生理性止血过程课件

生理性止血过程生理性止血过程血管收缩：反射性、血管肌源收缩、血小板释放活性物质。血小板止血栓的形成：1-2s内聚集、粘附内皮胶原上。血液凝固：启动凝血系统。——血小板在生理止血三个过程中居于中心地位。血液凝固是指血液流动的液体状态变成不能流动的凝胶状态的过程。实质是血浆中的可溶性纤维蛋白原转变成不溶性的纤维蛋白的过程。纤维蛋白交织成网，把血细胞和血液其他成分网络在内，从而形成血凝块。其实，血凝块形成并不是完结，纤维组织进一步增生，长入血凝块，这才达到永久性止血。血液凝固是一系列复杂的酶促反应过程，需要多种凝血因子的参与。凝血因子血浆与组织中直接参与血液凝固的物质，统称凝血因子。共14种，按照罗马数字编号FⅠ～FⅩⅢ（FⅥ实际是FⅤ的活化成分所以不再单列）、高分子量激肽原、前激肽释放酶；几个凝血因子名称FⅠ：纤维蛋白原FⅡ：凝血酶原FⅢ：组织因子FⅣ：钙离子FⅧ：抗血友病因子FⅨ：血浆凝血活酶FⅩⅢ：纤维蛋白稳定因子。凝血因子特点多数凝血因子都是以无活性的酶原形式在血液中存在，一系列的凝血因子相继被酶解激活(激活的凝血因子代号上加a表示)就产生一个逐级放大的效果。凝血因子多数在肝脏合成（FⅢ组织因子、FⅣ钙离子、FⅤ例外），其中FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ的合成都需要维生素K参与。除FⅣ外都是蛋白酶。FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ、FⅪ、FⅫ都是丝氨酸蛋白酶。除FⅢ（组织因子）外，其他都存在于新鲜血浆中。FⅢ、FⅤ、FⅧ、高分子量激肽原为辅因子的作用，可使相应丝氨酸蛋白酶凝血因子的催化速率增快成千上万倍。内源性途径：是指参与凝血的因子全部来源于血液。当血管损伤，血液与带有负电荷的胶原或者其他异物接触，FⅫ首先被激活，继而FⅪ→FⅨ→FⅧ逐级激活，最后激活FⅩ，成为FⅩa，之后就是进入共同途径。内源性途径最初的FⅫ表面激活还有HMW-K和Pre-K的参与，FⅪ活化以后的每一步都有Ca++的参与（钙离子，即FⅣ，实际上参与凝血过程中除了内源性途径最初两步外的所有过程，）。分解说明FⅧa作为辅因子参与FⅨa→FⅩa激活速度提高20万倍。FⅧ正常时与vWF以非共价键结合成复合物，防止被蛋白C灭活。FⅧa、FⅨa是FⅩ重要激活物的组成成分。如两者缺少可导致FⅩ激活物生成障碍，表现凝血过程缓慢，轻微外伤导致出血不止。如血友病。在生理情况下，直接与血液循环接触的血细胞和内皮细胞不表达组织因子。但约0.5%的FⅦ处于活化状态。当血管损伤时，暴露出组织因子与FⅦa结合成FⅦa-组织因子复合物，后者进一步激活FⅩ成为FⅩa。组织因子是FⅦ、FⅦa受体定位，又是作为辅因子能使FⅦa催化FⅩ激活增加1000倍。生成FⅩa反过来FⅦ生成更多的FⅩa。FⅦa-组织因子复合物在钙离子存在情况下还能激活FⅨ→FⅨa，FⅨa在钙离子的作用下与FⅧ在活化的血小板提供的磷脂表面结合成复合物（凝血因子FⅩ酶复合物，激活物）→FⅩa。同时也能反馈激活FⅦ。因此，FⅦa-组织因子复合物的形成，使内外源性凝血途径相互联系和促进，共同完成凝血。凝血酶原激活物及凝血酶原激活内外源性途径达到共同途径：形成FⅩa-Ⅴa-Ca++-磷脂的复合物（凝血酶原激活物）。凝血酶原激活成凝血酶。FⅤa作为辅因子，可使FⅩa激活凝血酶原的速度提高10000倍。凝血酶的生理作用凝血酶是一个多功能凝血因子。主要是将纤维蛋白原转变成纤维蛋白单体。凝血酶激活FⅩⅢ，在钙离子参与下将纤维蛋白单体聚合不溶的交联纤维蛋白多聚体凝块。凝血酶还可激活FⅤ、FⅧ、FⅪ，正反馈。凝血酶使血小板活化提供磷脂。