多发性骨髓瘤诊断与疗效监测【可编辑的】课件

多发性骨髓瘤诊断与疗效监测中山大学附属第一医院李娟多发性骨髓瘤诊断与疗效监测中山大学附属第一医院李内容MM的诊断及进展MM的疗效监测MM疗效评判进展内容MM的诊断及进展内容MM的诊断及进展MM的疗效监测MM疗效评判进展内容MM的诊断及进展国外MM诊断标准1234发展历程SWOG诊断标准（1986）IMWG诊断标准1（2003）EMBT诊断标（2005）IMWG诊断标准2（2014）MM国外MM诊断标准1234发展历程SWOG诊断标准IMWG诊断国内MM诊断标准1234发展历程张之南诊断标准（2007）中国多发性骨髓工作组诊治指南（2008）MM中国多发性骨髓瘤工作组诊治指南（2011，2013）多发性骨髓瘤专业委员会诊治指南（2015）国内MM诊断标准1234发展历程张之南诊断标准中国多发性骨髓国外MM诊断标准1234发展历程SWOG诊断标准（1986）IMWG诊断标准1（2003）EMBT诊断标（2005）IMWG诊断标准2（2014）MM国外MM诊断标准1234发展历程SWOG诊断标准IMWG诊断SWOG美国西南肿瘤协会诊断标准（1986）①组织活检证实为浆细胞瘤或骨髓涂片浆细胞>30%，伴有形态改变；②单克隆免疫球蛋白（M蛋白）：血清IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L，尿中K或λ轻链>1g/24小时。1主要诊断标准①骨髓涂片形态浆细胞占10%～30%；②单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述标准；③影像学检查发现溶骨性损害和（或）广泛骨质疏松；④正常免疫球蛋白量降低：IgG<6.0g/L，IgA<1.0g/L,IgM<0.5g/L。次要诊断标准MM凡满足下列任一条件者可诊断为MM主要标准①+②；主要标准①+次要标准②③④中之一；或主要标准②+次要标准①③④中之一；次要标准①②+次要标准③④中之一。DurieBGM.

SeminOncol.1986;13(3):300-309.国际上并未统一应用该标准对于几种浆细胞疾病诊断有模糊地带是否一经诊断就需治疗？SWOG美国西南肿瘤协会诊断标准（1986）①组织活检证实IMWG国际骨髓瘤工作组诊断标准（2003）①血清和/或尿中发现单克隆免疫球蛋白；②骨髓涂片或组织活检发现克隆性浆细胞；③不符合MGUS、多发性骨髓瘤、孤立性骨髓瘤或髓外浆细胞瘤诊断。2冒烟型骨髓瘤①组织活检证明为浆细胞瘤或骨髓克隆性浆细胞≥10%；②血清和/或尿液检查发现单克隆免疫球蛋白（M蛋白）；③一项或多项骨髓瘤相关组织器官损害：【C】血清钙＞2.75mmol/L或高于正常上限；【R】血肌酐＞2mg/dL；【A】血红蛋白＜100g/L或低于正常下限20g/L以上；【B】溶骨性破坏，严重的骨质疏松或病理性骨折。多发性骨髓瘤MM当时MM诊断有SWOG标准、Kyle/Greipp标准和其它一些组织制定的标准，应用不同诊断标准约有36%患者诊断不一，因此该标准规范了MM的诊断；该标准能更好地鉴别多种具有M蛋白的疾病如多发性骨髓瘤、MGUS、孤立性骨髓瘤等；该标准将有症状骨髓瘤及冒烟型骨髓瘤做了明确的区分。优势KyleRAetal.

BrJHaematol.2003;121:749-757.免疫学、分子生物学检查如何进行全面的器官功能损害评估IMWG国际骨髓瘤工作组诊断标准（2003）①血清和/或尿EBMT欧洲骨髓移植协作组诊断标准（2005）①组织活检证明为浆细胞瘤或骨髓克隆性浆细胞≥10%；②血清和/或尿液检查发现单克隆免疫球蛋白（M蛋白）；③一项或多项骨髓瘤相关组织器官损害：【C】血清钙＞2.75mmol/L或高于正常上限；【R】血肌酐＞2mg/dL；【A】血红蛋白＜100g/L或低于正常下限20g/L以上；【B】溶骨性破坏，严重的骨质疏松或病理性骨折；【O】其它：高粘血症、淀粉样变、反复感染（细菌感染＞2次/年）。3同时满足三项条件MM优势提出对新诊断MM患者更为全面的检查如瘤细胞的免疫学、细胞遗传学检查等；提出更为系统的骨髓瘤相关器官损害的评估；强调对血清M蛋白＜20g/L的怀疑MGUS的年轻患者应进行骨髓穿刺术及全身骨骼照片检查。AlastairSmithetal.

BrJHaematol.2005;132:410-451.出现器官损害才开始治疗？瘤细胞、M蛋白检测新方法2%不分泌型骨髓瘤的诊断未规定器官损害检测新方法EBMT欧洲骨髓移植协作组诊断标准（2005）①组织活检证IMWG国际骨髓瘤工作组诊断标准（2014）①组织活检证实为骨或髓外浆细胞瘤或骨髓中克隆性浆细胞≥10%；②MM相关事件：至少一项骨髓瘤的生物学指标异常：【1】骨髓中克隆性浆细胞≥60%；【2】游离轻链检测κ/λ≥100或≤0.01【3】MRI检查发现多于1处局灶性病灶（直径>5mm）。【4】血清钙＞2.75mmol/L；【5】血肌酐＞2mg/dL；【6】血红蛋白＜100g/L；【7】X光照片、CT、PET-CT发现至少一处溶骨性破坏。4MM满足第一项和第二项中之一条件MMSMM同时满足以下二条件【1】M蛋白（IgG或IgA）≥30g/L或尿轻链>500mg/24h克隆性浆细胞10-60%；

