治疗细菌感染性疾病的药物1

抗菌药物的治疗地位及存在问题抗菌药物是临床应用最为广泛的一类药物，在感染性疾病的治疗中发挥了重大作用磺胺药（1935年）、青霉素（1941年）种类多（200+），临床应用面广抗菌药物在临床应用中存在较多不合理情况

严重药源性疾病医疗资源浪费抗菌药物滥用所造成细菌耐药已成为严重问题第一页，共九十三页。抗菌药物的临床合理应用有效、安全、经济、耐药性不易形成。第二页，共九十三页。合理应用抗菌药物的三个要素三要素:细菌、机体和药物机体药物细菌抗菌谱药动学药效学副作用流行情况病原菌耐药性产酶机体状态（免疫器官功能）感染部位、病情程度第三页，共九十三页。细菌的分类需氧G+c需氧g--b金葡、表葡、其他凝固酶肠杆菌科非发酵菌阴性葡球、溶链、草绿链大肠埃希菌不动杆菌属肺炎链球菌、肠球菌属克雷伯菌属假单胞菌属需氧G+b变形杆菌属沙门、志贺嗜麦芽窄食单胞菌白喉杆菌阴沟、产气黄杆菌属其他棒状杆菌聚团肠杆菌嗜血杆菌属李斯德菌枸橼酸菌属军团菌属需氧g--c沙雷菌属卡他莫拉菌、淋球菌脑膜炎奈瑟球菌第四页，共九十三页。厌氧菌g+c消化球菌、消化链球菌

g+b破伤风梭菌、产气荚膜梭菌、炭疽杆菌、难辨梭菌等(有芽胞)双歧杆菌、丙酸杆菌、真杆菌等(无芽胞)

g-b脆弱拟杆菌、产黑色素拟杆菌、其他拟杆菌、梭杆菌其他支原体、衣原体、立克次体、卡氏肺孢菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌(鸟、龟分枝杆菌)第五页，共九十三页。细菌耐药性

第六页，共九十三页。细菌的耐药性是细菌进化选择的结果.抗菌药物与细菌耐药是自然界中长期存在的生物现象。研究表明细菌、细菌产生抗菌药物以及细菌耐药的历史甚至早于人类的出现。抗生素的滥用加剧了细菌耐药性的产生。第七页，共九十三页。分为：1.固有耐药性2.获得耐药性细菌多次与药物接触后，对药物的敏感性减小甚至消失。多重耐药（multi-drugresistance,MDR)病原体对多种化疗药物的敏感性降低。第八页，共九十三页。耐药性（抗药性）产生机制：1.产生灭活酶：水解酶；钝化酶（合成酶）2.抗菌药物靶酶/位改变3.改变胞浆膜通透性:外膜孔道蛋白缺失；主动外排系统ATP结合盒转运蛋白类（ATP-bindingcassettetransporter,ABC)主要易化子超家族（majorfacilitatorsuperfamily,MFS)药物与代谢物转运体家族（drug/metabolitetransporter,DMT)多重药物与毒物外排家族（multidrugandtoxiccompoundextrusionfamily,MATE)耐受细胞结节分化家族（resistancenodulationcelldivision,RND)4.细菌代谢途径的改变第九页，共九十三页。细菌耐药机制示意图第十页，共九十三页。细菌耐药的主要机制孔蛋白改变，细胞壁/膜通透性改变抗生素靶位点改变灭活酶产生第十一页，共九十三页。-内酰胺酶：最主要的灭活酶目前已发现300多种新的种类不断出现对-内酰胺抗生素造成威胁第十二页，共九十三页。临床关注的主要-内酰胺酶超广谱-内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶(AmpC酶)碳青霉烯类酶(金属酶及2f组-内酰胺酶)第十三页，共九十三页。由质粒介导的-内酰胺酶水解青霉素类，一、二、三代头孢菌素被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA)所抑制产ESBLs细菌是院内感染的主要致病菌之一（大肠埃希菌和肺炎克雷白杆菌超广谱-内酰胺酶

