FDG,PET及PET-CT评估淋巴瘤疗效的价值

FDG,PET及PET-CT评估淋巴瘤疗效的价值淋巴瘤可分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类，是少数可以通过化疗治愈的全身性恶性肿瘤。随着淋巴瘤发病率的增加，诊治过程中对辅助检查的要求也越来越高。PET及PET/CT的全身、功能性扫描在淋巴瘤的诊疗中，显著优越于传统影像学检查，而PET/CT融合了解剖和功能显像，进一步提高了优越性，在淋巴瘤的分期和再分期方面的应用已经纳入美国淋巴瘤治疗指南；在疗效观察、预测方面更是表现突出。临床需要能够在化疗早期即判断患者的疗效反应，尽早发现治疗无效者，以便能够及时调整治疗，PET及PET/CT在这方面的价值也越来越受关注。PET或PET/CT用于淋巴瘤治疗前分期的价值正确诊断和分期是制定淋巴瘤治疗方案和判断预后的基础。目前最常用的分期手段主要是CT检查，结合体格检查、超声、骨显像、骨髓穿刺等传统检查，但常因不够全面而漏诊，对小病灶和早期局限病灶检出率较低。传统的检查手段主要是依据淋巴结或肝脾等器官的形态和大小来判断是否有恶性病变累及，但是淋巴瘤可以发生于正常大小的淋巴结，增大的淋巴结也不一定都有恶性病变，因而有较高的假阳性和假阴性。而PET及PET/CT全身代谢扫描，对淋巴瘤的敏感性和特异性都很高，甚至可发现临床无症状的隐匿病灶，分期诊断更加精确。Raanani等报道68例NHL患者，通过PET/CT上调CT分期31%（主要为I和II期），下调仅1%，PET/CT检查后25%的患者需改变治疗措施，可以看出CT与PET/CT分期在NHL有显著差异，而后者明显优于前者。中国发病率最高的淋巴瘤病理类型是弥漫大B细胞性淋巴瘤(DLBCL),约占成人NHL的40%左右。朱海燕等对32个DLBCL病例行PET/CT及CT检查，共探测到364个淋巴瘤病灶，随访病灶性质，结果显示PET/CT及CT检测淋巴瘤病灶的敏感性分别为100%、75.8%，特异性分别为96%、4%，阴性预测值分别为100%、1.2%。研究结果表明PET/CT对DLBCL检测的敏感性、特异性均明显好于CT,能够协助临床准确分期。淋巴瘤的骨髓浸润较常见，是预后不良的原因之一，且决定临床分期。联合应用骨髓活检和细胞学检查的阳性率仅有20%左右。多项研究表明［6-8］，18F-FDGPET/CT显像对发现淋巴瘤骨髓浸润的作用可以替代99Tcm-MDP骨扫描，减少骨髓活检次数，特别是局灶性骨髓浸润。不过，需要强调的是，恶性淋巴瘤的最后确诊必须以病理诊断为依据，18FDGPET显像只是提供诊断及分期的参考依据。PET或PET/CT用于治疗中监测、预测淋巴瘤疗效淋巴瘤化疗可导致淋巴结周围水肿、纤维化甚至坏死，治疗后的残余病灶可能为淋巴瘤残存，也可能为肿瘤坏死和纤维瘢痕组织。以前淋巴瘤的疗效评价主要是基于CT扫描，依据肿瘤大小和分布确定。但是CT显像很难鉴别化疗后淋巴瘤残余与化疗后纤维化、坏死，而PET及PET/CT通过不同组织对葡萄糖摄取能力的差异来判断病变的性质，并可通过治疗后肿瘤组织代谢活性方面的改变(通过测量病灶SUV值进行定量和/或半定量分析)，来判断治疗的效果。因为大部分恶性淋巴瘤的葡萄糖代谢活跃，所以PET能够将代谢活跃的残留病灶从纤维化的淋巴结中鉴别出来；而凡是对治疗方面有积极反应的肿瘤组织，其细胞代谢活性会降低，表现为18F-FDG摄取减低或消失，这是PET或PET/CT能够用于疗效检测及疗效评价的有力客观证据，使医师能够较准确评估治疗反应，避免不必要的放化疗所致的不良反应，从而提高治疗效果。