依照IPSS的MDS危险度分级 25附件5MDS2006年修订的IWG疗效标准 26附件6NCI-CTCAE4.0肿瘤药物毒副反应评价标准 28缩略语表本文中用到的缩写（英文）讲明AE不良事件SAE严峻不良事件ALT丙氨酸氨基转移酶AML急性髓细胞白血病ANC中性粒细胞绝对值AST天门冬氨酸氨基转移酶BUN尿素氮BSA体表面积CMML慢性粒单核细胞白血病Cr肌酐CR完全缓解PR部分缓解HI血液学改善CRF病例报告表ECG心电图ECOG东部肿瘤学协作组EPO促红细胞生成素FAB法美英协作组FAS全分析数据集G-CSF粒细胞集落刺激因子Int-1中危-1Int-2中危-2IPSS国际预后积分系统IWGMDS国际工作组IEC/IRB独立伦理委员会mCR骨髓完全缓解MDS骨髓增生异常综合征MPN骨髓增殖性肿瘤NCI国家癌症协会ORR总反应率OS总生存期PLT血小板PPS符合方案分析数据集PFS无疾病进展生存率QoL生活质量RA难治性贫血RAEB难治性贫血伴原始细胞增多RAEB-t难治性贫血伴原始细胞增多-转化型RARS难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多RBC红细胞SD疾病稳定SOP标准操作规程SS安全性分析数据集TPO促血小板生成素WBC白细胞计数WHO世界卫生组织1背景资料骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndromes，MDS）是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞分化及发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭，高风险向急性髓系白血病（AML）转化。1982年FAB协作组提出以形态学为基础的FAB标准，要紧依照MDS患者外周血和骨髓细胞病态造血、特不是原始细胞比例、环形铁粒幼细胞数、Auer小体及外周血单核细胞数量，将MDS分为5型：难治性贫血（refractoryanemia，RA）、环形铁粒幼细胞性难治性贫血（RAwithringedsideroblasts，RAS）、难治性贫血伴原始细胞增多（RAwithexcessblasts，RAEB）、难治性贫血伴原始细胞增多转化型（RAEBintransformation，RAEB-t）、慢性粒-单核细胞白血病（chronicmyelomonocyticleukemia，CMML）。1997年WHO开始修订FAB的分型方案，于2001年发表。WHO分类已被广泛同意，并得到多个独立研究组的证实。最新的2008年WHO分类包括以下变化：（1）对标本采集、原始细胞和原始细胞系的分析、遗传学改变的分析都做了明确指导；（2）MDS/MPN的诊断和区分；（3）将具有MDS要紧的特异性改变，例如血细胞减少，然而骨髓中没有明确的形态学证据，称为待定MDS；（4）增列了难治性血细胞减少伴单系病态造血的亚型；（5）将伴有多系病态造血的环形铁粒幼细胞（RCMD-RS）归入RCMD。MDS的病因和发病机制尚不完全清晰，可能与烷化剂、放射线、有机毒物等紧密接触有关。在一些MDS患者中可发觉原癌基因突变或染色体异常，而近年来越来越多的资料表明，MDS细胞存在