【2】无骨髓瘤定义事件或淀粉样变CRABSVincentRajkumaretal.LancetOncol.2014;15:538–548.IMWG国际骨髓瘤工作组诊断标准（2014）①组织活检证实IMWG国际骨髓瘤工作组诊断标准（2014）的变化点：

增加了三种MM相关事件：1.骨髓中克隆性浆细胞≥60%2.游离轻链检测κ/λ≥100或≤0.013.MRI检查发现多于1处局灶性病灶（直径>5mm）对肾功能判断采用Cr清除率等专业表达方式IMWG国际骨髓瘤工作组诊断标准（2014）的变化点：

增加SMM

EvolutioninwhomandatwhatrateNEnglJMed2007;356:2582-259010%/yforfirst5years3%/yfrom5-10years1%/ythereafterSMM

EvolutioninwhomandatwBMPC≥60%withoutCRAB

israrebuthasahighriskofprogressionNEnglJMed2011;365:474-475Leukemia2013;27:947–53Mayocliniccohort655SMMpatients21patients(3.2%)≥60%plasmacellsMedianPFS7months95%progressionat24monthsGreezecohort96SMMpatients8patients(8%)≥60%plasmacellsMedianPFS15months

BMPC≥60%withoutCRAB

israLeukemia2013;27:941–46.Leukemia2013;27:947–53SerumFLCratiopredictriskofprogressionFLCratio≥100FLCratio<100Mayocliniccohort586SMMpatients90pts(15.4%)involvedFLC/uninvolvedFLC≥1002-ytimetoprogression:79%5-ytimetoprogression:94%Greezecohort96SMMpatients7pts(7.3%)involvedFLC/uninvolvedFLC≥10018-motimetoprogression:100%SerumFLCratiopredictriskoJClinOncol.

2010Mar20;28(9):1606-10.>1focallesioninMRIisassociatedwithahighprobabilityofprogressionGermanycohort149SMMpatients22pts(15%)>1FLMediantimetoprogression:13mosGreezecohort63SMMpatients9pts(14%)>1FLmedianProgressiontoAMM:15monthsvs.over5ys2-ytimetoprogressionfor>1FLgroup:69%JClinOncol.

2010Mar20;28(9UpdatedCriteriaforMMBiomarker2-yriskofprogressionCommentsBMPC≥60%90%Reproduciblein3independentstudiesInvolvedFLC/uninvolvedFLC≥10080%Reproduciblein2independentstudiesWhole-bodyMRI70%Reproduciblein2independentstudiesUpdatedCriteriaforMMBiomarkSLIMisbad.

S=sixty:bonemarrowplasmacells(clonal)of60%;LI=light:serumFreeliteratioof≥100or≤0.01;M=MRI:>1focalonMIRstudiesAlmostallofpatientswithSLIMprogresstoaMMintwoyears.Earlyinterventionaltherapywithnewdrugswouldbenefit.SLIMisbad.

S=sixty:boneIMWG国际骨髓瘤工作组诊断标准（2014）①组织活检证实为骨或髓外浆细胞瘤或骨髓中克隆性浆细胞≥10%；②MM相关事件：至少一项骨髓瘤的生物学指标异常：【4】血清钙＞2.75mmol/L；【5】血肌酐＞2mg/dL；【6】血红蛋白＜100g/L；【7】X光照片、CT、PET-CT发现至少一处溶骨性破坏。4MM满足第一项和第二项中之一条件MMSMM同时满足以下二条件SVincentRajkumaretal.LancetOncol.2014;15:538–548.【1】骨髓中克隆性浆细胞≥60%；【2】游离轻链检测κ/λ≥100或≤0.01【3】MRI检查发现多于1处局灶性病灶（直径>5mm）。IMWG国际骨髓瘤工作组诊断标准（2014）①组织活检证实内容MM的诊断及进展MM的疗效监测MM疗效评判进展内容MM的诊断及进展多发性骨髓瘤治疗的发展历程与疗效变迁

年代疗效标准ChronicLeukemiaandMyelomaTaskForce

Directmanifestations：M蛋白下降50%SouthwestCancerChemotherapyStudyGroup

Objectiveresponse:M蛋白下降75%或小于25g/LEuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantation

