共识解读-老年人质子泵抑制剂合理应用

老年人质子泵抑制剂合理应用

专家共识意见解读背景质子泵抑制剂(PPIs)近年来，PPIs由于其突出的疗效和良好的安全性，在临床上的应用范围不断扩大，处方量与日俱增，但过度使用的问题日益突出一项横断面研究中的结果显示，28.65%的患者在入院时处方了PPIs，其中74.47%的患者出现了PPIs处方不合理的情况。同时，PPIs潜在的不良反应也备受重视老年患者国内部分老年病、消化病和临床药理学专家，共同制定了本共识意见，供广大老年病科医生应用PPIs时参考PPIs是老年人的常用药物之一，老年人共病多、常多重用药，药物间相互作用机会多，药物不良反应发生率高，老年病人科学、合理应用PPIs也尤为重要共识要点老年人PPIs的药代动力学特点及作用机制1老年人应用PPIs的适应证2老年人应用PPIs的安全性3PPIs与其他药物的相互作用4老年人PPIs的合理选用5各适应证简要PPIs治疗方案6一、老年人PPIs的药代动力学特点及作用机制老年人的药物代谢特点PPIs的作用机制PPIs的代谢特点老年人的药物代谢特点陈敏敏.等.老年医学与保健,2011,17(3):189-191.口服药物的吸收可能会有所延迟或有所减少，但总体影响不大水溶性药物分布容积减少，血药浓度增加，脂溶性药物分布容积增加，药物半衰期延长药物蛋白结合率降低，血中游离药物增加老年人肝脏对药物的代谢转化能力降低，药物的生物利用度提高，半衰期延长，肝脏负担加重肾脏对药物的清除能力降低，药物半衰期延长，药物的肾毒性增加PPIs的作用机制中华医学会老年医学分会《中华老年医学杂志》编辑委.中华老年医学杂志.2015;34(10):1045-52PPIs是苯丙咪唑的衍生物，主要在小肠吸收特异性地作用于胃酸分泌的最后环节H+-K+-ATP酶(即质子泵)，与质子泵不可逆结合使其失去活性，从而高效抑制胃酸分泌，直到新的质子泵产生，壁细胞才能恢复泌酸功能PPIs是目前作用最强的胃酸分泌抑制剂质子泵PPIs活化过程PPIs的代谢特点PPIs代谢途径比较PPIs经CYP2C19代谢经CYP3A4代谢非酶代谢泮托拉唑为主(亲和力低)较少—奥美拉唑>80%较少—埃索美拉唑>50%较少—兰索拉唑>50%较少雷贝拉唑较少较少为主PPIs质子化并活化生成次磺酰胺类化合物与质子泵中的半胱氨酸进行共价结合，使质子泵失活在小肠吸收入血经肝脏CYP450酶(CYP2C19、CYP3A4)代谢经尿、粪便排泄泮托拉唑和雷贝拉唑对CYP2C19的依赖性较低老年人、肾功能不全和轻中度肝功能不全病人的PPIs药代动力学与青年人相似，所以无需调整剂量严重肝功能不全病人，血浆半衰期明显延长，应用PPIs应相应减量中华医学会老年医学分会《中华老年医学杂志》编辑委.中华老年医学杂志.2015;34(10):1045-52二、老年人应用PPIs的适应证消化性溃疡(PU)

胃食管反流病(GERD)

急性胃黏膜病变(包括应激性溃疡、急性糜烂出血性胃炎等)

Zollinger-Ellison综合征(ZES)非静脉曲张性上消化道出血与抗菌药物等联用根除幽门螺杆菌非甾体类抗炎药(NSAIDs)或糖皮质激素(GCs)相关胃十二指肠黏膜损伤医源性或理化因素所致的上消化道黏膜损伤慢性非萎缩性或慢性萎缩性胃炎伴糜烂(简称慢性糜烂性胃炎)