DNA的高甲基化，提示基因改变与表观遗传学修饰可能共同作用于MDS的发生。一直以来，MDS并没有一个标准的治疗方案，支持治疗曾作为一种可同意的治疗方法，然而患者往往死于全血细胞减少引起的并发症、疾病进展或者由输血导致的铁负荷过重等。异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）成为唯一有可能治愈MDS的方法，但绝大多数的MDS患者在发病时年龄已超过60岁，部分患者还合并有心脑血管病等，移植为大多数MDS患者所不能耐受。MDS的预后差异较大，多数病例以进行性的骨髓衰竭为特征，并最终都会进展成为AML，然而不同亚型向白血病转化的几率也不同，某些患者的生物学特征是相对惰性的，病程较长，向白血病转化几率低。1997年国际MDS危险分析工作组基于FAB分型提出了国际预后评分系统（IPSS），用来评估MDS患者的自然病程。IPSS的危险度分级依照以下3个因素确定：原始细胞百分比、血细胞减少的程度和骨髓的细胞遗传学特征，分组如下：低危（Low）0分；中危-1（Int-1）0.5-1.0分；中危-2（Int-2）1.5-2.0分；高危（High）≥2.5分。尽管近10多年来已出现多个改良的MDS预后评分系统包括WPSS和最近提出的修订版IPSS（R-IPSS），IPSS一直沿用至今。贫血是阻碍低危MDS患者QoL的重要因素，50%左右的MDS患者都有贫血的症状。促红细胞生成素（EPO）的疗效受血清EPO的水平和输血依靠的程度阻碍。长期输血除了所带来的沉重经济负担，随之带来的铁超负荷还会通过增加活性氧自由基破坏DNA链，加上其对重要脏器的直接损伤作用，阻碍MDS患者的总生存时刻，并增强其向AML转化的风险。Malcovati等报道输血依靠和铁超负荷都会阻碍MDS患者的存活时刻。已有研究证实血液学改善（HI）能够延长AML和高危MDS患者的生存期。该研究的对象是2000～2006年同意治疗虽存活但未获得CR或CRp（CR但血小板未完全恢复）的99例患者，其中32例达HI（HI持续时刻没有要求），32例中，HI持续时刻≥4周的有14例，持续时刻≥8周有13例。最后发觉HI持续时刻≥4周和≥8周能够提高AML和高危MDS患者的生存。地西他滨又称为5-氮杂-2'-脱氧胞嘧啶核苷，其化学名称为1-（β-D-2-脱氧核糖）-4-氨基-1，3，5-三嗪-2（1H）-酮，是一种胞苷的脱氧核苷类似物，其嘧啶环上的5位碳被氮替代，分子式为C8H12N4O4，分子量为228.2。在体内它在核苷转运蛋白的作用下进入细胞内，经脱氧胞苷激酶作用下磷酸化而激活。在磷酸化为三磷酸形式后，100%药物可掺入DNA，从而干扰DNA甲基转移酶的作用，因此地西他滨要紧作用于细胞周期的S期。相关研究表明，高剂量的地西他滨可抑制DNA的复制，有细胞毒作用，而低剂量的地西他滨可替代肿瘤内的胞嘧啶使DNA甲基转移酶失活，有去甲基化作用，使抑癌基因重新表达，从而发挥抗肿瘤作用。地西他滨最早研发于1964年，起初试用于白血病的治疗。尽管当时差不多明白它对DNA甲基化的抑制作用，然而早期的临床试验要紧考虑常规的剂量策略以摸索一个最大的耐受剂量方案。这些研究显示地西他滨具有抗白血病活性，然而也有相当毒性，并不比阿糖胞苷优越。后来几个研究显示了“低剂量（40-50mg/m2/d）”地西他滨的治疗结果令人鼓舞，然而毒性仍然是一个严峻的问题。在2001和2004年间，对地西他滨进行了第一个开放、多中心和随机剂量对比的大规模Ⅲ期临床试验，评估其安全性和有效性，共入组了170例MDS患者，包括所有FAB亚型和IPSS中危-1、中危-2和高危的成人MDS患者。89例患者随机同意地西他滨+支持治疗，81例患者随机同意最佳支持治疗（BSC）。地西他滨组患者同意15mg/m2静脉注射3h，q8h，连续用3d，每6周为一个疗程。支持治疗包括血液制品的输注、预防性抗感染和造血生长因子治疗。应用MDSIWG标准进行疗效评估。疾病进展、转化为AML、6个疗程不能达PR或8个疗程不能达CR的患者退出研究。此外，达CR的患者在巩固2个疗程后停止治疗。两组的所有重要参数均专门好匹配，中位年龄为70岁（30-85岁）。依照IPSS标准，大部分（71%）患者为中危-2或高危疾病。要紧研究终点为OS率和至AML转化或死亡时刻。总体上，在地西他滨组中30%（n=27）患者获得疾病改善（CR+PR+HI），而BSC组仅为7%，两组的疗效具有统计学意义（p=0.001）。地西他滨组的中位反应持续时刻（DR）为288天，中位至反应的时刻（TTR）为93天。除了1例患者以外，所有有反应的患者均在第4个疗程达CR或PR。地西他滨治疗并没有延长中位至AML或死亡的时刻，有学者认为这可能与地西他滨应用的剂量没有足够低以致不能达到最佳的低甲基化作用有关。那个试验结果尽管未显示生存优势，但它表明了地西他滨治疗高危MDS患者是有效的，据此，在2006年美国FDA批准地西他滨能够治疗所有MDS亚型。依照较早的研究结果显示低剂量地西他滨可能更有效，另外进行了2个重要的II期研究，以探究地西他滨的“最佳”低甲基化剂量。第一个研究发表在2007年，入组了95例患者，大部分（66%）患者为中危-2和高危的MDS。所有患者随机同意下列3个不同剂量方案中的一个方案：10mg/m2，静脉注射1h，用10d；20mg/m2，静脉注射1h，用5d；20mg/m2，皮下注射，用5d；患者同意中位7个疗程的治疗，总体的CR率高达37%，总体有效率（CR+PR+HI）接近73%。静脉用5天的方案明显具有优势，在该治疗组中25/64例（39%）患者达CR，因此，那个方案被选择用于以后的临床试验研究。第二个类似的研究结果由Steensma及其同事发表在2009年，入组99例MDS患者的单臂试验，地西他滨20mg/m2，静脉注射1h，用5d。