Completeresponse:免疫固定电泳转阴InternationalMyelomaWorkingGroup

stringentCR:游离轻链比例正常、免疫组化、免疫荧光未提示异常浆细胞20112014IMWG

年代治疗方案马法兰MP1983HD-Tx1984VAD1996ASCT>CC1999沙利度胺2004硼替佐米2005来那度胺

移植、蛋白酶体抑制剂免疫调节剂、单克隆抗体20多发性骨髓瘤治疗的发展历程与疗效变迁

年代疗效标准70年代的疗效标准西南肿瘤工作组标准（SWOG）——1972年慢性白血病和多发性骨髓瘤工作组标准（CLMTF）——1968年以血和尿M蛋白水平变化来量化评估疗效，该理念沿用至今缺点：1、只定义了是否有效，未对疗效进行细分。未定义完全缓解（因为只有不足3%的MM患者经MP方案治疗可获得完全缓解！）2、世界各地采用的标准差别大。对比CLMTF和SWOG标准可发现各中心对定义有效M蛋白减少的比例不一，所采用的方法不一。造成各中心间MM的疗效不可比较70年代的疗效标准西南肿瘤工作组标准（SWOG）——197298年首个统一的EBMT标准1、首个统一的疗效标准，使MM的疗效具有可比性，对RCT的开展具有非常重要的意义2、CR的定义较严谨，规定必须采用IF的方法来确定M蛋白是否完全消失3、细化了疗效，提出了确切的可量化的PR、MR、NC、PD等疗效标准4.国际上应用长达7年之久的标准缺点：1、CR定义中没有要求明确浆细胞的克隆性2、PR所包含的M蛋白减少程度跨度太大3、PD只适应于非CR的情况，造成CR患者只要IF转阳性即定义为进展，PFS缩短4、对于M蛋白水平比较低或者寡分泌、不分泌的患者缺乏可靠的量化评价方法5、未定义各种研究终点（OS、PFS、TTP、DOR、DFS）98年首个统一的EBMT标准1、首个统一的疗效标准，使MM的2006年IMWG疗效标准增加sCR,满足临床上评价新药治疗后获得更深层次缓解的需求。在sCR标准中明确骨髓没有克隆性的浆细胞2、将一部分疗效较好的患者从原有PR中区分开来，提出VGPR（包括了nCR）的定义，这部分患者的预后更接近于CR3、CR和其他非CR患者一样采用相同的PD标准，使CR患者的PFS评估更准确4、明确定义了“不可准确测量病变”（血M蛋白<10g/L,尿M蛋白<200mg/24小时,FLC<100mg/L)。对于血尿M蛋白不可准确测量的情况，采用FLC方法；对于FLC也不可准确测量的情况，才采用骨髓浆细胞比例来量化疗效。从而使低M蛋白水平的患者（包括寡分泌和不分泌型）也可得到准确的疗效评估。5、明确定义各种研究终点（OS、PFS、TTP、DOR、DFS）2006年IMWG疗效标准增加sCR,满足临床上评价新药治IMWG疗效标准的改进新药±移植2011年IMWG专家共识1、新引入免疫学CR以及分子学CR，评估更深层次的缓解2、sCR指出需采用2-或4色流式细胞术和/或免疫组化来明确骨髓中是否存在克隆性浆细胞3、补充对于“不可准确测量血尿M蛋白”的患者应用FLC评估CR、VGPR的定义4、重新纳入MR，但仅应用于难治复发的患者5、PD的定义中，以“最低缓解数值”代替“基线值”作为比较的基础值,减少判读差异6、除了评估CR以及评估不分泌型患者外，那些即使应用FLC不能准确测量疾病的患者也不需要进行BM检查IMWG疗效标准的改进新药±移植2011年IMWG专家共识1IMWG疗效标准的改进新药±移植2014年IMWG专家共识与2011年IMWG标准相比，变化不大对PD的定义增加一条：如基线M蛋白水平≥50g/L则不需要M蛋白增加25%，仅需增加10g/L就应该判断为PD该新增定义针对那些高肿瘤负荷的患者，应尽早开始新的治疗而不应一味等待M蛋白上升至25%IMWG疗效标准的改进新药±移植2014年IMWG专家共识与以IWWG疗效标准(2014)为基础

分子学CR（MCR)、免疫学CR（ICR)、严格意义的完全缓解(sCR)、完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解（PR）、微小缓解（MR）、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。以IWWG疗效标准(2014)为基础分子学CR（MCR)sCR﹑CR:CR：血清和尿免疫固定电泳阴性，软组织浆细胞瘤消失，骨髓中浆细胞<5%；在对仅依靠血清游离轻链水平作为可测量病变的患者，除了满足CR的标准还要求FLC的比率恢复正常（0.26-1.65）。sCR：满足CR标准的基础上要求FLC比率正常以及经免疫组化或2色到4色的流式细胞术检测证实骨髓中无克隆性浆细胞。sCR﹑CR:CR：血清和尿免疫固定电泳阴性，软组织浆>CR/sCR:免疫表型CR(ImmunophenotypicCR，ICR)：满足sCR标准的基础上要求经多参数流式细胞术(至少4色)检测106个骨髓细胞证实无表型异常的浆细胞（克隆性）。分子学CR(MolecularCR，MCR)：在CR基础上要求等位基因特异性寡核苷酸杂交PCR(ASO-PCR)检测阴性(敏感度为10-5)。>CR/sCR:免疫表型CR(ImmunophenotVGPR：

蛋白电泳检测不出M蛋白，但血清和尿免疫固定电泳阳性；或血清M蛋白降低≥90％且尿M蛋白<100mg/24h；在仅依靠血清游离轻链水平作为可测量病变的患者，除了满足以上VGPR的标准还要求受累和未受累FLC之间的差值缩小>90%。VGPR：蛋白电泳检测不出M蛋白，但血清和尿免疫固定电

PR：(1)血清M蛋白减少≥50％，24h尿M蛋白减少≥90％或降至<200mg/24h；(2)如果血清和尿中M蛋白无法检测，要求受累FLC与未非受累FLC之间的差值缩小≥50％以替代M蛋白标准；(3)如果血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可测定，并基线骨髓浆细胞比例≥30％时，则要求骨髓内浆细胞数目减少≥50％以替代M蛋白标准；(4)除了上述标准外，如果基线存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤缩小≥50％。如做影像学检查，则应无新的骨质病变或原有骨质病变进展的证据。PR：(1)血清M蛋白减少≥50％，24h尿M蛋白减少≥MR﹑SDMR：血清M蛋白减少25％～49％，24h尿轻链减少50％～89％。如果基线存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤缩小25％～49％。溶骨性病变的数量和大小没有增加(可允许压缩性骨折的发生)。SD：不符合CR、VGPR、PR及PD标准。如做影像学检查，则应无新的骨质病变或原有骨质病变进展的证据。MR﹑SDMR：血清M蛋白减少25％～49％，24h尿轻链PD：

