骨关节炎疼痛的早期治疗

骨关节炎疼痛的

早期治疗

1卫法泉.骨性关节炎诊治（讨论指南）.第三届浙江省疼痛学术研讨会资料汇编.2010.11750总体40岁60岁以上8075岁以上骨关节炎的患病率（%）中国不同人群骨关节炎的患病率15骨关节炎发病率高，就医率低中国的就医率仅为15%，其中有5%疼得受不了才去就医2骨关节疾病负担骨关节炎是1990年世界第十大非致死性负担1是世界第四大劳动力丧失的原因1被称为“不死的癌症”骨关节炎导致的躯体功能受限使80%的患者日常生活不同程度受限2其中25%的患者不能维持正常生活2最终致残率达53%31。/healthinfo/statistics/bod_osteoarthritis.pdf.WorldHealthOrganizationScientificGroup.2。Theburdenofmusculoskeletalconditionsatthestartofthenewmillennium:reportofaWHOTechnicalReportSeries919.WorldHealthOrganization:Geneva/trs/WHO_TRS_919.pdf.AssessedApril21,2005.3。中老年人群骨关节炎的流行病学特征中国临床康复2005.38(9):133-1353WHO资料：骨关节炎带来巨大的DALYs*损失疾病DALYs*（/1000人）腰痛2320骨关节炎14,861类风湿性关节炎4866ScopingDocumentforWHOTreatmentGuidelineonNon-malignantPaininAdultsAdoptedinWHOSteeringGrouponPainGuidelines,14October2008*伤残调整生命年（DALYs）：指疾病从发生到死亡所损失的全部健康生命年,包括因早死所导致的寿命损失年(YLLs)和疾病所致伤残引起的健康寿命损失年(YLDs)两部分。4疼痛，做为OA最主要的症状，

对患者的生活质量包括躯体功能和心理指标都有着重要的影响！AltmanRD.Earlymanagementofosteoarthritis.AmJManagCare.2010;16SupplManagement:S41-7.5骨关节炎疼痛：明显降低躯体功能前瞻性队列研究共3907例50岁以上的社区居民入选随访3年JinksC,

JordanK,

CroftP.Osteoarthritisasapublichealthproblem:theimpactofdevelopingkneepainonphysicalfunctioninadultslivinginthecommunity:(KNEST3).Rheumatology(Oxford).

2007;46(5):877-SF-36评分下降平均值新发膝关节疼痛患者（n=501）无膝关节疼痛患者（n=1558）膝关节疼痛对躯体功能的影响6疼痛是骨关节炎患者致残的最重要的因素之一CreamerP,Lethbridge-CejkuM,HochbergMC.Factorsassociatedwithfunctionalimpairmentinsymptomatickneeosteoarthritis.Rheumatology(Oxford).2000;39(5):490-6.疼痛（Pain）肥胖（Obesity）躯体功能障碍（Helplessness）骨关节炎患者致残的三个最主要的因素7随着疼痛加重，骨关节炎致残风险增加CreamerP,Lethbridge-CejkuM,HochbergMC.Factorsassociatedwithfunctionalimpairmentinsymptomatickneeosteoarthritis.Rheumatology(Oxford).2000;39(5):490-6.疼痛的严重程度与残疾的相关系数0.40*0.61**0.72***VanBaar,etal.Salaffi,etal.CreamerP,etal.*p<0.01**p<0.001***p<0.00018OA疼痛影响患者的躯体功能和心理功能疼痛疲劳、残疾抑郁等情感变化++++HawkerGA,

GignacMA,

BadleyE,

etal.Alongitudinalstudytoexplainthepain-depressionlinkinolderadultswithosteoarthritis.ArthritisCareRes(Hoboken).

2010.[Epubaheadofprint]9疼痛严重影响生活质量1.BreivikHetal.EurJPain2005,Availableonline10August2005(doi:10.1016/j.ejpain.2005.06.009).10随着症状加重，经济负担逐渐增加GuptaS,

HawkerGA,

LaporteA,

etal.Theeconomicburdenofdisablinghipandkneeosteoarthritis(OA)fromtheperspectiveofindividualslivingwiththiscondition.Rheumatology(Oxford).