extended-spectrum-lactamases,ESBLs第十四页，共九十三页。AmpC酶特点往往在抗生素（特别是三代头孢菌素）治疗过程中诱导产生，并有可能选择出持续高产AmpC酶的突变株能水解青霉素、一、二、三代头孢菌素及头霉素类。碳青霉烯对AmpC酶高度稳定，但是潜在的AmpC酶诱导剂，故没有选择去阻遏突变株的作用所有β-内酰胺酶抑制剂均不能抑制AmpC酶，相反，克拉维酸是强诱导剂目前大约30%~50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌等高产AmpC酶第十五页，共九十三页。产ESBL

与AmpC

的差别

ESBLAmpC

耐药谱 多重 多重对三代头孢 多耐药 耐药头孢吡肟 多敏感 敏感哌酮/舒巴坦 大多敏感 耐药头霉菌素 敏感 耐药碳青霉烯类 敏感

敏感第十六页，共九十三页。碳青霉烯类酶(金属-内酰胺酶)能够水解包括碳青霉烯类的几乎所有-内酰胺类抗生素主要见于拟杆菌、假单胞菌属、黄杆菌、军团菌等，是目前抗菌化疗中尚未突破的难点。第十七页，共九十三页。对产生不同-内酰胺酶的菌株感染

治疗药物不一样产ESBLs：碳青霉烯类、复合制剂、头霉素类等首选头孢吡肟相当部分稳定高产AmpC酶：首选头孢吡肟、碳青霉烯类产碳青霉烯类酶(主要是金属酶）：一般避开-内酰胺类抗生素第十八页，共九十三页。PRSPMRSA（E）VRE

VRSAESBLs(超广谱-内酰胺酶)

AmpC酶(高产头孢菌素酶)

金属酶

QREC

90年代后面临的耐药菌耐青霉素肺炎链球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素金葡菌

多重耐药G-杆菌第三代头孢耐药G-杆菌

耐碳青酶烯类部分G-杆菌耐喹诺酮类的大肠杆菌第十九页，共九十三页。常用的抗菌药物ß内酰胺类青霉素类头孢菌素类头霉素类碳青霉烯类单环菌素类ß内酰胺酶抑制剂大环内酯类氨基糖苷类四环素类林克霉素类糖肽类抗生素合成抗菌药抗菌药物磺胺类氟喹诺酮类硝基类第二十页，共九十三页。

国内临床各类抗感染药物应用比例抗菌药物比例(%)-内酰胺类50.9

头孢菌素类31.9

青霉素类19.0喹诺酮类19.6氨基糖苷类8.4大环内脂类4.0

其他17.1

第二十一页，共九十三页。一、β内酰胺类抗生素

β内酰胺类抗生素系指化学结构式中具有β内酰胺环的一大类抗生素，这一大类抗生素具有抗菌活性强、毒副反应少、临床疗效好的共同特点。目前在临床上已广泛的应用。近年来，这一类抗生素中新药不少，但细菌的耐药性的问题也日益严重。第二十二页，共九十三页。第二十三页，共九十三页。1．青霉素类天然青霉素—青霉素的特点：①窄谱：G+球、杆菌,G-球菌、螺旋体②不耐酸、不耐β-内酰胺酶，金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌对其普遍耐药；③变态反应反生率高，用药前必须作过敏原皮试；④青霉素可肌注或静脉给药第二十四页，共九十三页。耐酶青霉素类