至少符合以下一项（以下所有数据均与获得的最低数值相比）：(1)血清M蛋白升高≥25%(升高绝对值需≥5g/L)；如果基线血清M蛋白≥50g/L，M蛋白增加≥10g/L即可；(2)尿M蛋白升高≥25%(升高绝对值须≥200mg/24h)；(3)如果血清和尿M蛋白无法检出，血清受累FLC与非受累FLC之间的差值增加≥25%(增加绝对值须>100mg/L)；(4)如果血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可测定，则要求骨髓浆细胞比例升高≥25%(增加绝对值≥10%)；(5)现存骨病变或软组织浆细胞瘤增大≥25%，或出现新的溶骨性病变或软组织浆细胞瘤；(6)出现仅与浆细胞异常增殖相关的高钙血症。在开始新的治疗前必须进行连续两次的疗效评估。PD：至少符合以下一项（以下所有数据均与获得的最低拟移植病人疗效监测初诊M蛋白IF骨髓细胞学流式影像学X-rayPet-ctMRI(必要时)移植前M蛋白IF骨髓细胞学流式影像学PET-CT移植后M蛋白IF骨髓细胞学流式维持治疗第一年每3个月检查，第二年起每半年检查：M蛋白IF骨髓细胞学流式在第6、12、24月时加做PET-CT4疗程诱导CTX动员预处理注：诱导治疗期间，每疗程后复查M蛋白定量拟移植病人疗效监测初诊M蛋白IF骨髓细胞学流式影像学X-ra非移植病人疗效监测初诊M蛋白IF骨髓细胞学流式影像学X-rayPet-ct(必要时)MRI(必要时)4疗程后M蛋白IF骨髓细胞学流式维持治疗前M蛋白IF骨髓细胞学流式维持治疗第一年每3个月检查，第二年起每半年检查：M蛋白IF骨髓细胞学流式影像学(必要时)诱导治疗注：诱导治疗期间，每疗程后复查M蛋白定量继续4疗程（共8疗程）非移植病人疗效监测初诊M蛋白IF骨髓细胞学流式影像学X-raMM患者疗效监测时间及监测指标监测指标监测时间监测意义M蛋白(血清蛋白电泳）初诊；诱导治疗每一疗程后；移植前和移植后；维持第1年每3个月1次，2年后每半年1次初诊：诊断及疗效评价的基线后续监测：疗效评价（有效或PD）IF（包括血，尿）初诊;移植前和移植后(非移植在诱导4疗程后和维持前)；维持治疗第1年每3个月1次，2年后每半年1次初诊：分型、疗效评价的基线后续监测：评价疗效血清游离轻链初诊;移植前和移植后(非移植在诱导4疗程后和维持前)；维持治疗第1年每3个月1次，2年后每半年1次初诊：诊断及疗效评价的基线后续监测：疗效评价（有效或PD）BM细胞学+Flow初诊;移植前和移植后(非移植在诱导4疗程后和维持前)；维持治疗第1年每3个月或6个月1次，2年后6个月1次初诊：诊断、疗效评价的基线后续监测：评价疗效(尤其非分泌型)。监测MRD(新疗效标准，ICR)X-照片初诊、疗效（6个月）、疾病进展时（必要时）诊断、疗效、判断疾病进展MRI有条件WB-MRI，同X-照片主要用于怀疑椎体病变的判断，WB-MRI可起到类PET-CT的作用PET-CT初诊；移植前；维持治疗第6、12和24mon。主要用于拟移植患者初诊：评估病变累及范围尤其髓外病变情况后续监测：评价疗效(新疗效标准，PET-CR)，尤其监测髓外病变MM患者疗效监测时间及监测指标监测指标监测时间监测意义M蛋白内容MM的诊断及进展MM的疗效监测MM疗效评判进展内容MM的诊断及进展骨髓浆细胞<5%血尿IF阴性髓外浆细胞瘤消失追求CR以上的疗效：MRD监测的启示骨髓浆细胞<5%血尿髓外浆细胞瘤消失追求CR以上的疗效：MRMRI判断疗效目前尚无标准局灶性病变f-CR（focalcompleteremission）FL全部消失；f-PR（focalpartialremission）FL数量减少≥50%；f-SD（focalstabledisease）FL数量减少<50%或无变化；f-PD（focalprogressivedisease）FL数量增多。弥散性浸润病变d-CR（diffusecompleteremission）弥散性浸润完全消失；d-PR（diffusepartialremission）减少到一定程度但与正常骨髓相比仍可以检测d-SD（diffusestabledisease）弥散性浸润稳定d-PD（diffuseprogressivedisease）弥散性浸润增加1.UsmaniSZ,etal.Blood.2013;121(10):1819-232.HillengassJ,etal.Haematologica.2012;97(11):1757-1760MRI判断疗效目前尚无标准1.UsmaniSZ,eta用MRI监测MRD用MRI监测MRD用MRI监测MRD优缺点用MRI监测MRD优缺点PET-CT判断疗效目前尚无标准A:PET-CR是指原先高的SUV转阴；PET-PR是指原先增高的SUV值减少20％以上，但未完全转阴；如增加50％以上的局部病变或新出现的损害或新的髓外病变出现，认为是疾病复发或进展。B:但由于正常机体组织本身存在一定程度的代谢（即本底），理论上认为只要原先增高的SUV回到正常组织的代谢水平（本底）即可认为达CR，而不是要求一定转阴。ZamagniE,etal.Blood2013122:abstract1936CaersJ,etal.Haematologica.201499(4):629-637PET-CT判断疗效目前尚无标准ZamagniE,et用PET-CT监测MRD29%传统定义CR的患者用PET-CT可以发现MRD用PET-CT监测MRD29%传统定义CR的患者用PET-C用PET-CT监测MRD优缺点用PET-CT监测MRD优缺点sFLC在CR患者中的意义有待证实22%传统定义CR的患者可以发现异常游离轻链比值sFLC在CR患者中的意义有待证实22%传统定义CR的患者可IHC在低MRD状态时不够敏感5%传统定义CR的患者用免疫组化的方法可以发现骨髓有异常克隆IHC在低MRD状态时不够敏感5%传统定义CR的患者用免疫组用ASO-PCR监测MRD31%传统定义CR的患者用ASO-PCR可以发现MRD用ASO-PCR监测MRD31%传统定义CR的患者用ASO-用ASO-PCR监测MRD优缺点PROS检测克隆性高度特异敏感（10-6）检测肿瘤干细胞在不同中心间可以重复不需要立即进行标本处理无放射性标准化（EuroMRD）CONS适用性有限（约60%患者适用）在斑片状骨髓浸润及髓外病变患者中意义不大检查时间长费用高用ASO-PCR监测MRD优缺点PROS检测克隆性高度特异敏用第二代测序仪监测MRD58%传统定义CR的患者用NGS可以发现MRD用第二代测序仪监测MRD58%传统定义CR的患者用NGS可以用第一代流式细胞仪监测MRD39%传统定义CR的患者用ASO-PCR可以发现MRD用第一代流式细胞仪监测MRD39%传统定义CR的患者用ASO用第二代流式细胞仪监测MRD用第二代流式细胞仪监测MRD用第二代流式细胞仪监测MRD43%传统定义CR的患者用第二代流式可以发现MRD用第二代流式细胞仪监测MRD43%传统定义CR的患者用第二代用新一代流式监测MRD-极其敏感51%传统定义CR的患者用NGF可以发现MRD用新一代流式监测MRD-极其敏感用NGF监测MRD优缺点用NGF监测MRD优缺点MRD监测的时机及意义MRD监测的时机及意义在随访过程中MRD重现预示临床复发在随访过程中MRD重现预示临床复发中山一院MM新诊治模式流程PAD方案自体移植