功能性消化不良中华医学会老年医学分会《中华老年医学杂志》编辑委.中华老年医学杂志.2015;34(10):1045-52三、老年人应用PPIs的安全性安全性及不良反应骨质疏松与骨折肺炎肠道感染缺铁性贫血维生素B12缺乏和胃底腺息肉低镁血症安全性及不良反应PPIs总体安全性良好一般不良反应头痛腹泻恶心胃肠道胀气腹痛便秘头晕等偶发不良反应过敏性休克全血细胞减少症血管炎红斑狼疮间质性肾炎支气管哮喘骨骼肌肉疼痛甚至横纹肌溶解等潜在不良反应骨质疏松与骨折肺炎肠道感染缺铁性贫血维生素B12缺乏低镁血症胃底腺息肉中华医学会老年医学分会《中华老年医学杂志》编辑委.中华老年医学杂志.2015;34(10):1045-52骨质疏松与骨折老年人本身是骨质疏松症的高危高发人群PPIs强力抑酸后影响钙吸收，钙长期吸收不足将引起血钙浓度降低，刺激甲状旁腺素释放，继而促进破骨细胞介导的骨质吸收，诱发或加重老年患者的骨质疏松，从而增加骨折的风险正常骨质疏松中华医学会老年医学分会《中华老年医学杂志》编辑委.中华老年医学杂志.2015;34(10):1045-52长期使用PPIs显著增加骨质疏松相关性骨折风险TargownikLE,etal.CMAJ.2008,179(4):319-326未校正校正后未校正校正后未校正校正后未校正校正后未校正校正后未校正校正后未校正校正后比值比(od值)骨折风险降低骨折风险升高使用时间，年≥1≥2≥3≥4≥5≥6≥7一项回顾性、匹配队列研究，纳入15792例患者及47289例对照者，考察使用PPIs从1年到7年期间，骨质疏松相关性骨折的发生风险使用PPIs≥7年与骨质疏松相关性骨折发生风险升高相关校正后OR为：1.92，95%[CI]1.16–3.18，

p=0.011中国CFDA建议WS01CL007880914.html.国家食品药品监督管理总局（CFDA）.药品不良反应信息通报.2013(5)长期使用较高剂量PPIs可使骨折风险升高，尤其是老年患者，要求医生处方质子泵抑制剂时应考虑低剂量、短疗程的治疗方式肺炎PPIs的长期应用，使胃内长期处于低酸状态，对细菌的灭活作用下降，从而使胃内处于有菌状态当发生生理性或病理性胃食管反流时，或实施治疗性干预时(如鼻饲管、气管内插管等)，含菌胃内容物会反流至咽喉部，随之误吸入肺，从而导致肺部感染应用PPIs老年人是肺炎的易感人群、胃食管反流病的高发人群，也是实施治疗性干预最多的人群，且吞咽协调功能减退，较易发生吸入性肺炎应尽量避免大剂量、长期应用PPIs，以免影响胃酸对胃内细菌的廓清作用老年人群中华医学会老年医学分会《中华老年医学杂志》编辑委.中华老年医学杂志.2015;34(10):1045-52使用抑酸药物或PPIs增加肺炎发生风险LaheijRJ,etal.JAMA.2004,292(16)1955-1960未使用抑酸药物使用抑酸药物肺炎的发生率(100人/年)使用PPIsVS