2005;44(12):1531-7.OA的成本与WOMAC评分的关系1.046*1.197**1.759**2.167**3.416**15-2425-3435-4445-54>55WOMAC评分与对照组比较，*p=0.21，**p<0.0001经济负担11骨关节炎疼痛必须尽早得到规范化的治疗！12骨关节炎的措施非药物治疗减重理疗等药物治疗手术治疗曹月龙，高宁阳，庞坚，等.国际骨关节炎研究学会髋与膝骨关节炎治疗指南.国际骨科学杂志,2009,30(4):208-1713药物治疗：NSAIDs到目前为止，OA治疗仍以非甾体抗炎药物，包括传统的或选择性NSAIDs为最主要用药1面对各种争议，如何合理选择NSAIDs？2良好的疗效不良反应：平衡心血管和胃肠道（GI）风险1.杨庆铭.解读“骨关节炎诊治指南（2007年版）.老年医学与保健.2007,13(6):321-4.2.AmericanCollegeofRheumatologyAdHocGrouponUseofSelectiveandNonselectiveNonsteroidalAntiinflammatoryDrugs.Recommendationsforuseofselectiveandnonselectivenonsteroidalantiinflammatorydrugs:anAmericanCollegeofRheumatologywhitepaper.ArthritisRheum.

2008;59(8):1058-73.14从GI风险的角度，如何选择NSAIDs？15传统NSAIDs与COX2抑制剂的作用机制摘自WallaceJLAmJMed1999;107(suppl6A):11S–17S;VaneJRetalAnnuRevPharmacolToxicol1998;38:97–120;FungHGetalClinTher1999;21:1131–1157.NSAIDs保护胃粘膜出血COX-1

“结构型”COX-2

“诱导型”疼痛和发热炎症肾脏花生四烯酸CO2X前列腺素前列腺素XCOX-2抑制剂16传统NSAIDs的胃肠道风险Foreach$1spentonNSAIDs,$2werespenttreatingGI-relatedsideeffects*1,2SmalleyWEetal.AmJEpidemiol.1995;141:539-45.;SmalleyWEetal.JGenInternMed.1996;8:461-9.每用一块钱在NSAIDs上，就得花两块钱治疗肠胃道副作用！17选择性COX-2抑制剂能有效降低胃肠道风险药物抑制环氧化酶所需的药物浓度COX-1活性

COX-2活性COX-2选择性

(COX-1抑制作用：

COX-2

抑制作用)

依托考昔（安康信）116±181.1±0.1106伐地昔布26.1±4.30.87±0.1130

塞来昔布6.7±0.90.87±0.187.6双氯芬酸0.15±0.040.05±0.013.0

美洛昔康1.4±0.40.70±0.282.0Riendeau,D.,Percival,etal.JPharmacolExpTher.2001,296(2):558-66.18*Combinedanalysisof10clinicaltrialsinOA,RA,andchroniclowbackpain;**Naproxen1000mg/day,ibuprofen2400mg/day,ordiclofenac150mg/day摘自HuntRHetalAmJGastroenterol2003;98:1725–1733;

CurtisSetal.PosterpresentedatEULAR,2002.累积发生率天

(积极治疗时间)0901802703605400.020.040.060.00依托考昔

60mg(n=3142)传统NSAIDs**(n=1828)p<0.001450

依托考昔较传统NSAIDs降低胃肠道风险达55%临床研究表明，依托考昔较少引起明确胃肠道穿孔、出血、溃疡事件*19依托考昔显著降低胃肠道不良事件依托考昔（安康信）*双氯芬酸*风险比无阿司匹林或PPI0.490.800.60只合用PPI0.350.590.59只合用阿司匹林1.581.690.93合用阿司匹林和PPI0.841.310.64*事件/100人/年依托考昔和传统NSAIDs胃肠道事件的比较（n=3639）AmericanCollegeofRheumatologyAdHocGrouponUseofSelectiveandNonselectiveNonsteroidalAntiinflammatoryDrugs.Recommendationsforuseofselectiveandnonselectivenonsteroidalantiinflammatorydrugs:anAmericanCollegeofRheumatologywhitepaper.ArthritisRheum.