维持治疗3M6M9M12M18M24M1M化疗后初治传统评价ASOPCRPET/CT流式细胞中山一院资料未发表中山一院MM新诊治模式流程PAD自体移植维持三种新疗效评价标准的对比中山一院资料未发表三种新疗效评价标准的对比中山一院资料未发表三种新疗效评价标准的对比流式细胞学分子生物学PET/CT适用范围98.81%73.81%94.05%不适用人群以髓外病变为主无IgH突变严重贫血敏感性104106敏感于传统疗效特异性高非常高欠佳优势检测群体瘤细胞髓内生长具有分子生物学异常髓外浸润或单个巨大病灶可操作性易难易普及性高一般较低检测耗时2-3小时>2天3-4小时费用较高高非常高对患者影响穿刺痛穿刺痛放射性中山一院资料三种新疗效评价标准的对比流式细胞学分子生物学PET/CT适用结论治疗和诊断水平的提高改善了MM患者的预后,对疗效判断的要求也提高，2011、2014版IMWG疗效标准引入了ICR、MCR，使MM疗效有了更深层次的标准。2011、2014版IMWG各项疗效标准规定了统一的检测方法，使得不同中心的疗效具有可比性。大量资料证实MRD在评估疗效时优于CR，但应用何种检测方法应视患者临床特点而定。结论治疗和诊断水平的提高改善了MM患者的预后,对疗效判断的要谢谢！谢谢！多发性骨髓瘤诊断与疗效监测中山大学附属第一医院李娟多发性骨髓瘤诊断与疗效监测中山大学附属第一医院李内容MM的诊断及进展MM的疗效监测MM疗效评判进展内容MM的诊断及进展内容MM的诊断及进展MM的疗效监测MM疗效评判进展内容MM的诊断及进展国外MM诊断标准1234发展历程SWOG诊断标准（1986）IMWG诊断标准1（2003）EMBT诊断标（2005）IMWG诊断标准2（2014）MM国外MM诊断标准1234发展历程SWOG诊断标准IMWG诊断国内MM诊断标准1234发展历程张之南诊断标准（2007）中国多发性骨髓工作组诊治指南（2008）MM中国多发性骨髓瘤工作组诊治指南（2011，2013）多发性骨髓瘤专业委员会诊治指南（2015）国内MM诊断标准1234发展历程张之南诊断标准中国多发性骨髓国外MM诊断标准1234发展历程SWOG诊断标准（1986）IMWG诊断标准1（2003）EMBT诊断标（2005）IMWG诊断标准2（2014）MM国外MM诊断标准1234发展历程SWOG诊断标准IMWG诊断SWOG美国西南肿瘤协会诊断标准（1986）①组织活检证实为浆细胞瘤或骨髓涂片浆细胞>30%，伴有形态改变；②单克隆免疫球蛋白（M蛋白）：血清IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L，尿中K或λ轻链>1g/24小时。1主要诊断标准①骨髓涂片形态浆细胞占10%～30%；②单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述标准；③影像学检查发现溶骨性损害和（或）广泛骨质疏松；④正常免疫球蛋白量降低：IgG<6.0g/L，IgA<1.0g/L,IgM<0.5g/L。次要诊断标准MM凡满足下列任一条件者可诊断为MM主要标准①+②；主要标准①+次要标准②③④中之一；或主要标准②+次要标准①③④中之一；次要标准①②+次要标准③④中之一。DurieBGM.

SeminOncol.1986;13(3):300-309.国际上并未统一应用该标准对于几种浆细胞疾病诊断有模糊地带是否一经诊断就需治疗？SWOG美国西南肿瘤协会诊断标准（1986）①组织活检证实IMWG国际骨髓瘤工作组诊断标准（2003）①血清和/或尿中发现单克隆免疫球蛋白；②骨髓涂片或组织活检发现克隆性浆细胞；③不符合MGUS、多发性骨髓瘤、孤立性骨髓瘤或髓外浆细胞瘤诊断。2冒烟型骨髓瘤①组织活检证明为浆细胞瘤或骨髓克隆性浆细胞≥10%；②血清和/或尿液检查发现单克隆免疫球蛋白（M蛋白）；③一项或多项骨髓瘤相关组织器官损害：【C】血清钙＞2.75mmol/L或高于正常上限；【R】血肌酐＞2mg/dL；【A】血红蛋白＜100g/L或低于正常下限20g/L以上；【B】溶骨性破坏，严重的骨质疏松或病理性骨折。多发性骨髓瘤MM当时MM诊断有SWOG标准、Kyle/Greipp标准和其它一些组织制定的标准，应用不同诊断标准约有36%患者诊断不一，因此该标准规范了MM的诊断；该标准能更好地鉴别多种具有M蛋白的疾病如多发性骨髓瘤、MGUS、孤立性骨髓瘤等；该标准将有症状骨髓瘤及冒烟型骨髓瘤做了明确的区分。优势KyleRAetal.