停止使用PPIs肺炎发生的相对风险1.89(1.36-2.62)抑酸药物的使用与肺炎的发生率PPIs的使用与肺炎的发生风险一项纳入364683例参与者(其中5551例在随访中首次感染肺炎)的研究，队列内病例对照研究，观察使用抑酸药物与社区获得性肺炎的关系肠道感染长期应用PPIs，胃内pH的升高，胃酸屏障功能降低，胃内细菌定植和肠道菌群过度生长，使患者腹泻的发生率增加长期应用PPIs与难辨梭状芽孢杆菌(clostridiumdifficile，CD)感染的发生及复发有关应用PPIs对存在免疫功能缺陷或有慢性基础病的老年患者,应权衡长期PPIs治疗的获益和风险，当患者有致命性的肠道感染，而没有紧急抑酸治疗的适应证时，应中断PPIs治疗老年人群中华医学会老年医学分会《中华老年医学杂志》编辑委.中华老年医学杂志.2015;34(10):1045-52缺铁性贫血食物中的铁为三价铁，需在酸性胃液(pH＜3)中还原为二价铁，才能在十二指肠和空肠中被吸收长期服用PPIs抑制胃酸分泌，影响铁的吸收，导致铁缺乏，进而可引起缺铁性贫血对长期服用PPIs的患者出现不能解释的缺铁性贫血时，应考虑到PPIs所致的可能性，如不能停用PPIs，建议补充铁剂，纠正贫血食物中的高价铁(Fe3+)亚铁(Fe2+)红细胞PPIs中华医学会老年医学分会《中华老年医学杂志》编辑委.中华老年医学杂志.2015;34(10):1045-52低镁血症低血镁症PPI的应用临床观察发现，在服用PPIs3个月及以上(多数在1年以上)的患者可出现低镁血症主要表现疲劳、手足搐搦、谵妄、惊厥、头晕及室性心律失常等预防及处理方式对于需要长期PPIs治疗的患者，特别是同时服用地高辛或其他可能导致低镁血症的药物(如利尿剂)的患者，可考虑在开始PPIs治疗前对患者进行血镁浓度测定，并在治疗期间定期检查当低镁血症患者在增加镁摄入仍不能纠正时，建议停用PPIs中华医学会老年医学分会《中华老年医学杂志》编辑委.中华老年医学杂志.2015;34(10):1045-52维生素B12缺乏和胃底腺息肉维生素B12缺乏胃内酸性环境是维生素B12吸收的重要条件，长期应用PPIs抑制胃酸，可能影响维生素B12的吸收老年患者维生素B12缺乏或储备不足较为多见，故对长期使用PPIs的老年患者，特别是全身营养情况较差者，可以检测血清维生素B12水平，如缺乏应及时补充胃底腺息肉胃底腺息肉(fundicglandpolyps，FGPs)是胃内最常见的息肉，应用PPIs1年以上，FGPs发生风险是不用PPIs的4倍FGPs均为良性，停用PPIs后可以退化、消失中华医学会老年医学分会《中华老年医学杂志》编辑委.中华老年医学杂志.2015;34(10):1045-52四、PPIs与其他药物的相互作用胃内pH对药物的影响PPIs代谢对药物的影响各种PPIs的不同药物相互作用风险PPIs与氯吡格雷的相互作用胃内pH对药物的影响胃内pH值升高应用PPIs不耐酸药物阿莫西林、克拉霉素等生物利用度升高，MIC90降低酮康唑、伊曲康唑、阿扎那韦等胃内的崩解延缓，生物利用度和血药浓度降低中华医学会老年医学分会《中华老年医学杂志》编辑委.中华老年医学杂志.2015;34(10):1045-52PPIs代谢对药物的影响李丽,等.中国医院药学杂志.2010;16.刘治军,等主编.药物相互作用基础与临床.2009中华医学会老年医学分会《中华老年医学杂志》编辑委.中华老年医学杂志.2015;34(10):1045-52药物A药物B经同一CYP450酶代谢CYP450酶影响彼此的血药浓度药物对CYP450的竞争性抑制作用：细胞色素P450酶是由许多结构和功能类似的同工酶组成的酶家族，参与多种物质的代谢PPIs主要通过CYP2C19和CYP3A4等代谢，与其他通过这些药酶代谢的药物发生竞争抑制，影响彼此的疗效药代动力学相互作用中40%为代谢性相互作用PPIs与氯吡格雷的相互作用抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识.中华内科杂志.2013;52:264-270氯吡格雷是一种前体药物通过细胞色素P450(主要是CYP2C19)代谢形成活性代谢产物，从而抑制血小板聚集PPIs可抑制氯吡格雷活性代谢产物的生成，从而有可能增加CV事件风险肝脏代谢（活性代谢产物）氯吡格雷（前体药物）功能多态性丧失阿托伐他汀----CYP2C19CYP3A4CYP2C9CYP2B6R-130964PPIsPPIs与氯吡格雷合用增加ACS复发HoPM,etal.JAMA.2009,301(9)937-44.回顾性分析：2003年10月-2006年1月期间127家VHA医院8205例ACS患者资料AOR(95%CI)1.25(1.11-1.41)*P<0.001，vs氯吡格雷VHA：退伍军人健康管理局；ACS：急性冠脉综合征；AOR:校正后比值比死亡或ACS再住院ACS再住院血运重建全因死亡患者比例(%)AOR(95%CI)0.91(0.80-1.05)AOR(95%CI)1.86(1.57-2.20)AOR(95%CI)1.49(1.30-1.71)PPIs是ACS患者发生心血管事件的独立危险因素ShaunG,etal.Circulation.2012;125:978-986PLATO研究，一项多中心、随机、双盲、3期研究，纳入18624例ACS患者，评估患者接受氯吡格雷或替格瑞洛联合PPIs或未使用PPIs治疗发生心血管事件的风险主要终点：12个月后心血管死亡、MI或卒中复合终点HR=1.20(1.04-1.38)HR=1.24(1.07-1.45)CVD死亡/MI/卒中发生率(%)无论是氯吡格雷组还是替格瑞洛组，PPIs组终点事件发生率均高于无PPIs组各种PPIs的药物相互作用风险不同WedemeyerRS,etal.DrugSaf,2014,37(4)201–211老年人常用药物与5种PPIs，由于与CYP2C19的亲和力高，奥美拉唑的潜在药物相互作用风险较大泮托拉唑与其他药物的相互作用风险较低PPIs与临床常用药物相互作用情况WedemeyerRS,etal.DrugSaf,2014,37(4)201–211兰索拉唑对氯吡格雷疗效影响小与埃索美拉唑或奥美拉唑相比，采用兰索拉唑可降低PPIs削弱氯吡格雷有效性的可能性美国心脏病学会（ACC)2011年第60届年会FrelingerAL3rd,etal.JAmCollCardiol.2012Apr3;59(14):1304-11FDA与CFDA的警告与推荐AlkhatibAA,etal.AmJGastroenterol.2010,105(5)1211WS01CL007880914.html.国家食品药品监督管理总局（CFDA）.药品不良反应信息通报.2013(5).