甲氧西林，苯唑西林，氯唑西林，双氯西林等耐酶，对耐药金葡菌有效耐酸（除甲氧西林外），可口服，胃肠吸收好抗菌谱与青霉素G相似，抗菌活性低。主要用于耐青霉素G的金葡菌所致严重感染。第二十五页，共九十三页。耐酶青霉素类药物间比较苯唑(Oxacillin,P12)氯唑(Cloxacillin)氟氯(Flucloxacillin)双氯唑(Dicloxacillin)抗菌活性11:1.51:1.81:2半衰期(hr)11.51.82蛋白结合率(%)93949597血浓度(mg/l)16.7181823组织浓度较高者体液(除外腹水、痰、胎盘)胸水、骨、关节、胎盘、乳汁均衡骨、关节、胎盘第二十六页，共九十三页。广谱青霉素类氨苄西林（ampicillin，氨苄青霉素）阿莫西林（amoxycillin，羟氨苄青霉素）特点

1.广谱，对G+和G-菌均有杀菌作用;但对铜绿假单胞菌无效。

2.耐酸，可口服

3.不耐酶，对耐药金黄色葡萄球菌无效第二十七页，共九十三页。羧苄西林(carbenicillin)，哌拉西林(piperacillin)阿洛西林(azlocillin)、芙布西林(furbenicillin)特点：广谱，对铜绿假单胞菌有效不耐酸，不能口服。不耐酶用于铜绿假单胞菌全身感染，变形杆菌，大肠杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属感染，与庆大霉素配伍，有协同作用，但不能混合静脉注射抗铜绿假单胞菌的广谱青霉素类第二十八页，共九十三页。2．头孢菌素类

头孢菌素类（Cephalisporins）与青霉素类相比，具有抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较少（与青霉素约有10%的交叉过敏反应）等特点，在临床得到了广泛的应用。随着年代发展，至目前开发的头孢菌素分一、二、三、四代，针对不同细菌其抗菌活性均有差异。第二十九页，共九十三页。头孢菌素的分代及其抗菌活性比较分代临床常用品种抗菌活性对β-内酰胺酶的稳定性G+菌G—菌第一代头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林、头孢拉定、头孢硫脒++++耐青霉素酶第二代头孢呋辛、头孢孟多、头孢替安、头孢尼西、头孢雷特++++耐青霉素酶+头孢菌素酶（除外孟多、替安、哌酮）第三代头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢地嗪、头孢他啶、头孢哌酮、头孢匹胺、头孢甲肟、头孢磺啶、头孢咪唑++++第四代头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定++++++AMPc酶+部分ESBLs第三十页，共九十三页。各代头孢菌素作用比较1、对革兰氏阳性菌:第一代﹥第二代﹥第四代﹥第三代2、对革兰氏阴性菌：第四代﹥第三代﹥第二代﹥第一代3、厌氧菌：第四代﹥第三代﹥第二代4、铜绿假单胞菌：第四代﹥第三代5、对β-内酰胺酶的稳定性：第四代﹥第三代﹥第二代﹥第一代6、肾毒性：第一代﹥第二代﹥第三代﹥第四代第三十一页，共九十三页。3、碳青霉烯类亚胺培南（Imipenem）美洛培南（Meropenem）帕尼培南（Panipenem）广谱、强效、耐酶、抑酶。包括产ESBLs和AmpC酶菌株有抗菌作用。对产金属酶的细菌如嗜麦芽窄食假单胞菌、屎肠球菌和黄杆菌无效适用于严重的革兰阴性菌感染、混合感染。第三十二页，共九十三页。碳青霉烯类缺点①亚胺培南可被肾去氢肽酶-Ⅰ所水解灭活，故应与等量西司他丁合用，同时也影响其肾毒性。美洛培南可单独应用于临床。②中枢毒性反应可发生头痛、惊厥等。③有一定的肾毒性④较易引起二重感染。第三十三页，共九十三页。碳青霉烯类药物比较