在那个试验中46%患者为中、高危MDS，中位治疗的疗程稍少于前一个试验，CR率为15%，总体有效率（CR+PR+HI）为43%。这两个试验显示，静脉用低剂量地西他滨方案（20mg/m2/d，×5d）的疗效至少与FDA批准的方案相等，同时为了达到最大疗效，推举坚持4周剂量间隙和重复多个疗程。地西他滨的要紧毒性为骨髓抑制包括中性粒细胞减少、血小板减少、贫血和粒细胞减少性发热。其他常见的副作用包括恶心、呕吐、腹泻、便秘、发热、水肿、高甘油三酯、低镁、低钾、关节痛、背痛、咳嗽、头痛、失眠、皮疹、瘀点和苍白。地西他滨于2009年8月在我国免临床试验上市，用于治疗MDS，依照一些回忆性研究报道，其疗效和安全性与国外报道的研究结果相似，然而目前尚缺乏大规模的前瞻性临床试验报道。关于地西他滨治疗低危与中危-1患者的疗效与安全性，独立的研究较中危-2/高危报道更少一些。Guillermo将65例低危/中危-1患者随机分为两组，A组43例患者采纳地西他滨20mg/m2/d，皮下注射，连续3天方案，B组22例患者采纳地西他滨20mg/m2/d，皮下注射，每7天一次，共3次方案，两组均选4周为一疗程。研究显示65例患者总体改善率（OIR=CR+mCR+PR+HI）为23%，A组完全缓解率（CR）为16%。A组有35%（6/17）的患者摆脱了红细胞输注依靠，75%（3/4）的患者摆脱了血小板输注依靠，而B组分不为50%（4/8）和25%（1/4）。关于地西他滨到底多大的剂量对中低危MDS患者会有更好的疗效，到目前为止并无定论。我们选择更低剂量（15mg/m2.d12mg/m225mg/d），连续用药5天方案进行前瞻性临床试验，与最佳支持治疗进行对比，来观看地西他滨在中低危患者中的疗效与安全性。2研究目的和终点评价小剂量地西他滨治疗低危和中危-1骨髓增生异常综合征患者的安全性和有效性。2.1要紧终点指标血液学进步率血液学改善率（HI率）同上同上2.2次要终点指标总改善率（CR、mCR、PR、HI），无疾病进展生存期（PFS），细胞遗传学反应，输血需求，起效时刻3研究设计3.1研究总体设计采纳多中心、随机、对比研究设计。3.2多中心本试验由XXX14家中心协同完成。由浙江大学医学院附属第一医院为临床试验负责单位，XXXXXXXXX，诸暨人民医院参加单位是按照拼音排序的，12、13、14中心顺序有误、杭州市第一人民医院、杭州市第二人民医院、杭州市余杭区第一人民医院、湖州中心医院、嘉兴市第一医院、金华中心医院、邵逸夫医院、台州医院、温州医学院附属第二医院、新华医院、浙江省中医院、浙江省立同德医院为临床试验参加单位进行多中心临床试验。参加单位是按照拼音排序的，12、13、14中心顺序有误3.3随机方法本试验采纳中心化随机分组的方法，各家中心竞争入组。参加本试验的各试验中心研究人员在筛选出每一例合格受试者后，登录随机系统，填写筛选资料，猎取随机号及相应用药信息，按用药信息发放相应的研究药物。3.4样本量的设定从临床专业角度考虑，以血液学进步率血液学改善率（HI率）同上10%作为有临床意义的最低标准。参照我中心前期的预实验结果，预期该研究中地西他滨治疗的HI率为40%。共计每组49名患者的样本量足以在假阳性率为α=0.05、假阴性率为β=0.1（也确实是检验效能为90%）的水平上，检验出总体真实反应率与参照值10%的统计学差异。加上每组20%的脱落率，共计每组需入组59名患者摘要里每组50例？。同上摘要里每组50例？4受试者的选择与退出4.1入选标准1）年龄≥18周岁；2）通过血细胞计数、骨髓形态学、骨髓活检、流式检查和细胞遗传学检查，诊断为低危/中危-1的MDS患者；3）IPSS评分≤1.0分；4）ECOG评分：0～2分；5）要紧器官功能正常：血清胆红素≤50umol/L，血清ALT和AST≤2.5´ULN，血清Cr≤1.5´ULN；6）受试者志愿受试并签署知情同意书4.2排除标准1）肝肾功能明显异常，超出入组标准。2）有严峻心脏病史，包括心肌梗塞、心功不全3-4级。3）已知艾滋病毒的血清学反应为阳性。4）预期寿命小于3个月者5）曾同意过Vidaza™或地西他滨的治疗，或者曾同意过干细胞移植6）妊娠或哺乳期妇女7）同期参加其他临床研究者8）同时有其他脏器恶性肿瘤。9）研究者推断不能入组者10）低增生性MDS4.3剔除标准有以下情况者，一般应予以剔除：不符合入选标准者或符合排除标准者；不愿接着参加试验者；用药时刻太短者；合并应用其他同类药物者；依从性差者；失访者；因妊娠等而中断治疗者。剔除的病例应讲明缘故，其CRF应保留备查。不作疗效统计分析，但同意治疗，且有至少一次安全记录者，可参加不良反应分析。4.4中止标准4.4.1研究者决定的退出退出研究是指差不多入选的受试者在研究过程中出现了不宜接着进行研究的情况，研究者决定该病例退出研究。临床证据表明病情进展；研究过程中发生妊娠事件；试验中发生严峻安全性问题，应及时中止试验；研究者认为有必要退出研究的情况；4.4.2受试者自行退出研究受试者不愿接着参加临床试验，受试者有权在研究的任何时期中途退出研究；或受试者虽未明确提出退出研究，但不再同意用药及检测而失访也属于“退出”或称“脱落”)。应尽可能了解其退出的缘故，并加以记录。如：自觉对某些不良反应感到难以耐受；因其他缘故不能接着同意临床试验；或未讲明缘故而失访等。5研究治疗药物5.1试验药物试验药：注射用地西他滨来源：正大天晴药业集团股份有限公司公司名字有误江苏正大天晴药业股份有限公司生产公司名称有误公司名字有误公司名称有误规格：25mg储存：25℃以下保存5.2用法用量、疗程给药方案：①试验组：地西他滨152mg/m225mg/d，.d，连续用5天，每4周1周期，共3个周期，同时联合最佳支持治疗。②对比组：最佳支持治疗，包括：成分血输注、造血因子治疗、免疫调节剂，祛铁剂等共12周。