美国食品药品管理局(FDA)在2009年就氯吡格雷与PPIs的联合应用提出了“黑框警告”：建议避免在应用氯吡格雷的同时联用奥美拉唑和埃索美拉唑

中国食品食品药品监督管理总局(CFDA)在2013年推荐：如果正在使用氯吡格雷的患者必须使用PPIs，应考虑使用不会产生明显相互作用的PPIs，如泮托拉唑COGENT研究BhattDL,etal.NEnglJMed,2010,363(20)1909-1917.一项纳入3761例患者的多中心、随机、双盲、双模拟、安慰剂对照3期临床研究，观察氯吡格雷(75mg)和奥美拉唑(20mg)的复方制剂CGT-2168与单独使用氯吡格雷的疗效和安全性HR：0.99；95%[CI]，0.68-0.96P=0.96氯吡格雷+奥美拉唑单独使用氯吡格雷心血管不良事件发生百分比(%)PPIs在减少胃肠道出血发生率的同时，并不增加心血管不良事件发生风险最新国内外GERD指南：推荐意见PhilipO.Katz,etal.AmJGastroenterol2013,108(3)308-328中华医学会消化病学分会.中华消化杂志.2014,34(10)649-661.强烈推荐高级别证据在同时应用氯吡格雷患者中，不需要改变PPIs治疗，因为没有发现心血管风险升高我国尚缺乏高质量的临床研究2013年美国GERD指南2014年中国GERD专家共识五、老年人PPIs的合理选用老年人胃酸的现代认识老年人应用PPIs的基本要求老年人胃酸的现代认识老年人应用PPIs抑制胃酸分泌风险获益中华医学会老年医学分会《中华老年医学杂志》编辑委.中华老年医学杂志.2015;34(10):1045-52老年人胃酸分泌量未随增龄而减退KatelarisPH,etal.Gut,1993,34(8)1032-7.一项纳入50例健康自愿者的研究，其中青年男性22例，平均年龄22.9岁(18-30岁)；老年男性28例，平均年龄72.9岁(>65岁)，观察年龄与胃酸分泌的相关性基础胃酸分泌量最大胃酸分泌量老年人和青年人的胃酸分泌量(mmnol/h)无幽门螺杆菌感染和胃黏膜萎缩的健康自愿者胃酸分泌与年龄无显著相关性老年人胃壁细胞H+-K+-ATP酶的表达有增加趋势，

