第9章药物对血液系统的毒性作用(病理毒理学)课件

第10章

药物对血液系统的毒性作用

制作者08麻醉本科徐倩陈翔第1节血液系统的功能特点以及药物对血液系统的毒性作用机制

制作者08麻醉本科陈翔一、血液系统的药物毒性易感性药物的血液毒性：药物对血液和造血组织产生毒害效应，从而影响血液的形成与功能。药物进入机体后，依靠血液来运输，完成吸收、分布、代谢和排泄等过程，外周血液中的各种成分与药物接触的机会较多，容易受到损伤；同时，造血系统具有携带氧、维持血管完整性及参与机体免疫等重要的生理功能，并具有高速增殖分化的特性，使其对药物毒性具有极高易感性。因此，血液系统比机体的其他组织器官更容易受到药物的损伤。1．免疫机制

有些药物具有半抗原特性，进入到体内与蛋白质结合或者被降解后，可获得免疫原性，而产生大量抗体。抗体可直接结合在靶细胞膜上，或与药物结合成复合体与靶细胞膜结合，进而破坏靶细胞。如，青霉素是很典型的半抗原型药物，能够破坏红细胞膜而诱发溶血反应；奎尼丁可刺激机体产生IgG，进而破坏血小板导致药源性血小板减少症。

2．抑制蛋白质合成

氯霉素通过抑制细菌蛋白质合成发挥杀菌作用，其作用机制为作用于细菌70S核糖体的50S亚基，阻止转肽反应从而影响肽链延伸。而人体骨髓造血细胞内线粒体中也含有70S核糖体，因此氯霉素能够抑制骨髓的造血功能，引起再生障碍性贫血。3．抑制DNA复制

DNA的复制过程是在间期，DNA是否复制完毕是细胞能否进入分裂期的前提。一些抗癌药物能够抑制癌细胞恶性增殖，就是使癌细胞的DNA的复制过程受到抑制，细胞就无法进入分裂期，只能停留在间期，因此无法继续增殖。但这些抗癌药物也可同时抑制正常造血干细胞的增殖，因而诱发再生障碍性贫血。比如烷化剂所含烃基可与DNA链中的鸟嘌呤交叉连接，抑制DNA复制，诱发再生障碍性贫血以及药源性白血病。4．阻断受体

一些受体阻断剂在发挥药理作用的同时，也同时阻断了造血干细胞膜上的相应受体，因此影响了造血干细胞的功能。例如H2受体阻断剂西米替丁可诱发再生障碍性贫血。

6．影响氨基酸代谢

维生素B12作为辅酶参与甲基的转移，当缺乏时体内的一碳单位代谢就会受到阻碍。新霉素、秋水仙碱、对氨基水杨酸等药物影响维生素B12的吸收，导致巨幼红细胞性贫血。第2节药物血液系统毒性的类型及常见药物

制作者08级麻醉本科徐倩（一）高铁血红蛋白血症：血红蛋白中的亚铁离子对化学氧化极为敏感，可失去一个电子变为三价铁离子，色素呈绿棕色或黑色，失去携氧功能，当血液中高铁血红蛋白超过血红蛋白总量的1%时，称高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白形成：Fe2+ Fe3+按作用机制分为直接和间接氧化物两大类直接氧化物主要为硝酸盐类间接氧化剂多为硝基和氨基化合物与高铁血红蛋白血症有关的常见药

硝酸盐类亚硝酸异戊酯、硝酸甘油、硝酸银其他氧化物

非那西丁、磺胺类、毛果芸香碱、利

多卡因、伯氨喹、代表药物：伯氨喹、非那西丁作用机理（非那西丁）：其代谢产物对氨乙醚通过羟化，使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，导致高铁血红蛋白血症，出现发绀等缺氧症状。（2）非免疫性溶血性贫血：氧化溶血原因：1）服用“氧化性”药物如非那西丁2）出现异常血红蛋白M或H3）有G-6-PD缺乏的病人应用某些药物如：伯氨喹、磺胺类、亚甲蓝等机制：葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏，红细胞不能维持足够量还原型谷胱甘肽，所以氧化剂药物得以在红细胞内形成过氧化氢，氧化谷胱甘肽，使血红蛋白发生氧化及变性，在细胞内沉淀海因小体（Heinzbodies）。伯氨喹等药物诱发的氧化溶血机制（G-6-PD缺乏者）1．缺铁性贫血药物有：异烟肼，吡嗪酰胺以及氯霉素等。2．巨幼红细胞性贫血