BrJHaematol.2003;121:749-757.免疫学、分子生物学检查如何进行全面的器官功能损害评估IMWG国际骨髓瘤工作组诊断标准（2003）①血清和/或尿EBMT欧洲骨髓移植协作组诊断标准（2005）①组织活检证明为浆细胞瘤或骨髓克隆性浆细胞≥10%；②血清和/或尿液检查发现单克隆免疫球蛋白（M蛋白）；③一项或多项骨髓瘤相关组织器官损害：【C】血清钙＞2.75mmol/L或高于正常上限；【R】血肌酐＞2mg/dL；【A】血红蛋白＜100g/L或低于正常下限20g/L以上；【B】溶骨性破坏，严重的骨质疏松或病理性骨折；【O】其它：高粘血症、淀粉样变、反复感染（细菌感染＞2次/年）。3同时满足三项条件MM优势提出对新诊断MM患者更为全面的检查如瘤细胞的免疫学、细胞遗传学检查等；提出更为系统的骨髓瘤相关器官损害的评估；强调对血清M蛋白＜20g/L的怀疑MGUS的年轻患者应进行骨髓穿刺术及全身骨骼照片检查。AlastairSmithetal.

BrJHaematol.2005;132:410-451.出现器官损害才开始治疗？瘤细胞、M蛋白检测新方法2%不分泌型骨髓瘤的诊断未规定器官损害检测新方法EBMT欧洲骨髓移植协作组诊断标准（2005）①组织活检证IMWG国际骨髓瘤工作组诊断标准（2014）①组织活检证实为骨或髓外浆细胞瘤或骨髓中克隆性浆细胞≥10%；②MM相关事件：至少一项骨髓瘤的生物学指标异常：【1】骨髓中克隆性浆细胞≥60%；【2】游离轻链检测κ/λ≥100或≤0.01【3】MRI检查发现多于1处局灶性病灶（直径>5mm）。【4】血清钙＞2.75mmol/L；【5】血肌酐＞2mg/dL；【6】血红蛋白＜100g/L；【7】X光照片、CT、PET-CT发现至少一处溶骨性破坏。4MM满足第一项和第二项中之一条件MMSMM同时满足以下二条件【1】M蛋白（IgG或IgA）≥30g/L或尿轻链>500mg/24h克隆性浆细胞10-60%；

【2】无骨髓瘤定义事件或淀粉样变CRABSVincentRajkumaretal.LancetOncol.2014;15:538–548.IMWG国际骨髓瘤工作组诊断标准（2014）①组织活检证实IMWG国际骨髓瘤工作组诊断标准（2014）的变化点：

增加了三种MM相关事件：1.骨髓中克隆性浆细胞≥60%2.游离轻链检测κ/λ≥100或≤0.013.MRI检查发现多于1处局灶性病灶（直径>5mm）对肾功能判断采用Cr清除率等专业表达方式IMWG国际骨髓瘤工作组诊断标准（2014）的变化点：

增加SMM

EvolutioninwhomandatwhatrateNEnglJMed2007;356:2582-259010%/yforfirst5years3%/yfrom5-10years1%/ythereafterSMM

EvolutioninwhomandatwBMPC≥60%withoutCRAB

israrebuthasahighriskofprogressionNEnglJMed2011;365:474-475Leukemia2013;27:947–53Mayocliniccohort655SMMpatients21patients(3.2%)≥60%plasmacellsMedianPFS7months95%progressionat24monthsGreezecohort96SMMpatients8patients(8%)≥60%plasmacellsMedianPFS15months

BMPC≥60%withoutCRAB

israLeukemia2013;27:941–46.Leukemia2013;27:947–53SerumFLCratiopredictriskofprogressionFLCratio≥100FLCratio<100Mayocliniccohort586SMMpatients90pts(15.4%)involvedFLC/uninvolvedFLC≥1002-ytimetoprogression:79%5-ytimetoprogression:94%Greezecohort96SMMpatients7pts(7.3%)involvedFLC/uninvolvedFLC≥10018-motimetoprogression:100%SerumFLCratiopredictriskoJClinOncol.

2010Mar20;28(9):1606-10.>1focallesioninMRIisassociatedwithahighprobabilityofprogressionGermanycohort149SMMpatients22pts(15%)>1FLMediantimetoprogression:13mosGreezecohort63SMMpatients9pts(14%)>1FLmedianProgressiontoAMM:15monthsvs.over5ys2-ytimetoprogressionfor>1FLgroup:69%JClinOncol.

2010Mar20;28(9UpdatedCriteriaforMMBiomarker2-yriskofprogressionCommentsBMPC≥60%90%Reproduciblein3independentstudiesInvolvedFLC/uninvolvedFLC≥10080%Reproduciblein2independentstudiesWhole-bodyMRI70%Reproduciblein2independentstudiesUpdatedCriteriaforMMBiomarkSLIMisbad.

S=sixty:bonemarrowplasmacells(clonal)of60%;LI=light:serumFreeliteratioof≥100or≤0.01;M=MRI:>1focalonMIRstudiesAlmostallofpatientswithSLIMprogresstoaMMintwoyears.Earlyinterventionaltherapywithnewdrugswouldbenefit.SLIMisbad.