相关细胞结构和功能良好ZhangW,etal.JDigDis,2013,14(7)366-72.随增龄，老年人胃壁细胞内与泌酸功能直接相关的细胞器无退化表现H+-K+-ATP酶表达有增加趋势健康老年人存在维持良好泌酸功能的超微结构和分子生物学物质基础PPIs仍是治疗老年人酸相关疾病的主要措施中华医学会老年医学分会《中华老年医学杂志》编辑委.中华老年医学杂志.2015;34(10):1045-52老年人酸相关性疾病与中青年人一样,可以用PPIs治疗慢性萎缩性胃体胃炎严重的幽门螺杆菌感染少数老年人存在低胃酸症(pH＞3.5)的原因老年人应用PPIs的基本要求严格掌握适应证消化性溃疡(PU)

胃食管反流病(GERD)

急性胃黏膜病变(包括应激性溃疡、急性糜烂出血性胃炎等)

Zollinger-Ellison综合征(ZES)非静脉曲张性上消化道出血与抗菌药物等联用根除幽门螺杆菌非甾体类抗炎药(NSAIDs)或糖皮质激素(GCs)相关胃十二指肠黏膜损伤医源性或理化因素所致的上消化道黏膜损伤慢性非萎缩性或慢性萎缩性胃炎伴糜烂(简称慢性糜烂性胃炎)

功能性消化不良中华医学会老年医学分会《中华老年医学杂志》编辑委.中华老年医学杂志.2015;34(10):1045-52合适的剂量和疗程不同的适应证，对胃内pH值有不同的要求，需根据适应证选择对应剂量的PPIs除严重肝功能障碍者需酌情减量外，其他老年人应用PPIs与中青年人一样，无需调整剂量根据适应证，严格控制PPIs应用的疗程；尽量避免大剂量(加倍标准剂量或以上)、长时间(6个月或以上)应用PPIs；维持治疗时，一般采用标准剂量或标准剂量的半量中华医学会老年医学分会《中华老年医学杂志》编辑委.中华老年医学杂志.2015;34(10):1045-52选择合适种类的PPIsPPIs的疗效及安全性PPIs的药物相互作用目前常用的5种PPIs对老年人都是安全有效的，近期(2周)疗效稍有差异，但4周以上的疗效基本相同，常见不良反应轻微，严重不良反应少见5种PPIs代谢途径和药代动力学以及受CYP2C19多态性的影响有差异，且老年人常因多种疾病并存，同时服用多种药物，因此老年人宜选用药物相互作用较少的PPIs，如泮托拉唑、雷贝拉唑中华医学会老年医学分会《中华老年医学杂志》编辑委.中华老年医学杂志.2015;34(10):1045-52选择合适剂型的PPIs口崩片：（目前兰索拉唑有该剂型）置于舌上即可崩解，不需饮水就能咽下，而且药代动力学和疗效不变，这种剂型特别适用于身体虚弱、吞咽困难的老年人，提高老年人服药的依从性对吞咽困难的老年人宜选用含肠溶颗粒或含多微粒胶丸的胶囊、片剂或颗粒剂，可将胶囊内容物、药片（置于温水中溶解，但不能咀嚼、研磨）或颗粒剂放在温开水中、酸奶中或糊状食物中服用，也可以放在流汁中鼻饲中华医学会老年医学分会《中华老年医学杂志》编辑委.中华老年医学杂志.2015;34(10):1045-52普托平（口崩片）：独特剂型，易于吞服ShimizuT,etal.ChemPharmBull(Tokyo).2003Sep;51(9):1029-35PantoflickovaD,etal.AlimentpHarmacolTher.2003;17(12):1507-14.兰索拉唑1小时起效，快速升高胃内pH值18例健康受试者，双盲、随机交叉试验，胃内pH值24小时监测结果显示：兰索拉唑在服药1小时后胃内pH值开始提升，相比其它PPI更快起效兰索拉唑奥美拉唑雷贝拉唑服药早餐午餐服药早餐午餐服药早餐午餐兰索拉唑1小时快速起效，及时缓解症状RichterJE,etal.AmJGastroenterol2001;96(11):3089-98.日间夜间烧心严重程度评分兰索拉唑30mg奥美拉唑20mgp<0.001p<0.001无烧心症状患者比列%p<0.0013510例GERD患者，研究结果显示：服用兰索拉唑后1-3天平均日间无烧心程度评分为0.62低于奥美拉唑组的0.74，夜间烧心症状严重程度评分为0.57低于奥美拉唑组的0.70。服用兰索拉唑后日间无症状的患者比例占56%，夜间无症状的患者比例占60%,均高于奥美拉唑。一项随机双盲、平行、对照、多中心IIIb期研究服药后1-3天p<0.001兰索拉唑与奥美拉唑对EE患者缓解烧心