亚胺培南美洛培南帕尼培南肾脱氢肽酶不稳定稳定稳定联合用药加抑酶剂西司他丁无须用为减轻肾小管毒性配合使用倍他米隆（betamipron）抗G+菌+++～++++～+++抗肠杆菌科++++++++++抗铜绿假单胞菌++～++++++++抗厌氧菌+++++++++肾毒、神经毒++++酶诱导强弱第三十四页，共九十三页。4、头霉素类有头孢美唑（cefmetazole）、头孢西丁（cefoxitin）和头孢替坦（cefotetan）等。抗菌谱:二代头孢＋抗厌氧菌对多数β-内酰胺酶非常稳定；对ESBLs也较稳定，对AmpC酶不稳定，适用于需氧菌与厌氧菌的混合感染。也可作为产ESBLs菌株感染的选用药。第三十五页，共九十三页。5、氧头孢烯类拉氧头孢（latamoxef）氟氧头孢（flomoxef）抗菌谱:三代头孢＋抗厌氧菌对β-内酰胺酶稳定；血药浓度高而持久，可透入脑脊液。可引起凝血酶原缺少和出血，严重者可造成患者死亡，经控制剂量和加用vitk后，此反应可减少。第三十六页，共九十三页。6、单环菌素类（单环β-内酰胺类）氨曲南（Aztreonan,Azactam）对肠杆菌科和铜绿假单胞菌有很强的抗菌活性；对多种β-内酰胺酶稳定；由于化学结构不同与其他β-内酰胺类抗生素无交叉过敏反应。第三十七页，共九十三页。β-内酰胺酶抑制剂与

含酶抑制剂的复合抗生素β-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸（clavulanicacid）、舒巴坦（sulbactam）和他（三）唑巴坦（tazobactam）。

该类药本身没有或仅有较弱的抗菌活性，但能抑制‐内酰胺酶，从而保护‐内酰胺类抗生素的活性。

第三十八页，共九十三页。

舒巴坦他唑巴坦克拉维酸抑酶作用＋＋＋＋＋＋＋～＋＋＋入CSF√√×国产√×β－内酰胺酶抑制剂第三十九页，共九十三页。酶抑制剂复合剂要求1.青霉素或头孢菌素对酶不稳定2.酶抑制剂与配对青霉素或头孢菌素的药代参数相近3.配对比例最适第四十页，共九十三页。

优力新力百汀特美汀舒普深特治星肠杆菌科++++++～++++++++～+++绿脓、沙雷

++～+++

+++

++～+++不动杆菌肠球菌++++++～++++++嗜麦芽窄食单胞菌

+++

+++中枢感染

+

+氨苄西林阿莫西林替卡西林头孢哌酮哌拉西林

舒巴坦克拉维酸克拉维酸舒巴坦三唑巴坦常用的酶抑制剂复合剂第四十一页，共九十三页。酶抑制剂复合剂适应证1.革兰阴性杆菌产酶株、耐药株包括部分产ESBLS菌株、非发酵菌所致各种感染，主要为严重感染、院内感染、免疫缺陷者感染。2.混合感染：G+与G－，需氧菌与厌氧菌混合感染、包括腹腔、盆腔、口腔感染3.不宜选用氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等药的人群发生的革兰阴性杆菌为主的耐药感染，严重感染第四十二页，共九十三页。第一代(60年代)：萘啶酸，已被淘汰。第二代(70年代)：吡哌酸等。吡哌酸对G-菌有效，口服后尿中浓度高，用于尿道或肠道感染。第三代(80年代)：氟喹诺酮类。二、喹诺酮类环丙沙星

(ciprofloxacin) 氧氟沙星

(ofloxacin) 氟罗沙星(fleroxacin) 诺氟沙星

(norfloxacin)托氟沙星(tosufloxacin)司氟沙星(sparfloxacin) 格帕沙星(grepafloxacin)左氧氟沙星

(levofloxacin)第四十三页，共九十三页。氟喹诺酮类特点抗菌谱广：除对G-杆菌有强大作用外，对部分G+菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌有较好抗菌活性，属静止期杀菌剂。体内分布广：其能渗透入各组织和体液中，细胞内浓度高，生物利用度高。适用于临床各部位的感染。多数药物既能口服，又能静脉注射。血浆消除半衰期较长，属浓度依赖型抗菌药物，每日仅需给药1～2次，使用方便。第四十四页，共九十三页。喹诺酮:安全性与耐受性皮肤:光毒,