S=sixty:boneIMWG国际骨髓瘤工作组诊断标准（2014）①组织活检证实为骨或髓外浆细胞瘤或骨髓中克隆性浆细胞≥10%；②MM相关事件：至少一项骨髓瘤的生物学指标异常：【4】血清钙＞2.75mmol/L；【5】血肌酐＞2mg/dL；【6】血红蛋白＜100g/L；【7】X光照片、CT、PET-CT发现至少一处溶骨性破坏。4MM满足第一项和第二项中之一条件MMSMM同时满足以下二条件SVincentRajkumaretal.LancetOncol.2014;15:538–548.【1】骨髓中克隆性浆细胞≥60%；【2】游离轻链检测κ/λ≥100或≤0.01【3】MRI检查发现多于1处局灶性病灶（直径>5mm）。IMWG国际骨髓瘤工作组诊断标准（2014）①组织活检证实内容MM的诊断及进展MM的疗效监测MM疗效评判进展内容MM的诊断及进展多发性骨髓瘤治疗的发展历程与疗效变迁

年代疗效标准ChronicLeukemiaandMyelomaTaskForce

Directmanifestations：M蛋白下降50%SouthwestCancerChemotherapyStudyGroup

Objectiveresponse:M蛋白下降75%或小于25g/LEuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantation

Completeresponse:免疫固定电泳转阴InternationalMyelomaWorkingGroup

stringentCR:游离轻链比例正常、免疫组化、免疫荧光未提示异常浆细胞20112014IMWG

年代治疗方案马法兰MP1983HD-Tx1984VAD1996ASCT>CC1999沙利度胺2004硼替佐米2005来那度胺

移植、蛋白酶体抑制剂免疫调节剂、单克隆抗体80多发性骨髓瘤治疗的发展历程与疗效变迁

年代疗效标准70年代的疗效标准西南肿瘤工作组标准（SWOG）——1972年慢性白血病和多发性骨髓瘤工作组标准（CLMTF）——1968年以血和尿M蛋白水平变化来量化评估疗效，该理念沿用至今缺点：1、只定义了是否有效，未对疗效进行细分。未定义完全缓解（因为只有不足3%的MM患者经MP方案治疗可获得完全缓解！）2、世界各地采用的标准差别大。对比CLMTF和SWOG标准可发现各中心对定义有效M蛋白减少的比例不一，所采用的方法不一。造成各中心间MM的疗效不可比较70年代的疗效标准西南肿瘤工作组标准（SWOG）——197298年首个统一的EBMT标准1、首个统一的疗效标准，使MM的疗效具有可比性，对RCT的开展具有非常重要的意义2、CR的定义较严谨，规定必须采用IF的方法来确定M蛋白是否完全消失3、细化了疗效，提出了确切的可量化的PR、MR、NC、PD等疗效标准4.国际上应用长达7年之久的标准缺点：1、CR定义中没有要求明确浆细胞的克隆性2、PR所包含的M蛋白减少程度跨度太大3、PD只适应于非CR的情况，造成CR患者只要IF转阳性即定义为进展，PFS缩短4、对于M蛋白水平比较低或者寡分泌、不分泌的患者缺乏可靠的量化评价方法5、未定义各种研究终点（OS、PFS、TTP、DOR、DFS）98年首个统一的EBMT标准1、首个统一的疗效标准，使MM的2006年IMWG疗效标准增加sCR,满足临床上评价新药治疗后获得更深层次缓解的需求。在sCR标准中明确骨髓没有克隆性的浆细胞2、将一部分疗效较好的患者从原有PR中区分开来，提出VGPR（包括了nCR）的定义，这部分患者的预后更接近于CR3、CR和其他非CR患者一样采用相同的PD标准，使CR患者的PFS评估更准确4、明确定义了“不可准确测量病变”（血M蛋白<10g/L,尿M蛋白<200mg/24小时,FLC<100mg/L)。对于血尿M蛋白不可准确测量的情况，采用FLC方法；对于FLC也不可准确测量的情况，才采用骨髓浆细胞比例来量化疗效。从而使低M蛋白水平的患者（包括寡分泌和不分泌型）也可得到准确的疗效评估。5、明确定义各种研究终点（OS、PFS、TTP、DOR、DFS）2006年IMWG疗效标准增加sCR,满足临床上评价新药治IMWG疗效标准的改进新药±移植2011年IMWG专家共识1、新引入免疫学CR以及分子学CR，评估更深层次的缓解2、sCR指出需采用2-或4色流式细胞术和/或免疫组化来明确骨髓中是否存在克隆性浆细胞3、补充对于“不可准确测量血尿M蛋白”的患者应用FLC评估CR、VGPR的定义4、重新纳入MR，但仅应用于难治复发的患者5、PD的定义中，以“最低缓解数值”代替“基线值”作为比较的基础值,减少判读差异6、除了评估CR以及评估不分泌型患者外，那些即使应用FLC不能准确测量疾病的患者也不需要进行BM检查IMWG疗效标准的改进新药±移植2011年IMWG专家共识1IMWG疗效标准的改进新药±移植2014年IMWG专家共识与2011年IMWG标准相比，变化不大对PD的定义增加一条：如基线M蛋白水平≥50g/L则不需要M蛋白增加25%，仅需增加10g/L就应该判断为PD该新增定义针对那些高肿瘤负荷的患者，应尽早开始新的治疗而不应一味等待M蛋白上升至25%IMWG疗效标准的改进新药±移植2014年IMWG专家共识与以IWWG疗效标准(2014)为基础

分子学CR（MCR)、免疫学CR（ICR)、严格意义的完全缓解(sCR)、完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解（PR）、微小缓解（MR）、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。以IWWG疗效标准(2014)为基础分子学CR（MCR)sCR﹑CR:CR：血清和尿免疫固定电泳阴性，软组织浆细胞瘤消失，骨髓中浆细胞<5%；在对仅依靠血清游离轻链水平作为可测量病变的患者，除了满足CR的标准还要求FLC的比率恢复正常（0.26-1.65）。sCR：满足CR标准的基础上要求FLC比率正常以及经免疫组化或2色到4色的流式细胞术检测证实骨髓中无克隆性浆细胞。sCR﹑CR:CR：血清和尿免疫固定电泳阴性，软组织浆>CR/sCR:免疫表型CR(ImmunophenotypicCR，ICR)：满足sCR标准的基础上要求经多参数流式细胞术(至少4色)检测106个骨髓细胞证实无表型异常的浆细胞（克隆性）。分子学CR(MolecularCR，MCR)：在CR基础上要求等位基因特异性寡核苷酸杂交PCR(ASO-PCR)检测阴性(敏感度为10-5)。>CR/sCR:免疫表型CR(ImmunophenotVGPR：