临床需要能够早期判断疗效反应，尽早发现一线治疗无效者，及时调整治疗决策，以提高生存率。目前国际预后指数（IPI）可以对患者的远期疗效进行预测，但IPI主要是基于统计分析的结果，是针对群体的参考指标，而对个体来说，治疗的反应性仍是判断预后最重要的指标。由于化疗后肿瘤组织的代谢反应先于肿瘤大小的变化，PET/CT常应用于治疗反应的监测。因而，化疗中期进行PET或PET/CT对侵袭性NHL和HL疗效预测价值收到关注。但是，因为淋巴瘤类型、治疗方案、PET或PET/CT扫描时期及方法、疗效评判标准等诸多因素限制，研究结果之间有差异。Kahraman等对69例新确诊的高级别HL进行了回顾性分析。在*****化疗4周期后行PET检查，随访了55个月（中位时间）。该组PET治疗后阴性预测值（NPV）为98%，PET/CT阳性组和阴性组4年无进展生存（PFS）分别为96%和78%，证明了*****化疗4个周期后的PET结果能够有效地预测高级别HL的预后。Hutchings等对85例HL患者进行前瞻性研究，同样证明了化疗2或3疗程后的PET检测对PFS有预测价值，研究结果提示早期PET检查是独立的预后因子。Haioun等也得到同样的结论。中期PET或PET/CT对HL的预测价值基本为大家所认同，但是对于侵袭性NHL，如中国人高发的DLBCL，中期PET或PET/CT的预测价值尚未达成共识，特别是早期PET或PET/CT,而后者需要达到足够的高灵敏性和对无效治疗的阳性预测值，才能指导治疗决策的调整。否则，会导致相当一部分的患者过度治疗。Deok-Hwan等前瞻性研究了161例新确诊的弥漫大B淋巴瘤，3或4个周期化疗后行FDGPET/CT检查，中位随访时间为30.8个月。他们发现，PET/CT结果阳性组的3年的OS和PFS分别是53.3%和52.5%,阴性组为93.8%和88.3%（PV0.01）。证明了3〜4个周期治疗后的PET/CT结果能够有效地预测PFS和总生存期（OS）。Mikhaeel等对121例高度NHL患者2〜3个疗程化疗后行FDG-PET与PFS、OS相关性研究，得到相同的结果：FDG-PET显像的结果与PFS和OS呈高度相关。这提示早期阶段的FDG-PET检查是PFS和OS独立的、正确的预后指标，可早期评估化疗反应，预示转归，为选择适合危险度和恶性度的有效治疗方案提供。可以简单理解为，恶性淋巴瘤患者经1或2个疗程化疗PET转阴提示预后良好，持续FDG摄取则宜改变或加强治疗。而Terasawa等则有相反的观点，他们做了一项针对DLCL用中期PET进行疗效评价的荟萃分析，分析了13篇研究的311例患者，他们的临床状况不同，IPI、治疗方案、扫描方法（PET、PET+CT、PET/CT等）等都有差异，结果显示DLCL的中期PET预后预测价值的灵敏性是0.78,特异性是0.87。PET阴性的预后预测值较高，而阳性预测值则仍有待提高。PET的预测价值还不足以决定治疗决策的调整，PET阳性者还应进行穿刺活检。另外，Moskowitz等对97例DLBCL接受强化R-CHOP诱导治疗4疗程后行FDG-PET扫描，研究结果同样提示强化化疗的中期FDG-PET评价不能预测化疗结果，建议在PET阳性患者更改治疗前行活检确诊。PET/CT分析肿瘤疗效反应的方法有定性（眼观），定量或半定量（SUV或SUV%），Itti等认为化疗2疗程后用定量分析预测价值较好，SUV%分析最佳；而4疗程后，定量和定性分析则预测价值基本相同。这些不尽相同的结果可能与加强化疗所使用的药物G-CSF影响骨髓等对FDG摄取有关，例如利妥昔单抗炎性反应可以影响FDG摄取。