基础学习班白讲义和大纲

执业药师考试辅导《药物化学》第6页第九章镇静催眠药及抗焦虑药本章的学习方法：

1.本章所有代表药均有不同程度的中枢神经抑制作用，在临床上用于镇静、催眠、抗焦虑，一些药还可抗癫痫，故讲课中对每个药不再论述其药理作用。

2.药物分两大类，即苯二氮（艹卓）类和非苯二氮（艹卓）类

3.苯二氮（艹卓）类药物均被列为国家二类精神药品，其销售和使用受到一定的限制。其中三唑仑属于精一类

4、苯二氮（艹卓）类共有8个代表药，以地西泮为典型，掌握苯二氮（艹卓）类共同的结构特点、理化性质、体内代谢等，其他的代表药只分析其不同点及特殊的考点，比照学习，不再详细介绍。

一、苯二氮（艹卓）类

（一）地西泮（精二类）

1.结构特点：

（1）苯并二氮（艹卓）基本母核

（2）1甲基，5苯基，7氯

2.性质（苯并二氮（艹卓）的共有的性质）

有内酰胺（1,2位）和亚胺（4,5位）结构，化学性质不稳定

（1）水解开环发生在1,2位或4,5位，两反应平行进行

（2）4,5位开环是可逆的，在体温和酸性条件下，4,5位间开环水解，当pH提高到中性时重新环合，不影响生物利用度

3.作用机制：与中枢苯二氮（艹卓）受体结合（共性）

4、代谢（在肝脏进行）

可得到活性的代谢物

（1）N-1位去甲基

（2）C-3位羟基化

有活性的代谢过程是苯二氮（艹卓）的共性

（二）奥沙西泮（精二类）

半衰期短，适用老年人

1.结构特点：

（1）同地西泮苯二氮（艹卓）类

（2）3羟基，5苯基，7氯

2.地西泮代谢产物，C-3位为手性中心，右旋体比左旋体强，用其外消旋体。

奥沙西泮（精二类）

3.特殊反应：水解产物含芳伯氨基，重氮化后与β-萘酚偶合生成橙色

可与1位甲基取代的苯二氮（艹卓）药物（如地西泮）相区别

（三）硝西泮（精二类）

结构特点：

（1）同地西泮苯二氮（艹卓）类

（2）1位无甲基，5苯基，7硝基

对婴儿痉挛也有效

（四）艾司唑仑（精二类）

1.结构特点：

（1）区别是1,2位并环，拼入三氮唑

（2）6苯基，8氯

2.性质：

（1）1,2位不易水解，增加了稳定性。

（2）在酸性情况下，室温即可使5,6位亚胺键水解，碱性条件下，也会可逆性闭环，不影响生物利用度

3.引入三唑环增强了与受体的亲和力和代谢的稳定性，增加了药物的活性。

艾司唑仑

词干：唑仑

（五）阿普唑仑（精二）

1.结构1甲基

2.二类精神药

3.4-羟基的代谢产物有抗焦虑活性。

（六）三唑仑（精一）

1、1甲基；苯2位氯

2.作用：作用强，起效快，按一类精神药管理。

结构：与三唑仑区别是苯2位氟

（八）依替唑仑

结构：

噻吩环取代三唑仑类的苯环

作用机制：通过对大脑边缘系统抑制网状结构激活系统而产生镇静和催眠作用。

构效关系要点（6条）：

（1）3位引入羟基降低毒性，并产生手性碳，其光学异构体活性有差别。奥沙西泮3位羟基为平伏键的构象稳定，对受体亲和力强，故右旋体比左旋体作用强。

（2）7位有吸电子基可增加活性，吸电子越强，作用越强，其次序为NO2>Br>CF3>Cl。

（3）5位的苯是产生药效的重要基团，5位苯环的2’位引入体积小的吸电子基团（如F、Cl）可使活性增强。

（4）1,2位拼入三氮唑可提高稳定性，并提高与受体的亲和力，活性显著增加。

（5）苯环用生物电子等排体噻吩杂环置换，保留活性。

（6）1位取代基在体内代谢去烃基，仍有活性。

二、非苯二氮（艹卓）类

苯二氮（艹卓）类对受体亚型无选择性，具有耐药性、依赖性等缺点，非苯二氮（艹卓）类特异性与苯二氮（艹卓）受体亚型结合

（一）唑吡坦（精二类）

1.结构：咪唑并吡啶类

2.作用机制：选择性与苯二氮（艹卓）ω1受体结合耐药性依赖性低

3.性质：有较弱的碱性（pKa=6.2）和较好的亲脂性（lgP=3.85），生物利用度好

4、代谢：被氧化为带有羧基的无活性代谢物，作用时间短。

（二）佐匹克隆

1.结构：吡咯烷酮类

2.手性碳：含有一个手性中心，有旋光性，佐匹克隆为消旋异构体，其5-S-（+）异构体为艾司佐匹克隆。

3.作用机制：最早发现的对苯二氮口受体有高亲和力的非苯二氮（艹卓）结构类型。

与苯二氮（艹卓）类药物类似，广泛地作用GABAA受体。

4、药物相互作用：与中枢抑制药物（乙醇、抗惊厥药、抗抑郁药物、抗组胺药物）合用时，可能会发生药物相互作用，应调整使用剂量。服药时禁酒。

（三）扎来普隆

1.结构：含有吡唑并嘧啶杂环

2.作用机制：与苯二氮（艹卓）ω1受体相互作用，形成中枢神经GABAA受体-Cl-离子通道复合物，故副作用低，没有精神依赖性。

3.代谢：首过代谢，氧化成5-氧代扎来普隆，及N-去乙基扎来普隆，均无活性。

（四）丁螺环酮

1.结构：氮杂螺环癸烷双酮

2.作用机制及特点：抗焦虑药，5－HT1A受体部分激动剂，高亲和力，无苯二氮（艹卓）类的不良反应（镇静、肌松、乙醇增效和滥用危险）。

3.代谢：代谢产物之一是6-羟基丁螺环酮，对