具体为：输血：一般在HGB<60g/L，或伴有明显贫血症状时输注红细胞。老年、代偿反应能力受限、需氧量增加，可放宽输注，不必HGB<60g/L。血小板输注：出血倾向明显者输注点为PLT20×l09/L，而病情稳定者输注点为PLT10×109/L。促中性粒细胞治疗：中性粒细胞缺乏患者，可给予G-CSF和（或）GM-CSF，以使中性粒细胞>1.0×l09/L。促红细胞生成治疗：安特尔、EPO等免疫调节治疗：包括沙利度胺和来那度胺等。5.3研究进度可能首例入组时刻：2013年9月15日；最后入组时刻：2015年9月15日；随访时刻：最后1例病例完成治疗后12个月5.4剂量暂停关于地西他滨5天方案，在地西他滨每次给药前，评估受试者在上次给药后出现的以及研究者认为至少与研究药物可能相关的毒性反应。对上次给药已确定的或任一时刻观看到的与研究药物相关的新的毒性反应将进行如下处理：1.假如从地西他滨上一个疗程开始，出现与研究药物相关的持续的血细胞减少，需依照骨髓增生程度及血象决定是否接着下一疗程的地西他滨。如骨髓恢复到基线水平需要4周以上的时刻，则应推迟下一个疗程的给药：假如骨髓抑制恢复到基线水平超过8周，受试者应停止研究药物治疗，并在8周治疗结束后的7天内对评估疾病进展情况。2.假如研究者认为下列毒性反应与治疗药物至少可能相关，也应推迟下一疗程的给药：3-4级非骨髓抑制毒性。与骨髓抑制相关的严峻并发症（经充分抗感染治疗无法操纵的感染或者经治疗无法操纵的出血）。3.毒性反应消除之后，原剂量使用地西他滨接着治疗，假如上述非血液学毒性恢复时刻超过8周，则应停止研究药物治疗。5.5药品发放和回收格式格式5.5.1药品发放用于入选合格病例治疗用的药物在具体试验过程中，由研究者依照受试者入选组不进行统一分配。本研究采取竞争入组方式，各中心筛选到符合入排标准的受试者，猎取相应随机号和入选组不，随机入组，发放相应的研究药物。药物的发放应严格治理，各中心要有专人负责保管并填写领取和使用记录。5.5.2药品保存与治理据GCP的要求，研究用药由各中心统一保存、发放和回收。试验药品应密封、25℃以下保存，有效期2年。5.5.3药品回收研究者应分不记录每例受试者用药的日期、用药量。试验药物总量为设计用量120%（赠药部分），剩余的试验用药应在试验结束后退还给正大天晴药业集团股份有限公司江苏正大天晴药业股份有限公司。公司名称有误公司名称有误5.6伴随用药为了使中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数<1000/μL）的受试者达到最大获益，尽量使受试者在标准治疗疗程期间足量使用研究药物，推举应用预防性抗生素，优先选用含有环丙沙星，500mg，口服，每天两次或者等量氟喹诺酮的抗感染方案，直至中性粒细胞恢复至500/μL以上。在此期间，研究者还应考虑早期使用生长因子以预防或者治疗MDS患者的感染。同样，为了使血小板减少症（血小板计数<50000/μL）的受试者达到最大获益，应给予有出血倾向的受试者血小板输注等支持手段尽力使受试者在标准治疗疗程期间足量使用研究药物。5.7禁止用药阿扎胞苷靶向治疗（如FLT-3拮抗剂）系统性抗癌治疗使用任何其他研究性药物或治疗6观看指标6.1病史及差不多信息采集受试者现病史（主诉及诊断）、既往史（包括基础疾病、基础用药等）、过敏史等；一般情况（性不、身高、年龄等）；生命体征（体温、脉搏、呼吸、心率、血压）等。6.2有效性观测血常规，骨髓常规，残留病灶，细胞遗传学反应、输血需求。3个疗程评价1次。6.3安全性观测血常规（红细胞、白细胞、血红蛋白、血小板）、尿常规（尿红细胞、尿白细胞、尿蛋白）、肝功能（ALT、AST、TBIL、DBIL）、肾功能（BUN、Cr）。筛选期常规检查为用药前1周，骨髓穿刺检查为用药前1周。试验期间血常规检查1次/周，血生化1次/2周，尿常规1次/疗程。7有效性评价7.1要紧指标血液学进步率血液学改善率（HI率）7.2次要指标次要指标：总改善率（CR，mCR，PR，HI），1年无进展生存率，细胞遗传学反应，输血需求，起效时刻7.3随访所有用药结束出组的患者均进入随访期，每3个月随访1次，共12个月。此后每3月电话随访一次，直至疾病进展或死亡，在随访期患者换用其他治疗方案即算疾病进展。8安全性评价8.1症状体征：两组治疗前后体温、心率、呼吸、血压等的变化。8.2实验室检查两组实验室检查结果实验前后正常/异常的变化情况以及发生异常改变时与试验药物的关系。用药后出现检查结果异常者，应紧密方式观看，直到恢复正常、平稳水平或用药前水平。8.3不良事件8.3.1不良事件：不良事件的术语涵盖了在临床试验观看期间受试者出现的并会阻碍受试者健康的任何征候、症状、综合征或疾病的出现或恶化。该术语也包括了实验室或其他诊断过程中发觉的与临床相关的情况。不良事件可能是：新的疾病；治疗状态症状或体征的恶化，或伴随疾病的恶化；对比药物的作用；与参加该试验无关；一个或多个因素的组合。因此，“不良事件”这一术语并不意味着与试验药物的因果关系。严峻不良事件：是在试验药物任何剂量下或在观看期间任何时候出现的以下不良事件，包括：导致死亡；危及生命(如：有立即死亡的危险)；永久或严峻致残；导致住院治疗或住院时刻延长；伤残；导致先天畸形；有重要的医学意义（指那些可不能立即危及生命或导致死亡或需要住院的事件，但可能危害患者或需要采取措施来预防上述所定义的一种后果）需要医学处理来防止永久性的损伤或损害。药品不良反应：在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应。在一种新药或药品新用途的临床试验中，其治疗剂量尚未确定时，所有有害而非所期望的、与药物应用有因果关系的反应，也应视为药物不良反应。8.3.2不良事件的记录研究医师应用简洁的医学术语报告直接观看到的所有不良事件。