2008;59(8):1058-73.20

NSAIDs+PPI比Cox2抑制剂在肠胃道安全性更好吗?Cox2抑制剂NSAID+PPI持续时间NSAIDs引起的溃疡性出血史（Hp-）复发溃疡性出血4.9%4.5%6.4%5.6%6MNEnglJMed2002;347:2104内镜下溃疡

溃疡+出血18.7%24.1%25.6%32.3%6MGastroenterology2004;127:1038复杂性溃疡3.7%6.3%6MAmJMed2005:118:1271因上消化道并发症入院治疗内部收益率0.589风险比0.51内部收益率0.458风险比0.671996-20041995-2006Gastroenterology2007;133:790Gastroenterology2008;134:937Cox2抑制剂更安全!21从GI风险的角度，COX2抑制剂是更好的选择！

MooreRA,

DerryS,

McQuayHJ.Cyclo-oxygenase-2selectiveinhibitorsandnonsteroidalanti-inflammatorydrugs:balancinggastrointestinalandcardiovascularrisk.BMCMusculoskeletDisord.

2007;8:73.注1：PUB：穿孔（perforations），溃疡（ulcers），出血（bleedings）注2：圆圈的大小代表样本量的大小22从心血管风险的角度，如何选择NSAIDs？23几乎所有NSAID都有潜在的心血管风险SinghGetal.AbstractsubmittedtoEULAR2005.接受治疗的明确诊断为关节炎的患者人群(>18岁)(1999–2004)**随访2,356,885患者-年;15,343例AMI患者0.83(0.60-1.14)0.99(0.72-1.37)1.08(0.95-1.22)1.09(1.02-1.15)1.11(1.01-1.22)1.32(1.22-1.42)1.37(1.05-1.78)1.41(1.01-1.96)1.71(1.35-2.17)1.00(参考值)0.00.81.01.8萘丁美酮伐地昔布萘普生塞来昔布布洛芬罗非昔布美洛昔康舒林酸吲哚美辛远程应用急性心梗（AMI）风险比(95%CI)24Circulation.2008;117:2104-2113不同剂量塞来昔布治疗带来的心血管风险25对乙酰氨基酚同样存在心血管风险

HarvardMedicalSchool26研究方法和结果NSAIDs和对乙酰氨基酚对主要心血管事件（非致死性心梗、致死性冠心病、非致死性和致死性中风）风险影响的队列前瞻性研究。

基线期共70,971例44-69岁无以至心血管疾病或肿瘤的妇女参与研究，1990年起开始提供个人服药信息。12年随访程中，研究人员确诊了2041例主要心血管事件。校正心血管风险因素后，频繁使用NSAIDs的妇女（22天/月）发生心血管事件的相对未使用者的风险为1.44(95%可信区间,1.27-1.65)。频繁使用对乙酰氨基酚者相对风险为1.35(95%可信区间,1.14-1.59).显著剂量-应答关系:与未使用者相比，每周使用15片NSAIDs或对乙酰氨基酚的妇女发生心血管事件的相对风险分别为1.86(95%可信区间,1.27-2.73)和1.68(95%可信区间,1.10-2.58)。2728里程碑研究

:

