标准与强化预处理方案对急性淋巴细胞白血病异基因造血干细胞移植后疗效的比较

胞移植后疗效的比较张复华;刘启发;李蕊;凌奕文;杨国雷;牛国敏;徐嘉愉【摘要】目的对比分析标准与强化预处理方案对急性淋巴细胞白血病异基造血干细胞移植后疗效的影响方法标准预处理方案包括TBI+CY、改良BuCY和GIAC方案强化预处理方案包括TBI+CY+VP-16/VM-26 和FA+TBI+CY+VP-16811(n=125)(n=78)移植前疾病状态差异有统计学意义(＜0.01)GVHD发生率和移植相关毒性差异无(33.6%,55.2%)(26.9%,48.7%)但差异均无统计学意义(P=0.433P=0.450),其中,CR5(OS)和无复发生存率(DFS)(44.1±5.6)%、(46.8±7.8)%和(36.5±6.9)%、(44.9±7.5)%,强化(P=0.831OSDFS均较高.【期刊名称】《中国现代药物应用》【年(卷),期】2014(008)001【总页数】3页(P19-21)【关键词】预处理方案;急性淋巴细胞白血病;异基因造血干细胞移植【作者】张复华;刘启发;李蕊;凌奕文;杨国雷;牛国敏;徐嘉愉【作者单位】528200,院;528200;528200,南方医科大学附属南海医院;528200;528200,南方医科大学附属南海医院;528200,南方医科大学附属南海医院【正文语种】中文异基因造血干细胞移植应(GVLGVL的疗效依赖性存在差异，一些研究表明急性淋巴细胞白血病GVL效应，其疗效更加依赖于预处理强度，同allo-HSCTALL资料与方法一般资料203例成人ALL19955～201010allo-HSCT120例男性，8326(12～61)136例，非完全缓解者67HLA配型和供者来源111例血缘相关供受者HLA分型均采用血清学分型方法，HLA-A、BDR6/6915/684/67，3/65HLA分型均采用高分辨基因法，825410/108/89/1018，8/106/887/105/82；10101[TBI4.5GY×2次，CY60mg/(kg·d)×2d]的预处理方案45TBI+CY(VP-16)或替尼泊甙(VM-26)，24例给予改良BuCY[白消安，4、-5、-4dCY60mg/(kg·d)和阿糖胞苷2.0g/m2，、-2预处理方案，33例给予FA+TBI+CY+VP-16(FLU30mg/m2 和Ara-C2g/m2，-10至-6预处理方案。GVHD防治方案及DLI[2]接受HLA全合同胞供者移植的患者采用环孢霉素A(CsA)+短程甲氨喋呤(MTX，+1、+3d)方案预防GVHD，接受无关、半相合移植患者采用CsA+MTX(+1、+3、+6d)+抗胸腺淋巴细胞球蛋白[ATG2.5、-2、-1方案进行GVHD的预防，接受大于HLA一个位点不合同胞供者的移植患者除可采用上述三联方案外，还可采用CsA+MTX+ 吗替考酚酸(MMF0.5g，b.i..0d至+28d)方案，移植前未缓解、接受大于HLA一个位点不合无关供者的移植患者采用CsA+MTX+MMF+ATG 方案进行GVHD的预防。+30d内未出现aGVHD者，快速减量CsA(一周减量20%总量一旦发生急性GVHD(aGVHD) ，即加用甲泼尼龙1～2mg/(kg·d)治疗，对于激素耐的aGVHD ，则加用ATG或ATG联合CD25单抗及其他免疫抑制剂；慢性GVHD(cGVHD) 的初始治疗使用激素+CsA，对于初始治疗失败的cGVHD则加用多种其他免疫制剂。统计学方法应用SPSS17.0检验；计量tKaplan-Meier生存曲线法分析，影响疗效的因素采用Log-rank检验进行分析，P<0.05表示差异有统计学意义。结果(TBI+CY改良BuCY)和强化预处理组(TBI+CY+VP-16/VM-26 、FA+TBI+CY+VP-16) 。两组患者在性别、年龄、Ph+、供者类型、移植方式、GVHD预防方案等方面均无明显差异。其中，强化预处理组移植前疾病处于非CR状态的患者比例明显高于标准预处理组(P=0.001)。205ALLallo-HSCT，11203例。标准组和强化组ANC重建中位时间分别为15.314.0计学意义(P=0.414PLT22.818.3d(11～32(P=0.104)。RRT与GVHD 根据Bearman’s标准两组患者RRT发生率均为100%RRT的发生程度差异无统计学意义。标准组和强化组发生0～Ⅰ°aGVHD分别为44和32例，发生Ⅱ～Ⅳ°aGVHD分别为40和20例，发生局限性cGVHD分别2323例，发生广泛性cGVHD188(P=0.2982.420121231991d(276230.5%110例患者死亡，总死亡率为54.2%，死于复发包括首次或2次以上复发者)60例，aGVHD23 例，感染17例，cGVHD7111，55.2%)(26.9%48.7%)义(P=0.433P=0.450)，CR状态下患者行超强预处理方案移植，其死亡率比标准组明显降低(P=0.017)。5(OS)分别为(44.1±5.6)%和(46.8±7.8)%，(DFS)分别为(36.5±6.9)%和(44.9±7.5)%，OSDFS均较标准组高，差异无统计学意义(P=0.831CR期间行allo-HSCT5OS分别为(47.9±5.9)%和(68.0±9.9)%，DFS(38.6±7.8)%和(68.0±9.1)%，OSDFS均较标准组高，差异无统计学意义(P=0.063、0.082)；在非CR期间行allo-HSCT患者，标准预处理者与强化预处理者，5年OS分别为(20.0±12.6)%和(15.2±8.8)%，DFS分别为(20.0±12.6)%和(9.5±8.0)%，强化组OS和DFS均较标准组低，差异无统计学意义(P=0.256、0.144)。