试验期间应如实填写不良事件报告表。记录不良事件的发生时刻、严峻程度、持续时刻、采取的措施和转归。不良事件应记录在指定的CRF不良事件报告表中。8.3.3严峻程度推断在填写CRF的不良事件表时，研究者将使用轻度、中度、重度来描述不良事件的强度。为统一标准，事件强度的分级如下：（1）轻度：主诉轻微不适，不需对症处理，不需停药；（2）中度；主诉不适，需对症处理，不需停药；（3）重度：主诉明显不适，需对症处理，并需暂停用药。注意区不不良事件的严峻程度和强度。重度用来描述强度，不一定是SAE。例如头痛可能在强度上表现为重度，但不能列入SAE，除非它符合SAE标准。8.3.4与试验用药因果关系的推断不良事件推断的因果推断指标：开始用药事件与可疑不良事件出现有无合理的先后关系；可疑不良事件是否符合该药物已知的不良事件类型；可疑不良事件是否用合并药作用、病人的临床状况或其他疗法的阻碍来解释；停药或减量后，可疑不良事件是否消逝或减轻；再次接触可疑药物后，是否重新出现同样的反应。不良事件因果推断推断结果推断指标12345确信有关＋＋－＋＋可能有关＋＋－＋？无法确定＋＋±±？可能无关＋－±±？确信无关－－＋－－讲明：＋确信、－否定、±难以确信或否定、？情况不明依照上表，判定以下5级不良事件与药物的关系：1—确信有关、2—可能有关、3—无法确定、4—可能无关、5—确信无关。不良反应的发生率计算以1+2+3的病例总数作分子，全部可供不良事件评价的入选病例作分母。8.3.5不良事件的处理：（1）报告方法发生任何不良事件，如患者的主观不适及实验室检测异常，均需认真对待，认真分析，立即采取措施爱护受试者的安全。（2）处理程序详细记录于CRF中，依照情况记录其持续、转归、消逝等情况。（3）严峻不良事件的处理如发生任何严峻的不良事件，研究者除了应就地给予及时处理外，应在24小时内向临床试验负责单位报告；并应在24小时内向国家食品药品监督治理总局书面报告不良事件发生通过及处理情况。不良事件联系人负责单位：浙江大学医学院附属第一医院负责人：佟红艳电话家食品药品监督治理局药品研究监督处010-868313344-1013处理措施：当患者发生紧急情况，研究单位的要紧研究者依照药物及所出现的症状做相应的处理，将处理结果通知临床监查员，研究人员应在病例报告表上详细记录处理情况、结果并签字。（4）随访未缓解的不良事件所有不良事件都应当追踪，直到得到妥善解决或病情稳定。8.3.6试验期间假如有患者发生妊娠，应立即停药，并需填写临床试验妊娠报告表。为保证每位患者的安全，应在明白妊娠发生的24小时内报告给江苏正大天晴药业股份有限公司。应当随访妊娠直至结果明确，包括流产或自动中止妊娠，分娩细节，是否存在任何出生缺陷，或先天畸形，或母亲的和新生儿的并发症。9方案的修正方案的任为必须的改变,都须以方案修订形式进行，需获得申办者、要紧研究者签字同意。10数据治理和统计分析10.1数据治理研究者依照受试者的原始观看记录，将数据及时、完整、正确、清晰地载入病例报告表。监查员监查试验的进行是否遵循试验方案。确认所有病例报告表填写正确并与原始资料一致。如有错误和遗漏，及时要求研究者改正。修改时需保持原有记录清晰可见，改正处需经研究者签名并注明日期。通过监查员检查后的病例报告表，由监查员核查签字后，及时送交临床试验数据治理员。关于完成的病例报告表在研究者、监查员、数据治理员之间的传送应有专门的记录，收到时应有相应的签名，记录需妥善保存。数据治理员在数据录入前再次核查，发觉问题及时通知监查员，要求研究者作出回答。他们之间的各种疑问及解答的交换应当采纳疑问表形式，疑问表应保存备查。数据治理员在进行数据录入前，要了解观看表格各项目的内容及编码情况，将编码工作过程记录于编码本保存。数据库命名应规范、易读、易查找。并保证其正确、安全和保密。数据录入员录入数据采纳二次录入。录入过程发觉问题或意外情况，应做好登记并及时报告，以便迅速处理问题，数据录入结束后应抽查部分观看表格，了解录入质量，分析并处理存在的问题。数据治理员应与要紧研究者一起，按病例报告表中各指标数值的范围和相互关系，拟定数据范围检查和逻辑检查内容。并编写相应的计算机程序，在输入前操纵错误数据输入，找出错误缘故加以改正，所有错误内容及修改结果应有记录并妥善保存。原始病例报告表在按要求完成数据录入和核查后，按编号的顺序归档保存，并填有检索目录等，以备查考。电子数据文件包括数据库、检查程序、分析程序、分析结果、编码本和讲明文件等，应分类保存，并有多个备份保存于不同磁盘或记录介质上，妥善保存，防止损坏。所有原始档案应按我国《药物临床试验质量治理规范》的规定期限保存。10.2统计分析数据集（1）全分析集（FAS，fullanalysisset）按照意向性分析(ITT)原则，对所有经随机化分组，并至少服用一次药物的全部病例进行疗效分析。关于未能观看到全部治疗过程的病例资料，用最后一次观看数据结转到试验最终结果(LOCF)。（2）符合方案集（PPS，perprotocolset）符合方案集(Per-protocolSet)：所有符合试验方案、依从性好、试验期间未服禁止用药、完成病例报告表规定填写内容的病例。对缺失数据不进行任何填补(imputation)。（3）安全性分析数据集（SS，safetyset）所有入组病例，至少使用过一次试验用药，并有用药后安全性记录的全部患者，均属于安全性分析集。该数据集用于安全性分析。本试验中，基线资料的分析采纳FAS，有效性分析同时对FAS和PPS进行。但以FAS分析的结论为主。当FAS和PPS所得结论一致时，能够增加结论的可信度。关于FAS分析，脱落后缺失的数据用LOCF方法可能。安全性分析采纳SS。10.3统计分析方法所有统计分析将采纳SAS9.2统计分析软件编程计算。