wz4002延缓因t790m突变导致易特2992耐药及耐药后选择与癌共舞

wz4002，延缓因t790m突变以致易、特、2992的耐药及耐药后的选择与癌共舞我们已经知道在EGFR突变的肺癌中，有50%对易、特耐药是因为EGFR又出现了T790M突变。素来很想知道我母亲的肿瘤可否有这种突变，以便决定后续的选药和治疗方案。这几天看了老马上传的这篇文章（OptimizationofDosingforEGFR-MutantNon–SmallCellLungCancerwithEvolutionaryCancerModeling），不仅发现我母亲和很多病友的病变都吻合这种情况，而且结合我母亲及病友的治疗情况，对T790M怎样引起易、特等控制剂的耐药也有了新的认识，在此写出我的理解和想法与大家交流。因为缺乏专业知识，难免理解和表达有误，请专家们及时纠正，省得误导病友。这篇文章中的研究人员用特和2992作为控制剂，对没有T790M的原EGFR突变细胞和有了T790M的突变细胞做了很多体外模型实验，结合临床病人的数据，发现了它们的一些生长特点和差异：T790M是在必然浓度的药物（特、2992）中，经过一段时间（模型实验120天）后才开始显现的。在16份未用过控制剂的EGFR突变的初期病人的手术样本及其突变细胞DNA中没有探测出T790M，说明没有控制剂存在时，T790M也不存在或极罕有，少于500分之1（但以前看到的资料里也有说约3.6%未经治疗的NSCLC患者肿瘤组织标本中T790M突变阳性）；实验模型中，除了T790M和对控制剂敏感的原突变，没有发现MET扩增，也没有发现其余扩增或缺失（但在其余资料中看到，有很少量病人同时获得了T790M和MET突变）；大部分T790M在不接触特或2992时开始逐渐减少，T790M的减少量与药物敏感度恢复的程度成反比。实验中在外显子19（HCC827）地址上出现的T790M经过8次传代后，药物敏感度恢复一部分，16次传代后药物敏感度恢复至近原突变细胞的水平。这些T790M的生长速度要慢于对控制剂敏感的原突变细胞，约慢一半；但是在获得了T790M的外显子21上的H3255(L858R)细胞，在不接触控制剂的多次传代后，没有恢复对控制剂的敏感，也没有扔掉T790M，而且其生长速度和原突变细胞的生长速度相同。依照这些发现，能够判断肿瘤发生了T790M二次突变的病人应该有这样的特点：首次用易或特耐药后，在间隔一段时间后，再次使用它们仍有效，而且在出现耐药的初期，cea及肿瘤是逐渐增加，而不是报复性反弹。素来以来包括我在内的很多病友，当易或特无效时，不知为什么总是朦朦胧胧地以为可能原来对易、特敏感的突变细胞已经被易、特控制的差不多了，该换种其余靶向药控制一下未知的新突变细胞，也许化化疗统统杀一下，以便让肿瘤恢复到原来的突变，好重新再用上易。看了上述研究发现后，结合以前在其余资料中看到的：T790M是经过阻截EGFR与控制剂的结合而以致耐药的，茅塞顿开，原来肿瘤耐药后那些对易敏感的癌细胞素来都在，也没变，仍旧对易、特等抑制剂敏感，可是新出来的小三T790M挡住了它们之间的结合，也就是说控制剂的逐渐无效是因为随着T790M的增加使得能有效作用到原突变细胞的药量在减少而造成的。这样的推测吻合我们的实质治疗情况：对易敏感的病人在服易的头几个月，因为没有出现T790M，cea会大幅下降，CT显示肿瘤快速减小，随着T790M的生长，能有效作用到EGFR原突变细胞的药量在逐渐减少，反应在cea上就是降幅逐渐减小，肿瘤的缩幅也在减小，尔后逐渐达到平衡，指标不再下降，肿瘤牢固，连续服用易，T790M也连续倍增，有效药量则越来越小，cea和肿瘤都开始逐渐增加，且增加幅度在加大，因为T790M倍增的基数在加大，直到T790M增加到差不多阻截了全部药物与原突变细胞的结合，易完好无效，原突变细胞开始完好失控地增加。这时若是连续用相同药量的易，肿瘤的增加幅度要大于停易，因为两部分的突变细胞都在倍增：得不到控制的原突变细胞和受易刺激而增加稍慢的T790M。有的病友这时会增加易的用量（1片半或2片）或改用特（听闻特的量相当于易的几倍）仍有效，因为增加的药量又会作用于原突变细胞，cea会下降，肿瘤会微缩，但不长时间，连续增加的T790M又会阻截住全部药物与原突变细胞的结合，使药无效。有的病友换特无效，有可能是易完好无效后没有及时停掉，T790M增加的很多，等到换特时，T790M的量差不多抵消了特的药量。很多病友在易、特耐药后用2992有效，但有效时间不长，差不多两、三个月，因为

T790M

的基数在特无效后已经很大了。

2992

尽管还有个

HERB2

靶点，但文章中的实验显示，它对

EGFR

突变失效的原因也是因为T790M的生长，关于EGFR靶点，在易特无效后它还可以连续有效，应该是它的能量比特大。关于2992有个问题很迷惑，就是到目前为止，我们论坛2992耐药的病友，间隔一段时间再返回用易有效的几乎没有，顶多指标能牢固一个月。我母亲停2992后，小剂量健泽化疗了6个月，再回易也就只牢固了一个月。是因为2992刺激了太多的T790M的增加，以致于间隔几个月的时间，还不足以使T790M降到能使易发挥作用的水平？还是它刺激了更多的21外显子H3255(L858R)地址上的T790M，即使停用控制剂一段时间，这些T790M也不会减少？凡德他尼的有效率低，可能是因为它对付EGFR突变的药量太低，易耐药后，它已经起不到什么作用。别的，脑转病友脉冲用易或特（3到4片）会有收效应该也是药量大的原因。依照以上发现和推测，明重要想EGFR控制剂长远有效，一开始用药时就必定想法延缓T790M的出现并将其尽可能保持在低比率的水平上。这篇文章中的研究人员以为，EGFR控制剂研发出来，临床上原来是为对付EGFR野生型的肺癌，设计的剂量对EGFR有突变的肺癌既不能够最好的控制EGFR突变，又不能够使T790M的生长降至最低，他们经过模型实验和各种解析研究计算出的最正确用药方案是：每周用2992高剂量（极限耐受量）脉冲一次，尔后特罗凯每天以已知最小有效剂量25mg或50mg服用，可是该方案还未经临床确证。更正补充：从更多的资料得知，2992在低浓度时会像易和特相同刺激T790M突变，在高浓度时能够控制EGFR+T790M突变，但却无法让人耐受，模型试验中，这个方法能够延缓耐药时间一倍，可能是利用了2992的这一特点。关于那些已经对各种EGFR控制剂都耐药的更多病友，这些建议方案已经没有意义。他们现在不得已在选择化疗或其余基因靶向药被动地对付病情的进展，希望间隔一段时间后，易、特能再有