再者，各个研究对于FDG摄取增高的标准也没有统一的标准，比如对比标准可能是背景、纵膈血池或肝等，还与肿块大小有关；另外，有研究表明，SUV值与血液中乳酸脱氢酶（LDH）呈正相关；再者，分析的方法、评判的标准以及PET或PET/CT时期也都可能影响研究结果。因此，有待多中心、统一标准和方案的PET/CT随诊淋巴瘤疗效的研究。总之，中期甚至早期的PET或PET/CT对于HL的疗效预测具有较高的价值，尤其是阴性预测值；而对NHL，如DLBCL，因为病人群体、疾病分期、治疗方案、扫描时期、扫描方法、评判标准等不同，中期PET的疗效预测价值尚未达成共识，仍需要大规模临床试验来证实。PET或PET/CT用于治疗后评估疗效PET及PET/CT对淋巴瘤化疗后残存肿块的性质判定的较高敏感性和特异性，是其能够作为淋巴瘤疗效评价方法的重要原因之一。化疗疗效差，临床为肿瘤残存或复发的患者SUV值异常升高；反之化疗疗效好，临床疗效为完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的患者SUV值降低或升高不明显。Jerusalem等报道54例恶性淋巴瘤（HD19例，NHL35例）在治前和初治后1〜3个月进行CT和FDG-PET检查作判定疗效的比较，FDG-PET判断残留病变优于CT和MRI,并具有预测早期复发的作用。张红宇等回顾分析了43例淋巴瘤患者治疗中期FDGPET/CT得到类似结果。许多研究表明HL和侵袭性NHL化疗结束后进行PET或PET/CT对PFS和OS都有较高的预测价值［25-26］：治疗结束后PET或PET/CT残余阳性高度提示PFS短。虽然侵袭性NHL的治疗后PET敏感性只有72%,但是其阳性预测值很高，淋巴瘤病灶持续高摄取FDG则几乎100%复发。Friedberg等指出化疗时或化疗后PET持续阳性预示以后复发的高敏感性，需严密随访观察或其他诊断措施，因为有些患者可在相当长的一段时间内保持缓解。而治疗末PET阴性是很有利的预后。但是FDG-PET无助于排除微小残留病变，而这可能导致后期疾病的复发。PET或PET/CT用于探查淋巴瘤复发因为较高的假阳性率和费用，PET或PET/CT用于化疗后完全缓解(CR)的淋巴瘤患者随访还是有争议的。目前大部分研究［29-30］表明，HL患者不适用于影像随诊，而主要是依据临床症状。El-Galaly等对52例18岁以上完全缓解的侵袭性NHL患者进行PET/CT随访，发现其敏感性为100%,特异性为89%,阳性预测价值21%,阴性预测价值为100%。而Rhodes等对41例18岁以下的完全缓解淋巴瘤患者用PET/CT进行随访，也得到类似的结论。作者认为在CR患者的随访中，PET/CT阴性的患者可以认为几乎不存在复发，而PET/CT阳性的患者则应提高警惕。但是，也有文献报道PET/CT监测提高了淋巴瘤复发的发现率，但是患者复发的生存率没有改变。Goldschmidt等对125例HL和侵袭性NHL患者的回顾性分析，均在第一次化疗结束后完全缓解并在至少1个月后复发，他们发现侵袭性NHL和结外淋巴瘤的复发主要还是临床检查发现，而自2001年来对HL复发的发现PET/CT起到了很大作用，尽管如此，还是没有发现PET/CT监测带来生存率上的提高，而其他影响生存的参数如年龄或骨髓移植对于复发的生存都有一定影响。这也是造成PET/CT作为随访手段受到限制的原因之一。另外，FDG-PET或PET/CT对自体干细胞移植的评价和预后预测价值也是现在的热点问题之一，有研究认为PET能预示复发的淋巴瘤自体干细胞移植（ASCT）后的转归，因而越来越被临床所重视。结论总之，FDGPET和PET/CT全身功能性显像在恶性淋巴瘤的化疗过程中较传统影像学检查方法具有更高