所有的统计学检验均采纳双侧检验，P值≤0.05将被认为所检验的差不有统计意义，可信区间采纳95%的可信度。由于进行一次期中分析，对要紧疗效指标考虑的消耗，最终分析时取0.025。不同治疗组各次就诊的计量资料将采纳均数±标准差或中位数（最小值，最大值）进行统计描述。与筛选期基础值进行比较，采纳配对t检验比较组内前后差异。各组治疗前后的变化采纳方差分析（ANOVA）或秩和检验进行比较。不同治疗组各次就诊的计数资料采纳频数（构成比）进行统计描述。各组治疗前后的变化用χ2检验精确概率法或非参数检验。（1）入组情况及依从性：病例分布各试验中心受试者入组情况、脱落剔除、完成病例的描述：例数、百分比；描述各组确诊病例的比例；各数据集的病例分布情况；脱落、剔除病例的情况：用药情况、提早退出试验的缘故等。依从性的审核：对两组实际用药量与应用药量的进行比较。方案的违背与偏离汇总与描述方案违背和偏离的病例情况，包括进入数据集的情况。（2）两组的均衡性分析：对两组患者的人口学特征、一般情况以及基线情况(疗前)进行可比性分析。其中，计量资料采纳均数±标准差、最大值、最小值、中位数描述，分类资料、等级资料采纳频率及百分比进行描述，基线指标的组间比较采纳t检验，Wilcoxon检验或Fisher’s确切概率计算。（3）有效性分析：要紧疗效指标为血液学进步率血液学改善率（HI率）对要紧疗效指标血液学进步率血液学改善率（HI率），分不可能两组率及其95%CI，两组率的比较，分不采纳考虑和不考虑中心分层的CMH-χ2检验进行，并计算率的组间差值及其95%CI。采纳logistic回归模型可能两组OR值及其95%CI。次要疗效指标包括：总改善率（CR，mCR，PR，HI）1年无进展生存率细胞遗传学反应（MMR率）输血需求起效时刻对次要疗效指标总改善率（CR率、mCR率、PR率、HI率）、细胞遗传学反应（MMR率）的两组比较采纳Fisher’s确切概率计算，并计算组间差值的95%CI；对两组1年无进展生存率采纳Kaplan-Meier法可能，组间比较采纳Log-Rank检验，同时采纳COX比例风险模型，考虑诊断为MDS时刻、MDS评分、危险度分级、是重要的协变量，可能风险比及其95%CI；起效时刻组间比较采纳Log-Rank检验；两组输血量的比较采纳Wilcoxon检验。（2）安全性分析：研究期、暴露剂量以安全性数据集为研究人群，描述试验期间、各疗程的给药完成率、实际剂量强度、有无试验中止和中止缘故。不良事件和不良反应以描述性统计分析为主，列表描述本次试验所发生的AE、SAE，必要时采纳Fisher确切概率法比较两组AE的发生率。实验室检查指标实验室检查结果描述试验前正常治疗后异常或试验前异常治疗后加重的情况以及发生异常改变时与试验药物的关系。实验室检查异常将按照NCI-CTCAE4.0标准进行总结。生命体征采纳均数±标准差、最大值、最小值、中位数描述各访视的测量值和变化值，组间比较采纳方差分析，组内比较采纳配对t检验。10.4期中分析当半数（即总共59名）受试者获得要紧疗效评价数据时，进行一次期中分析。执行方案规定的所有疗效和安全性分析，除非在进行期中分析时有关的疗效或安全性参数无法获得。期中分析得到阳性结果提早终止该研究。11研究治理11.1临床试验的质量操纵（1）研究者研究者资格：参加临床试验的研究者必须通过资格审查、具备进行临床试验的专业背景及能力。研究人员培训：在临床试验开始前，通过医学伦理委员会审批后，由监查员到各中心，召集所有参加试验的研究者展开启动前培训，布置和讨论方案，统一认识，落实入选和排除标准、不良事件处理、病例报告表和严峻不良事件表的填写等内容。（2）临床监查临床试验监查：由浙江大学医学院附属第一医院XXX委派的监查员对试验的进行和完成情况进行定期的监查访视。监查员将检查病例记录的完整性、病例报告表的准确性，核实试验数据，检查对试验方案与临床试验治理规范的依从性，了解入选患者的进展情况。研究者及相关人员在正大天晴药业集团股份有限公司江苏正大天晴药业股份有限公司监查员访视时应协助其完成工作，并为其安排适当的工作空间。（3）规范操作申办单位遵守药物临床试验质量治理规范（2003年版）和药物注册治理方法规定，试验用药在符合GMP条件的车间制备，并同意严格的质量检查。（4）化验检查分不由各试验中心按照标准操作程序（SOP）进行检测。各试验中心化验检查方法及质量操纵应予统一。各试验中心临床检验室须按规定进行室内质控，并获得卫生部临床检验中心质量评价合格证书。（5）数据核实确保临床试验中各项结论来源于原始数据。在临床试验和数据处理时期均有相应的数据治理措施，以保证数据的可靠性。（6）操纵病例脱落针对可能发生病例脱落的缘故，积极采取相关措施，尽量操纵病例脱落。11.2资料的要求（1）试验方案认真阅读，确定同意后，各试验中心研究负责人签字，并严格按方案实施。（2）病例报告表病例报告表要有负责大夫签字。其中数据不得随意涂改。如需改正，可在原处以钢笔划一道后，并注明内容、签名及改正日期。（3）临床试验资料临床试验各种原始数据记录资料（如受试者入选筛选表、受试者签认代码表、药物发放回收记录等）应及时、真实、准确、完整记录。11.3资料的收集在本临床试验期间，各中心定期将已完成临床试验的CRF的第二联汇总到申办单位，申办单位在收集到所有第二联观看表，并经监查员认真审核，确认CRF中的资料符合试验方案要求后，送数据统计单位处理。11.4统计报告及临床试验的总结报告由医学统计学工作者依照临床研究方案制定统计分析打算书。由医学统计工作者依照药物临床试验生物统计学技术指导原则要求完成统计分析报告书。达到总病例数要求并进行核查后，数据统计中心按照药物临床试验统计学指导原则要求进行数据分析，临床试验组长单位依照统计分析报告，按GCP和药物临床试验指导原则的要求写出临床试验总结，各参加单位完成分中心小结等。