潮红(LOM,SPX)跟腱:跟腱炎/

跟腱撕裂(all)CNS:眩晕

(TVA11%,GAT3%),

失眠(OFX),

中风(LOM),

头痛(GAT4%)Heart:QT间期延长(SPX,GRX)胃肠道：

恶心、腹泻1、胃肠道反应

2、中枢神经系统毒性3、光敏反应4、软骨伤害5、心脏毒性

6、其他

第四十五页，共九十三页。用药注意事项不宜用于孕妇、哺乳期妇女。不宜常规用于16岁以下小儿各种感染。不宜用于中枢神经系统疾病患者，尤其有癫痫史者。避免与茶碱类、咖啡因和口服抗凝药（华法令）等药同用。用药期间避免日照（环丙、氟罗、洛美、司氟)第四十六页，共九十三页。

喹诺酮类与第二、三代头孢菌素比较

适应症轻、中、重感染中、重度感染耐药性较易，尤以铜绿不易(铜绿除外)血药浓度10mg/L数10-100mg/L以上抗生素后效应有对G-无细胞内杀菌易进入不易前列腺易进不易炎性CSF进入少达有效水平禁忌儿、孕、神经系疾病无给药方式浓度依赖时间依赖喹诺酮第二、三代头孢菌素第四十七页，共九十三页。三、大环内酯类大环内酯类抗生素是一类具有12～16碳内酯环共同代学结构的抗菌药。该类药物作用于细菌50S核糖体亚单位，通过阻断转肽作用和mRNA位移而抑制细菌蛋白质的合成，为快速抑菌剂。天然品种是一类难溶于水的硷性药物。第四十八页，共九十三页。大环内酯类抗生素的分代第四十九页，共九十三页。1、抗菌谱：与青霉素相似而略广G+球菌,G+杆菌,G-球菌,

某些G-杆菌,军团菌,支原体,衣原体,厌氧菌等

2、通常为抑菌药，高浓度时杀菌。3、分布广，除脑脊液外的各种组织和体液，组织浓度高，易进入细胞。

特点第五十页，共九十三页。

第二代优点：

①口服吸收完全，不受胃酸影响；②血药及组织浓度增高；③半衰期长；④主要抗G+菌加强，也对支原体、衣原体、非结核分枝杆菌和弓形体等作用增强；⑤副作用小。第五十一页，共九十三页。

四、林可霉素（Lincomycin）

和克林霉素（Clindamycin）

作用机制同红霉素。后者作用比前者强4～8倍。二药对金葡萄（包括产酶株）、表葡萄、溶血性链球菌、肺炎球菌和草绿色链球菌均具抗菌活性。白喉杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、奴卡菌大多数对之敏感。各种厌氧菌及大多数放线菌也对之敏感。

两药在骨组织中浓度高,金葡菌引起的骨髓炎为首选药第五十二页，共九十三页。五、氨基糖苷类药物天然来源

链霉素streptomycin，庆大霉素gentamicin

妥布霉素tobramycin，卡那霉素kanamycin

......半合成品

阿米卡星amikacin，奈替米星netilmicin，

......

第五十三页，共九十三页。作用特点水溶性好、性质稳定，属静止期杀菌剂需氧G-杆菌有良好抗菌作用。作用机制为抑制蛋白质合成的杀菌剂。同类药物间有交叉耐药性。口服吸收差，肌注吸收好，大部分以原形由肾脏排泄。主要不良反应为肾毒性、耳毒性、神经肌肉阻滞作用和过敏反应。药物胞内浓度低，但有后效作用，属剂量依赖型药物。每日给药1～2次即可。第五十四页，共九十三页。注意事项监测耳肾毒性肾功能减退者避免用,有指征应用时减量用药,有条件者进行血药浓度监恻新生儿、婴幼儿、老年人尽量避免应用，必需使用者需进行血药浓度监恻妊娠期避免用避免与肾毒性药物合用