安康信(ARCOXIA)的

MEDAL研究29MEDAL研究

46个国家参与纳入34,701位病人24,500OA+9,700RA规模最大MEDAL：依托考昔对比双氯芬酸长期治疗关节炎研究平均追踪时间达18月

10,000人追踪≧24月最长追踪至

40月观察时间最长第一个以心血管安全为首要终点的关节炎长期研究证据可信

37%有心血管风险病人

35%低剂量阿司匹林常规服用患者模拟真实状况30MEDAL研究首要终点

血栓性心血管事件累积发生率（治疗完成分析）CannonCPetal.Lancet.2006;368:1771–1781.累积发生率,

%(95%可信区间)月份064224依托考昔60/90mg(共计320例)双氯芬酸150mg(323例)70风险病例

依托考昔 16,819 13,359 10,733 8,277 6,427 4,024 805

双氯芬酸 16,483 12,800 10,142 7,901 6,213 3,832 81512183036654321依托考昔vs双氯芬酸

风险比=0.95(95%可信区间:0.81,1.11)P=0.49631荟萃分析显示

各种NSAIDs的心血管风险没有显著差别！MooreRA,

DerryS,

McQuayHJ.Cyclo-oxygenase-2selectiveinhibitorsandnonsteroidalanti-inflammatorydrugs:balancinggastrointestinalandcardiovascularrisk.BMCMusculoskeletDisord.

2007;8:73.注1：APTC指致死性/非致死性心梗、卒中或心源性死亡注2：圆圈的大小代表样本量的大小32大量循证证据带来的观念改变：

NSAIDs与心血管风险的过去观念WarnerTD,

MitchellJA.COX-2selectivityalonedoesnotdefinethecardiovascularrisksassociatedwithnon-steroidalanti-inflammatorydrugs.Lancet.

2008Jan19;371(9608):270-3.33大量循证证据带来的观念改变

NSAIDs与心血管风险的现在观念如酮咯酸如双氯芬酸

布洛芬

萘普生如依托考昔

塞来昔布WarnerTD,

MitchellJA.COX-2selectivityalonedoesnotdefinethecardiovascularrisksassociatedwithnon-steroidalanti-inflammatorydrugs.Lancet.

2008Jan19;371(9608):270-3.34NSAIDs在心血管安全性方面的小结各种NSAIDs的心血管风险没有显著差别心血管疾病风险与剂量大小、使用频率及时间长短有关1.MooreRA,

DerryS,

McQuayHJ.Cyclo-oxygenase-2selectiveinhibitorsandnonsteroidalanti-inflammatorydrugs:balancinggastrointestinalandcardiovascularrisk.BMCMusculoskeletDisord.

2007;8:73.2.WarnerTD,

MitchellJA.COX-2selectivityalonedoesnotdefinethecardiovascularrisksassociatedwithnon-steroidalanti-inflammatorydrugs.Lancet.

2008Jan19;371(9608):270-3.35从疗效的角度，如何选择NSAIDs？36依托考昔（安康信）：新一代的COX-2抑制剂摘自FriesenRW,etal.BioorgMedChemLett.1998;8:2777–2782;PenningTD,etal.JMedChem.1997;40:1347–1365;RiendeauD,etal.

JPharmacolExpTher.2001;296:558–566.ClSO2CH3CH3NN三环甲基砜•37口服24分钟显效，持续24

小时的镇痛效果平均镇痛分数,±SE服药后时间,h安慰剂(n=49)布洛芬400毫克(n=48)安康信

60毫克(n=75)安康信120毫克(n=76)54321067812240.00.51.01.52.02.53.03.5注：根据0至4分计分法评价镇痛效果（0=无至4=完全）；研究包括60,120,180和240毫克剂量的依托考昔.MalmstromK,etal.ClinTher.2004;26:667–679.38多项循证证据已经表明

依托考昔显著缓解骨关节炎疼痛作者/年份杂志研究例数安康信TM剂量主要结果Bingham,CO/2007年Rheumatology(Oxford)研究1599例研究2608例30mg/d优于安慰剂，与塞来昔布疗效相似Wiesenhutter,CW/2005年MayoClinProc528例30mg/d优于安慰剂，与布洛芬疗效相似Leung,AT/2002年CurrMedResOpin501例60mg/d优于安慰剂，与萘普生疗效相似Zacher,J/2003年CurrMedResOpin516例60mg/d与双氯芬酸疗效相似Chen,YF/2008年HealthTechnolAssess4763例60mg/d90mg/d120mg/d与非选择性NSAIDs疗效相似39依托考昔30mg/d与塞来昔布200mg/d疗效相当40a0-100mmVAS（0=无痛至100=极痛）疼痛评分自基线的变化(最小二乘法）