奥美拉唑，乙胺嘧啶

3．再生障碍性贫血

（1）药物毒性剂量引起的再障：多种抗肿瘤药如阿糖胞苷、甲氨蝶呤、白消安等（2）药物超敏反应引起的再障：常见的有氯霉素类抗生素、抗甲状腺药（如他巴唑、甲亢平）、抗结核药（如异烟肼）、解热镇痛药（如氨基比林、保泰松）、磺胺类药物、驱虫药等。

二、对骨髓抑制骨髓抑制的临床表现血小板减少引起出血、贫血引起疲劳或心血管系统指标改变，同时对各种炎症过程敏感性提高。抗肿瘤药物（甲氨喋林）,抗惊厥药(苯妥英钠),抗甲状腺药,磺胺类药,氯霉素（一）白血病白血病是一种造血系统的恶性疾病，其特征是一系列的白细胞及其幼稚细胞（即白血病细胞）在骨髓或其他造血组织中呈肿瘤性异常增生，使正常血细胞生成减少。引起的主要白血病：AML（急性骨髓性白血病）、MDS（骨髓增生异常综合征）可能机制：母体化合物生物转化为活性中间体的活化代谢，骨髓生理功能受干扰，拓扑异构酶抑制、DNA加成物生成，染色体畸变、癌基因活化、抑制基因灭活等使用化疗药物以及免疫抑制剂是诱发白血病的最常见因素。另外，氯霉素、保泰松以及依托伯苷都被证实能诱发白血病。（二）粒细胞减少症外周血白细胞总数持续低于4×109/L，称为白细胞减少症，其最常见是由中性粒细胞减少所致。中性粒细胞减少至低于（0.5～1.0）×109/L时，称粒细胞缺乏症，常伴有严重的难以控制的感染。1．直接杀伤致粒细胞缺乏症

抗肿瘤药物和免疫抑制剂2．诱发免疫反应致粒细胞缺乏症

有部分患者对某些药物（磺胺类药物、解热镇痛药、抗生素等）产生超敏反应，除导致粒细胞减少外，还常伴有皮疹、荨麻疹、哮喘、水肿等表现。可以使白细胞产生抗体的药物有氨基比林、氨苄西林、甲硫咪胺、苯妥英钠、利多卡因等。（一）血小板减少症血液中血小板计数低于100×109/L时称为血小板减少。1）血小板生成减少：骨髓抑制——肿瘤化疗药2）血小板破坏增多：免疫介导——青霉素、奎尼丁、血小板抑制剂再生障碍性贫血最初表现皮肤粘膜出血，是继发于血小板减少引起的。（二）药物对血小板功能的影响药物影响血小板功能的机制阿司匹林乙酰化血小板环聚酶以及纤维蛋白原，干扰止血过程，加速纤溶吲哚美辛，布洛芬竞争性抑制环氧合酶，影响TXA2合成硝酸甘油，心得安抑制血小板聚集和释放异搏定，硝苯地平降低钙离子水平，影响血小板聚集青霉素，头孢菌素提高亲酯机制与血小板膜结合，抑制其功能双嘧达莫，咖啡因抑制磷酸二酯酶，减少cAMP降解，增高血小板内cAMP浓度前列环素及其类似物PGE1和PGI2通过刺激腺苷环化酶，使ATP转化为cAMP（二）出血性疾病抑制凝血因子合成凝血因子是参与血凝过程的各种组分，因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ的合成需要维生素K的参与，所以干扰维生素K的药物可以破坏这些凝血因子的产生途径。如华法林、双香豆素等口服抗凝药抑制维生素K环氧化物的还原，从而影响凝血因子的合成。灭活凝血因子如肝素为静脉抗凝剂，能灭活多种凝血因子。广泛应用于预防和治疗急性血栓形成。促进纤维蛋白溶解纤维蛋白溶解药将无活性纤溶酶原转化为有活性纤溶酶，通过纤溶酶降解纤维蛋白和纤维蛋白原，限制血栓增大和溶解血栓疾病名称药物缺铁性贫血硫酸亚铁，枸橼酸铁胺巨幼红细胞性贫血维生素B12，叶酸再生障碍性贫血硝髓士的宁，一叶萩