蛋白电泳检测不出M蛋白，但血清和尿免疫固定电泳阳性；或血清M蛋白降低≥90％且尿M蛋白<100mg/24h；在仅依靠血清游离轻链水平作为可测量病变的患者，除了满足以上VGPR的标准还要求受累和未受累FLC之间的差值缩小>90%。VGPR：蛋白电泳检测不出M蛋白，但血清和尿免疫固定电

PR：(1)血清M蛋白减少≥50％，24h尿M蛋白减少≥90％或降至<200mg/24h；(2)如果血清和尿中M蛋白无法检测，要求受累FLC与未非受累FLC之间的差值缩小≥50％以替代M蛋白标准；(3)如果血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可测定，并基线骨髓浆细胞比例≥30％时，则要求骨髓内浆细胞数目减少≥50％以替代M蛋白标准；(4)除了上述标准外，如果基线存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤缩小≥50％。如做影像学检查，则应无新的骨质病变或原有骨质病变进展的证据。PR：(1)血清M蛋白减少≥50％，24h尿M蛋白减少≥MR﹑SDMR：血清M蛋白减少25％～49％，24h尿轻链减少50％～89％。如果基线存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤缩小25％～49％。溶骨性病变的数量和大小没有增加(可允许压缩性骨折的发生)。SD：不符合CR、VGPR、PR及PD标准。如做影像学检查，则应无新的骨质病变或原有骨质病变进展的证据。MR﹑SDMR：血清M蛋白减少25％～49％，24h尿轻链PD：

至少符合以下一项（以下所有数据均与获得的最低数值相比）：(1)血清M蛋白升高≥25%(升高绝对值需≥5g/L)；如果基线血清M蛋白≥50g/L，M蛋白增加≥10g/L即可；(2)尿M蛋白升高≥25%(升高绝对值须≥200mg/24h)；(3)如果血清和尿M蛋白无法检出，血清受累FLC与非受累FLC之间的差值增加≥25%(增加绝对值须>100mg/L)；(4)如果血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可测定，则要求骨髓浆细胞比例升高≥25%(增加绝对值≥10%)；(5)现存骨病变或软组织浆细胞瘤增大≥25%，或出现新的溶骨性病变或软组织浆细胞瘤；(6)出现仅与浆细胞异常增殖相关的高钙血症。在开始新的治疗前必须进行连续两次的疗效评估。PD：至少符合以下一项（以下所有数据均与获得的最低拟移植病人疗效监测初诊M蛋白IF骨髓细胞学流式影像学X-rayPet-ctMRI(必要时)移植前M蛋白IF骨髓细胞学流式影像学PET-CT移植后M蛋白IF骨髓细胞学流式维持治疗第一年每3个月检查，第二年起每半年检查：M蛋白IF骨髓细胞学流式在第6、12、24月时加做PET-CT4疗程诱导CTX动员预处理注：诱导治疗期间，每疗程后复查M蛋白定量拟移植病人疗效监测初诊M蛋白IF骨髓细胞学流式影像学X-ra非移植病人疗效监测初诊M蛋白IF骨髓细胞学流式影像学X-rayPet-ct(必要时)MRI(必要时)4疗程后M蛋白IF骨髓细胞学流式维持治疗前M蛋白IF骨髓细胞学流式维持治疗第一年每3个月检查，第二年起每半年检查：M蛋白IF骨髓细胞学流式影像学(必要时)诱导治疗注：诱导治疗期间，每疗程后复查M蛋白定量继续4疗程（共8疗程）非移植病人疗效监测初诊M蛋白IF骨髓细胞学流式影像学X-raMM患者疗效监测时间及监测指标监测指标监测时间监测意义M蛋白(血清蛋白电泳）初诊；诱导治疗每一疗程后；移植前和移植后；维持第1年每3个月1次，2年后每半年1次初诊：诊断及疗效评价的基线后续监测：疗效评价（有效或PD）IF（包括血，尿）初诊;移植前和移植后(非移植在诱导4疗程后和维持前)；维持治疗第1年每3个月1次，2年后每半年1次初诊：分型、疗效评价的基线后续监测：评价疗效血清游离轻链初诊;移植前和移植后(非移植在诱导4疗程后和维持前)；维持治疗第1年每3个月1次，2年后每半年1次初诊：诊断及疗效评价的基线后续监测：疗效评价（有效或PD）BM细胞学+Flow初诊;移植前和移植后(非移植在诱导4疗程后和维持前)；维持治疗第1年每3个月或6个月1次，2年后6个月1次初诊：诊断、疗效评价的基线后续监测：评价疗效(尤其非分泌型)。监测MRD(新疗效标准，ICR)X-照片初诊、疗效（6个月）、疾病进展时（必要时）诊断、疗效、判断疾病进展MRI有条件WB-MRI，同X-照片主要用于怀疑椎体病变的判断，WB-MRI可起到类PET-CT的作用PET-CT初诊；移植前；维持治疗第6、12和24mon。主要用于拟移植患者初诊：评估病变累及范围尤其髓外病变情况后续监测：评价疗效(新疗效标准，PET-CR)，尤其监测髓外病变MM患者疗效监测时间及监测指标监测指标监测时间监测意义M蛋白内容MM的诊断及进展MM的疗效监测MM疗效评判进展内