LS=最小二乘法;SE=标准差;NS=没有显著差异.源自BinghamCOIII,etal.Rheumatology(Oxford).2007;46(3):496–507.依托考昔30mgvs塞来昔布(3期临床研究):

WOMAC疼痛评分aLSMeanChange±SE,mmS随机后周数–30–20–100–5–15–25–35R248121626时间-

加权平均数12周研究1依托考昔有效缓解疼痛S–30–20–100–5–15–25–35R248121626研究2疼痛加重疼痛减弱随机后周数时间-

加权平均数

26周依托考昔

30mg

(n=228)塞来昔布

200mg

(n=236)安慰剂

(n=126)依托考昔

30mg

(n=243)塞来昔布

200mg

(n=246)安慰剂

(n=112)P<0.001活性药物vs安慰剂P=NS活性药物组间P<0.001活性药物vs安慰剂P=NS活性药物组间时间-

加权平均数12周时间-

加权平均数

26周a0-100mmVAS（0=无困难至100=非常困难）躯体功能评分自基线的变化(最小二乘法）源自BinghamCOIII,etal.Rheumatology(Oxford).2007;46(3):496–507.依托考昔30mgvs塞来昔布(3期临床研究):

WOMAC躯体功能评分LSMeanChange±SE,mmS–30–20–100–5–15–25–35R248121626依托考昔增强躯体功能S–30–20–100–5–15–25–35R248121626加重减弱随机后周数随机后周数研究1研究2依托考昔

30mg

(n=228)塞来昔布

200mg

(n=236)安慰剂

(n=125)依托考昔30mg

(n=243)塞来昔布

200mg

(n=246)安慰剂

(n=112)P<0.001活性药物vs安慰剂oP=NS活性药物组间P<0.001活性药物vs安慰剂P=NS活性药物组间时间-

加权平均数12周时间-

加权平均数26周时间-

加权平均数12周时间-

加权平均数26周a0-100mmVAS（0=非常好至100=非常差）病人对疾病状态的总体评价评分自基线的变化(最小二乘法）源自BinghamCOIII,etal.Rheumatology(Oxford).2007;46(3):496–507.依托考昔30mgvs塞来昔布(3期临床研究):

患者对疾病状况的总体评价LSMeanChange±SE,mmS–40R248121626依托考昔改善疾病状况S–40R248121626加重缓解随机后周数随机后周数–30–20–100–5–15–25–35–30–20–100–5–15–25–35研究1研究2依托考昔

30mg

(n=228)塞来昔布

200mg

(n=236)安慰剂

(n=126)依托考昔

30mg

(n=243)塞来昔布200mg

(n=246)安慰剂(n=111)P<0.001活性药物vs安慰剂P=NS活性药物组间P<0.001活性药物vs安慰剂P=NS活性药物组间时间-

加权平均数12周时间-

加权平均数26周时间-

加权平均数26周时间-

加权平均数12周LSMeanChange±SE,mmS随机后周数–30–20–100–5–15–25–35R24812–30–20–100–5–15–25–35SR24812随机后周数P<0.001活性药vs安慰剂P≤0.002活性药vs安慰剂P=NS活性药物组间P<0.05活性药物组间Study1依托考昔30mg

(n=212)布洛芬

2400mg

(n=209)安慰剂

(n=101)安康信TM

30mg

(n=220)布洛芬

2400mg

(n=211)安慰剂

(n=109)a0-100mmVAS（0=非常好至100=非常差）WOMAC评分自基线的变化(最小二乘法）WiesenhutterCW,etal.MayoClinProc.2005;80(4):470–479.依托考昔30mg/dvs布洛芬2400mg/d：

显著缓解疼痛aStudy244安慰剂(n=56)

依托考昔60