第五十五页，共九十三页。六、肽类抗生素万古霉素（Vancomycin）去甲万古霉素（Norvancomycin）对各种革兰阳性球菌与杆菌均有强大抗菌作用，MRSA、MRSE、肠球菌及耐青霉素的肺炎链球菌对本药非常敏感。近年国内已发现有耐万古霉素的表皮葡萄球菌和肠球菌（VRE），国外有耐万古霉素金葡菌（VRSA）报导。口服不易吸收组织体液分布好，能进入胎儿体内，不易CSF中。毒性反应大，耳毒性、肾毒性、红人综合征等。第五十六页，共九十三页。七、四环素类药物

四环素（Tetacycline）、多西环素（Doxycyoline）、米诺环素（Minocycline）、甘氨四环素（Glycylcycline）。属快效抑菌剂，高浓度也有杀菌作用。抗菌谱极广，除革兰阳性、阴性菌和厌氧菌外，对立克次体、支原体、衣原体、非典型分枝杆菌、螺旋体均有作用，四环素不良反应除有肝、肾毒性外，可影响胎儿、早产儿、新生儿骨骼和牙齿发育；可引起二重感染。各品种中以米诺环素最强，多西环素次之，四环素最差。米诺环素可引起前庭功能紊乱。多西环素毒性较低，常用于门诊一般性感染。由于四环素的耐药普遍和不良反应多，目前只用于霍乱、布鲁菌病、衣原体感染、立克次体病的首选药。第五十七页，共九十三页。八、氯霉素（Chloramphenicol）属快效抑菌剂，由于其对造血系统有肯定抑制作用，目前仅作为沙门氏菌感染、化脓性脑膜炎、厌氧菌感染的第二线药物。因其前房浓度较高，常用于眼科局部给药。第五十八页，共九十三页。甲硝唑(灭滴灵)对厌氧菌有效治疗敏感厌氧菌所致口腔、腹腔、妇科感染抗寄生虫，阿米巴、滴虫病及贾低鞭毛虫九、硝基咪唑类第五十九页，共九十三页。

替卡西林/克拉维酸哌拉西林/他唑巴坦头孢哌酮/舒巴坦第六十页，共九十三页。第六十一页，共九十三页。抗菌药物的不良反应（1）毒性反应

神经精神系统

1）脑病青霉素类、头孢、碳青霉烯类

2）第八对脑神经损害氨基糖苷类、万古霉素

3）周围神经病变异烟肼

4）神经肌肉接头阻滞氨基糖苷类

5）精神症状喹诺酮类

肝脏毒性四环素、酯化红霉素、利福平、异烟肼、酮康唑

肾脏毒性氨基糖苷类、头孢唑啉、两性霉素B、万古霉素

骨骼毒性喹诺酮类、四环素类

血液毒性氯霉素、磺胺、氟喹诺酮类、头孢孟多、头孢哌酮第六十二页，共九十三页。（2）过敏反应

●皮疹几乎所有抗菌药物都能引起皮疹，但以青霉素、磺胺药多见

●药物热一般在用药后7～12天，为弛张热或稽留热型，

（3）二重感染即菌群交替症。是抗菌药物应用过程中出现的新的病原菌感染，多为耐药金葡菌、表葡菌，某些G-杆菌（铜绿假单胞菌、产气杆菌、变形杆菌等）、真菌和厌氧菌。（4）胃肠道反应等第六十三页，共九十三页。抗菌药物的合理应用原则第六十四页，共九十三页。抗菌药物治疗性应用的基本原则

强调抗菌药物的应用指征

尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物按药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药

抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订强调综合治疗，提高机体抵抗力

强调个体化用药第六十五页，共九十三页。一、强调抗菌药物的应用指征1.主要指征：细菌性感染

2.尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物有条件的医院，抗菌药物品种的选用原则上应根据原菌种类及药敏结果而定。无条件者及危重患者可先给予抗菌药物经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。第六十六页，共九十三页。PK/PD——指导合理用药和防止耐药的新理论C方案时间浓度组织体液感染部位毒理抗菌作用A

U药动学药效学二、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药第六十七页，共九十三页。评价抗菌药作用的PK参数曲线下面积（areaandthecurve,AUC)峰浓度（maximumplasmconcentration,Cmax)半衰期（Half-life，T1/2)第六十八页，共九十三页。最低抑菌浓度（MICs;MinimalInhibitoryconcentrations)最低杀菌浓度（MBCs;MinimalBactericidalConcentrations)抗菌后效应(postantibioticeffect，PAE)抗菌后亚抑菌浓度效应（postantibioticsub-MICeffect,PASME）PAE期的细菌再次与亚抑菌浓度药物接触，使细菌长时间被抑制的现象。防突变浓度（MutantPreventionConcentration；MPC）:指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度.突变选择窗（MutantSelectionWindow，MSW)

：MPC与MIC的浓度范围为突变选择窗。评价抗菌药作用的PD参数第六十九页，共九十三页。

既然敏感菌()能被某浓度（MIC）抑制，而该浓度低于抑制耐药菌()所必需的浓度…

那么我们是否能定义一个既能抑制敏感菌也能抑制耐药菌的浓度？MPC(防突变浓度)

既能抑制耐药菌也能抑制敏感菌的浓度

能防止突变发生的浓度耐药菌的MIC¿选择窗?第七十页，共九十三页。Baquero&Negri.BioEssays1997;19:731-6DrlicaK.ASMNews2001;67:27-33Cantónetal.InterJAntimicrobChemother2006(inpress)Concentration(µg/ml)Timepostadministration(h)CmaxMPCTmaxMIC选择窗MICMPC(MICofmutants)ResistantmutantSusceptiblebacteria第七十一页，共九十三页。AUC/MIC（AUIC)Cmax/MICT>MIC(T>MIC%)评价抗菌药作用的PK/PD参数第七十二页，共九十三页。

药动学/药效学相关性模式图血药浓度0

01224110CmaxCmax/MICAUC/MICMIC

T＞MICSub-MIC

PAE（mg/L）时间（h）第七十三页，共九十三页。根据PK/PD特征，可将抗菌药分为两类1.浓度依赖型抗菌药2.时间依赖型抗菌药无明显PAE的时间依赖型抗菌药有明显PAE的时间依赖型抗菌药第七十四页，共九十三页。浓度依赖型抗菌药①代表药：氨基糖苷类、喹诺酮类、两性霉素B等。②定义：杀菌作用取决于峰浓度(Cmax)与作用时间关系不密切。当Cmax/MIC≧8～10或AUC/MIC＞30时，达到最大的杀菌效应。③特点：⑴有首次接触效应(firstexposureeffect)⑵有较长的抗生素后效应④用药方案：通过提高Cmax来提高疗效。给药间隔时间也逐渐转向一天一次。氨基糖苷类ADR是时间依赖性，而喹诺酮类ADR是浓度依赖性。第七十五页，共九十三页。无明显PAE的时间依赖型抗菌药①代表药：大部分β-内酰胺类、部分大环内酯类、林可霉素类等。②定义：杀菌作用取决于其抗菌作用有效血药浓度，与细菌接触时间密切相关，而与Cmax关系较小。当4×MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度.③特点：无首次接触效应，并具极短的PAE者。④用药方案：持续静脉给药或多次给药，维持较为稳定的超过MIC的血药浓度（T>MIC％至少在40％～50％时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性）第七十六页，共九十三页。T>MIC：血药浓度超过MIC的维持时间T>MIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值T>MIC%=T>MIC给药间隔T>MIC给药间隔MIC90T1/2：＞2h,每日1～2次T1/2：1～2h，每日2～3次T1/2：0.5～1h，每日4～6次第七十七页，共九十三页。有明显PAE的时间依赖型抗菌药①代表药：大环内酯类中的阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类等②定义：同II类，此类药物其抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与Cmax关系较小③特点：此类药物无首次接触效应，又有较长的PAE．④用药方案：关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是Cmax,主要评价指标是AUC/MIC＞30，或％T＝超过MIC的时间＋药物的PAE时间第七十八页，共九十三页。依据PK/PD抗菌药物分类浓度依赖性时间依赖性对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长

氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B多数β-内酰胺类大环内酯类林可霉素类阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药

主要参数AUICCmac/MIC

主要参数

T>MIC主要参数T>MIC

AUC/MIC第七十九页，共九十三页。联合应用联合用药的目的是发挥药物的协同作用，以增强疗效，扩大抗菌范围，延续或减少抗药性的产生，降低毒副作用。但不合理的联合用药，不仅不能达到上述目的，反而增加不良反应的发生率，所以联合用药必须有明确的指征。第八十页，共九十三页。(1)联合用药的指征①病因不明的严重感染，如败血症、亚急性细菌性心内膜炎等。②单一药物不能控制的严重混合感染，如慢性尿路感染、腹膜炎、严重的创伤感染等。③单一抗菌药不能有效控制的感染

如：青霉素和链霉素联合治疗肠球菌感染。④长期使用一种抗菌药，细菌易产生耐药者,如治疗结核病常用链霉素＋异烟肼。第八十一页，共九十三页。联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合抗菌药物大致分为4大类：I类：繁殖期或速效杀菌剂，如β-内酰胺类。Ⅱ类：静止期或慢效杀菌剂，如氨基糖苷类Ⅲ类：速效抑菌剂，如四环素类、大环内酯类、氯霉素等Ⅳ类：慢效抑菌剂，如磺胺类。Ⅰ＋Ⅱ→协同作用Ⅰ＋Ⅲ→拮抗作用Ⅰ＋Ⅳ→相加作用Ⅱ＋Ⅲ→相加或增强

Ⅱ＋Ⅳ→毒性增加Ⅲ＋Ⅳ→相加作用根据PAE判定协同：两药联合的PAE比单用PAE之和延长大于1h相加：两药联合的PAE等于单用PAE之和无关：两药联合的PAE与单用PAE较大值相近拮抗：两药联合的PAE小于单用PAE较小值第八十二页，共九十三页。注意：1、抗菌谱一致的同一类药物，一般不作联用如氨基糖苷类药物之间。2、作用机制（靶点）相似的药物不能合用

如氯霉素、大环内酯类、林可霉素类等出现竞争性拮抗（50S亚基）3、避免三联以上用药第八十三页，共九十三页。耐药性抗菌作用致病作用机体抗菌药病原体宿主、抗菌药与病原体间的相互作用抗病能力体内过程防治作用与不良反应三、强调综合治疗提高机体抵抗力综合治疗措施注意饮食和休息；维持水、电解质和酸、碱平衡；改善微循环，补充血容量；治疗原发病和局部病变等。第八十四页，共九十三页。四、强调个体化给药特殊生理状态

老年人新生儿儿童孕妇特殊病理状态

肝功能不全肾功能不全

第八十五页，共九十三页。肝功能减退时抗菌药物的应用药物 对肝脏的作用 肝病时应用原则大环内酯类 自肝胆系统清除减少；按原量慎用减量应用 酯化物具肝毒性避免应用其酯化物林可类 半减期延长，清除减少转氨酶增高 减量慎用氯霉素 在肝内代谢减少，血液系毒性 避免使用利福平 可致肝毒性，可与胆红素竞争酶结合致 避免使用，尤应 高胆红血症 避免与异烟肼同用异烟肼 乙酰肼清除减少，具肝毒性 避免使用或慎用两性B

肝毒性、黄疸 禁用四，土 严