起效速度的对照研究兰索拉唑治疗老年GERD患者，黏膜愈合率高PilottoA,etal.WorldJGastroenterol.2007Sep7;13(33):4467-72一项纳入160例内镜下诊断为EE的老年患者的随机对照研究，患者年龄≥65岁，兰索拉唑30mg/d，奥美拉唑20mg/d，治疗8周奥美拉唑兰索拉唑患者黏膜愈合率（%）PPITT兰索拉唑长期维持疗效确切RobinsonM,etal.AnnInternMed.1996May15;124(10):859-67一项纳入173例GERD患者，随机，平行，对照，双盲，多中心研究，患者服用兰索拉唑15mg，30mgqd维持一年患者无症状维持率（%）患者黏膜愈合维持率（%）维持治疗时间（月）维持治疗时间（月）治疗1年黏膜愈合维持率高治疗1年症状缓解维持率高安慰剂兰索拉唑15mg/d兰索拉唑30mg/d安慰剂兰索拉唑15mg/d兰索拉唑30mg/d72%*67%*35%*p<0.001,vs安慰剂90%*79%*24%兰索拉唑长期维持治疗复发率低邹多武.等.基础医学与临床.2001;S1:39复发率(%)兰索拉唑组雷尼替丁组一项纳入104例RE患者的临床研究，患者分别服用兰索拉唑15mgqd和雷尼替丁150mgqd，均维持治疗1年，结果显示兰索拉唑治疗组内镜下食管炎复发率低P<0.01正确的服药时间由于PPIs是前体药，经代谢生成的活性产物作用于活化的质子泵才能取得最佳抑酸效果，晨起时壁细胞上新生质子泵最多，进餐使其活化PPIs应在早餐前0.5-1小时服用如每天服用2次，另一次应在晚餐前0.5-1小时服用中华医学会老年医学分会《中华老年医学杂志》编辑委.中华老年医学杂志.2015;34(10):1045-52重视PPIs安全性监测重视临床监测，及时识别和处理各种并发症实验室监测，如定期监测骨密度、血骨代谢指标、血清铁、血红蛋白、血维生素B12及血镁水平等，发现异常及时处理，必要时停用PPIs中华医学会老年医学分会《中华老年医学杂志》编辑委.中华老年医学杂志.2015;34(10):1045-52六、各适应证简要PPIs治疗方案PPIs的标准剂量不同适应证的PPIs用法与用量PPIs的标准剂量PPIs剂量奥美拉唑20mg/天兰索拉唑30mg/天泮托拉唑40mg/天雷贝拉唑10mg/天埃索美拉唑20mg/天中华医学会老年医学分会《中华老年医学杂志》编辑委.中华老年医学杂志.2015;34(10):1045-52不同适应证的PPIs用法与用量（一）适应证治疗方案消化性溃疡(PU)抑酸要求：每天胃内pH＞3的时间超过18小时/天应用标准剂量PPIs十二指肠球部溃疡连续使用4-6周，胃溃疡连续使用6-8周对于Hp阳性的消化性溃疡病,在抗Hp治疗结束后，仍应继续应用PPIs至疗程结胃食管反流病(GERD)抑酸要求：每天胃内pH＞4的时间超过18小时/天一般应用标准剂量PPIs，疗程至少8周，患者症状控制不满意时，可用加倍标准剂量或更换PPIs品种老年人GERD常需维持治疗，依病情可标准剂量、标准剂量的半量或按需治疗予以维持急性胃黏膜病变一般应激源，采用标准剂量PPIs预防急性胃黏膜病变的PPIs治疗，视病情可采用标准剂量或加倍标准剂量，疗程4-6周严重应激(如严重创伤、严重疾病等)患者应激性溃疡的预防及合并出血者的治疗，需静脉应用PPIsZollinger-Ellison综合征(ZES)应用加倍标准剂量的PP