11.5资料的保存病例报告表（CRF）均用黑色签字笔填写，一式两份，申办单位、参加单位各存一份。所有参加单位均应保存原始资料（包括原始病历报告表、知情同意书、受试者筛选表、等）、统计资料及总结报告。本次临床试验的所有资料，所有权属于浙江大学医学院附属第一医院江苏正大天晴药业股份有限公司，未经申办者书面同意，研究者不得以任何形式提供给第三者。研究者应当使资料保存完整，有固定地点存放并落锁保管，以备今后查看。研究方应保存临床试验资料至临床试验中止后五年（或以上）。11.6提早中止临床试验的规定研究进行中由于以下缘故整个试验在多中心全面停止。（1）研究者发觉严峻安全性问题；（2）疗效太差，无接着进行试验必要；（3）方案有重大失误；（4）申办方因经费或治理缘故停止试验；（5）行政主管部门撤销试验。全面中止试验可为临时也可为永久。中止试验时，全面试验记录应予保留备查。一旦临床试验提早中止，申办单位必须承担由此而产生的所有费用。12各方承担的责任和论文的发表要紧研究者和参加研究者应依照临床研究方案执行本试验，遵守赫尔辛基宣言、中国有关法规和现行GCP原则。研究者应对全部信息严格保密，同时也要求其它试验参与人员和伦理委员会采取同样保密措施。正大天晴药业集团股份有限公司江苏正大天晴药业股份有限公司提供给研究者的信息资料未得到正大天晴药业集团股份有限公司江苏正大天晴药业股份有限公司书面许可，不得泄漏给他人。13试验进度安排13.1受试者总例数及各中心病例数分配本次临床试验共打算入组118例患者，其中试验组59例，对比组59例。共打算在XXX14家中心开展，竞争入组。13.2打算完成时刻在试验正式开始后的24个月内完成病例入组和观看，并提交CRF和总结报告。14参考资料[1]《药物临床试验质量治理规范》2003年版。[2]《药物注册治理方法》2007年版及《附件一》。[3]《中华人民共和国药物治理法》2001年版。[4]《内科学》第7版，人民卫生出版社。[5]《肿瘤诊断学》第7版，人民卫生出版社。15临床试验流程图访视时刻点筛选期第1周期第2周期第3周期采集差不多病史审核入组排除标准√填写一般资料√随机分组√既往病史和治疗史√合并疾病和治疗史√筛选指标妊娠试验√*安全性检查生命体征√√√√血常规√√√√尿常规√√√√肝功能√√√√肾功能√√√√骨髓常规√√√√骨髓活检√免疫分型/残留病灶√√√√染色体√融合基因√√√√骨髓标本留存#√√√√疗效性观看疗效反应√细胞遗传学反应√输血需求√其他工作记录不良事件√√√记录合并用药√√√*育龄期妇女检查#标本留存包括：骨髓常规玻片，染色体瓶骨髓液5ml附件1体力活动状况ECOG评分标准分值评分标准0活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。1能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动。2能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间许多于一半时刻能够起床活动。3生活仅能部分自理，日间一半以上时刻卧床或坐轮椅。4卧床不起，生活不能自理。5死亡。附件2MDS2008年WHO修订分型分型外周血骨髓难治性血细胞减少伴单系病态造血（RCUD）难治性贫血（RA）难治性中性粒细胞减少（RN)）难治性血小板减少（RT）一系或两系血细胞减少①原始细胞无或少见（＜1%）一系病态造血：病态造血的细胞占该系细胞10%或以上原始细胞＜5%环状铁粒幼细胞＜15%难治性贫血伴环状铁粒幼细胞（RARS）贫血无原始细胞环状铁粒幼细胞≥15%仅红系病态造血原始细胞＜5%难治性血细胞减少伴多系病态造血（RCMD）血细胞减少原始细胞无或少见（＜1%）②无Auer小体单核细胞＜1×10^9/L③≥两系病态造血的细胞≥10%原始细胞＜5%无Auer小体±环状铁粒幼细胞≥15%难治性贫血伴原始细胞增多-1（RAEB-1）血细胞减少原始细胞＜5%无Auer小体单核细胞＜1×10^9/L一系或多系病态造血原始细胞5-9%②无Auer小体难治性贫血伴原始细胞增多-2（RAEB-2）血细胞减少原始细胞5-19%有或无Auer小体单核细胞＜1×10^9/L一系或多系病态造血原始细胞10-19%有或无Auer小体③MDS-未分类（MDS-U）血细胞减少原始细胞≤1%一系或多系病态细胞＜10%同时伴细胞遗传学异常原始细胞＜5%MDS伴单纯5q-贫血血小板正常或升高原始细胞无或少见（＜1%）分叶减少的巨核细胞正常或增多原始细胞＜5%细胞遗传学异常仅见5q-无Auer小体①两系血细胞减少偶见，全血细胞减少应诊断为MDS-U；②假如骨髓中原始细胞＜5%，外周血中2-4%，则诊断为RAEB-1。如RCUD和RCMD患者外周血原始细胞为1%，应诊断为MDS-U；③伴有Auer小体，原始细胞在外周血中＜5%，骨髓中＜10%，应诊断为RAEB-2。附件3骨髓增生异常综合征的国际预后积分系统（IPSS）预后变量标准积分骨髓原始细胞<5%5%～10%11%～20%21%~30%0染色体核型好：正常，－Y，del(5q)，del(20q)中度：其余异常差：复杂（3个异常）或7号染色体异常00.51.0血细胞减少a无或一系减少两系或三系减少00.5注：a中性粒细胞计数<1.5×109/L，HGB<100g/L，PLT<100×109/L附件4依照IPSS的MDS危险度分级危险度IPSS评分向AML转化率（%）25%转化为AML的中位时刻（年）中位生存时刻（年）低危0199.45.7中危-10.5–1.0303.33.5中危-21.5–2.0331.11.2高危≥2.5450.20.4附件5MDS2006年修订的IWG疗效标准类不疗效标准（疗效必须维持≥4周）完全缓解骨髓：原始细胞≤5%且所有细胞系成熟正常