危险因素单因素与多因素分析均发现移植前处于非CR状态者有较低的EFSOS(P值均<0.05)，而HLA配型、预处理方案、CsA和DLI、aGVHD 和cGVHD对复发、EFS和OS均未有明显影响。3讨论allo-HSCTALLTBI+CY)50%[4,5]等和本研究小组曾经报道强化预处理方案治疗难治性白血病获得较好的疗效[1,7，Shigematsu37ALLTBI+CYVP1638.1%[8530.5%，而难治与复发患者接受强化预处理方案移植者，其5年复发率为33.3%，较接受标准预处理方案者(50.0%)低。在非CR患者比例较大情况下，强化组OS及DFS均较标准组高，虽差异不具有统计学意义，但也在一定程度上反应强化组的生存优势。移植前尽可能地降低肿瘤负荷，可降低患者移植后复发的风险，众多文献报道，未缓解状态是预后差的独立危险因素[9,10]。本研究也证实了上述结论，移植前未缓解状态是生存及复发的独立危险因素，移植前未缓解状态患者发生死亡及复发的险是缓解患者的2倍以上。虽然强烈的移植预处理能降低移植前肿瘤负荷，使移植后白血病复发率降低，同时过强的移植预处理也面临RRT的发生率和致死率增加，影响移植后患者的生存。平衡移植后复发与RRT是临床工作者面临的重要问题。在这篇报告中作者针对难治与复发白血病在标准TBI+CY预处理方案基础上加以VP16/VM26 或TBI+CY预处理前应用FA的增强的预处理方案，结果显示强化预处理方案较之标准预处理方案并未增加RRT的发生率与致死率。综上所述，根据作者的报告得出：标准TBI+CY联合VP16/VM26 预处理和FA序贯TBI+CY预处理耐受性好，能降低移植后成人ALL的复发率、提高DFS和OS参考文献LiuQF,FanZP,ZhangY,etal.Sequentialintensifiedconditioningtaperingofprophylacticimmunosuppressantsforgraft-versus-hostdiseaseinallogeneichematopoieticstemcelltransplantationforrefractoryleukemia.BiolBloodMarrowTransplant,2009,15(11):1376-1385.LiuQF,FanZP,LuoXD,etal.Epstein-Barrvirus-associatedpneumoniainpatientswithpost-transplantlymphoproliferativediseaseafterhematopoieticstemcelltransplantation.TransplInfectDis,2003,12(4):284-291.BearmanSI,AppelbaumFR,BucknerCD,etal.Regimen-relatedtoxicitypatientsundergoingbonemarrowtransplantation.JClinOncol,1988,6(10):1562-1568.AppelbaumFR,ChiftRA,BucknerCD,etal.AllogeneicmarrowtransplantationforacutenonlymphoblasticleukemiaafterfirstBlood,1983,61(5):949-953.RingdenO,LabopinM,TuraS,etal.Acomparisonofbusulphanversustotalbodyirradiationcombinedwithcyclophosphamideasconditioningforautograftorallograftbonemarrowtransplantationinpatientsacuteleukaemia.AcuteLeukaemiaWorkingPartyoftheEuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantation(EBMT).BrJHaematol,1996,93(3):637-645.WalterRB,GooloyTA,WoodBL,etal.Impactofpretransplantationminimalresidualdisease,asdetectedbymultiparametricflowcytometry,onoutcomeofmyeloablativehematopoieticcelltransplantationformyeloidleukemia.JClinOncol,2011,29(9):1190-1197.SchmidC,SchleuningM,SchwerdtfegerR,etal.Long-termsurvivalinrefractoryacutemyeloidleukemiaaftersequentialtreatmentwithchemotherapyandreduced-intensityconditioningforallogeneicstemtransplantation.Blood,2006,108(3):1092-1099.ShigematsuA,KondoT,YamamotoS,etal.Excellentoutcomeofallogeneichematopoieticstemcelltransplantationusingaregimenwithmedium-doseVP-16,cyclophosphamideandtotal-bodyirradia