应注明持续存在的病态造血

外周血：

血红蛋白：≥110g/L

中性粒细胞：≥1.0×10^9/L

血小板：≥100×10^9/L

原始细胞0%部分缓解外周血绝对值必须持续至少2个月

其它条件均达到完全缓解标准（凡治疗前有异常者），但骨髓原始细胞仅较治疗前减少≥50%，但仍＞5%

不考虑骨髓细胞增生程度和形态学骨髓完全缓解骨髓：原始细胞≤5%且较治疗前减少≥50%

外周血：假如达到血液学改善（HI），应同时注明疾病稳定未达到部分缓解的最低标准但至少8周以上无疾病进展证据血液学改善（疗效必须维持≥8周）红系反应（治疗前<110g/L）血红蛋白升高≥15g/L

红细胞输注减少，与治疗前比较，每8周输注量至少减少4个单位。仅治疗前血红蛋白≤90g/L且需红细胞输注者才纳入红细胞输注疗效评估。血小板反应

（治疗前<100×109/L）治疗前血小板计数>20×10^9/L者，净增值≥30×10^9/L；

或从<20×10^9/L增高至>20×10^9/L且至少增高100%中性粒细胞反应

（治疗前<1.0×109/L）增高100%以上和绝对值增高>0.5×10^9/L治疗失败治疗期间死亡或病情进展，表现为血细胞减少加重、骨髓原始细胞增高或较治疗前进展为更进展的FAB亚型完全缓解或部分缓解后复发至少有下列1项：

骨髓原始细胞回升至治疗前水平

粒细胞或血小板数较达最佳疗效时下降50%或以上

血红蛋白下降≥15g/L或依靠输血血液学改善后进展或复发有下列至少1项：

粒细胞或血小板数较最佳疗效时下降≥50%

血红蛋白下降≥15g/L

依靠输血细胞遗传学反应完全缓解：

染色体异常消逝且无新发异常

部分缓解：

染色体异常细胞比例减少≥50%疾病进展原始细胞<5%者：原始细胞增加≥50%达到5%

原始细胞5%-10%者：原始细胞增加≥50%达到10%

原始细胞10%-20%者：原始细胞增加≥50%达到20%

原始细胞20%-30%者：原始细胞增加≥50%达到30%

下列任何一项：

粒细胞或血小板数较最佳缓解/疗效时下降≥50%

血红蛋白下降≥20g/L

依靠输血生存结束时点：

总体生存：任何缘故死亡

无事件生存：治疗失败或任何缘故死亡

无进展生存：病情进展或死于M