体内生理性凝血机制当组织和器官损伤，暴露出组织因子和胶原，分别可启动内外源性凝血途径，但以外源性途径最重要。先天缺FⅫ、高分子量激肽原、前激肽释放酶患者几乎不出血，说明不重要，生理情况下以组织因子启动为重要。但内源性凝血途径可在外源性作用下起了“截短的”放大作用，最终产生大量凝血酶。FⅧ、FⅨ缺乏可有明显出血。血液凝固的调控日常生活中常有轻微血管损伤，有低水平凝血系统激活，但血液凝固在时间上和空间上收到严格的调控。这是一个多因素综合作用结果，其中血管内皮细胞在防止血液凝固反应的蔓延中其中重要作用。1、内皮细胞的抗凝作用。2、纤维蛋白的吸附、血流的稀释和单核-巨噬细胞的吞噬作用。3、生理性抗凝物质。1、内皮细胞的抗凝作用。内皮细胞屏障功能，避免血液凝血因子和血小板与内皮下的胶原和组织因子接触，避免凝血系统及血小板激活。具有抗凝血和抗血小板作用。内皮细胞合成硫酸乙酰肝素，能与血中抗凝血酶结合灭活凝血酶、FXa等多种活化凝血因子。内皮细胞合成凝血酶调节蛋白，与蛋白质C系统灭活FⅤa、FⅧa。内皮细胞合成组织因子途径抑制剂，和抗凝血酶等抗凝物质。2、纤维蛋白的吸附、血流的稀释和单核-巨噬细胞的吞噬作用。纤维蛋白和凝血酶有高度亲和力，85-90%被纤维蛋白吸附，防止扩散。进入循环的活化凝血因子被血液稀释，并被抗凝物质和单核巨噬细胞吞噬。3、生理性抗凝物质。体内生理性抗凝物质可分为三类：分别抑制维生素k依赖的凝血因子（FⅦa除外）、激活的辅因子Ⅴa、Ⅷa以及外源性凝血系统。1、丝氨酸蛋白酶抑制物；2、蛋白质C系统；3、组织因子途径抑制物。2、蛋白质C系统；凝血过程，FⅤa和FⅧa是FⅩ和凝血酶激活的限速因子。蛋白质C系统可灭活FⅤa和FⅧa。蛋白质C系统包括蛋白质C、凝血酶调节蛋白、蛋白质S。蛋白质C在肝脏合成。蛋白质C以酶原存在，当凝血酶离开损伤部位，而与正常细胞表面凝血酶调节蛋白结合后激活蛋白质C，后者灭活FⅤa和FⅧa，抑制FⅩ和凝血酶原激活，避免凝血扩大。蛋白质C还能促进纤维蛋白溶解作用。蛋白质S是活化蛋白质C的的辅因子，使蛋白质C灭活FⅤa和FⅧa大大增强。3、组织因子途径抑制物。组织因子途径抑制物是一种糖蛋白，目前认为是体内主要抗凝物质。主要由内皮细胞产生，是外源性凝血途径的特异性抑制物。只有结合FⅩa，才能结合FⅦa-组织因子复合物，抑制其活性。肝素（低分子肝素）的抗凝作用原理是一种酸性粘多糖，主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生。肺、心、肝和肌组织内含量丰富。主要通过加强抗凝血酶的活性而发挥间接抗凝作用。此外还可刺激血管内皮释放组织因子途径抑制物，达到抗凝作用。还能与血小板结合，不仅可抑制血小板表面凝血酶、还能抑制血小板聚集与释放低分子肝素只能与抗凝血酶结合，对FⅩa抑制作用大于对凝血酶的抑制。枸橼酸钠抗凝作用原理血液凝固中Ca++参加多个环节，故通过枸橼酸钠结合Ca++作为体外抗凝剂。枸橼酸钠结合Ca++而除去血浆Ca++，从而起到抗凝作用。华法令抗凝作用原理维生素K拮抗剂（华法令）可抑制FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ等维生素K依赖凝血因子的合成，因而在体内具有抗凝作用。阿司匹林类（阿司匹林、波立维等）抗血小板功能、抗聚。纤维蛋白的溶解生理情况下止血栓纤溶在空间和时间上都受到严格控制：活动亢进可提前溶解血栓引起出血倾向，活动低下加重血栓栓塞，不利于血管再通。纤溶系统包括纤溶酶原、纤溶酶、纤溶酶原激活物、纤溶抑制物（包括纤溶酶原激活物抑制剂、纤溶酶抑制剂）。纤溶分为纤溶酶原激活与纤维蛋白（或纤维蛋白原）的降解。纤溶酶原、纤溶酶、正常情况下，血浆中纤溶酶以无活性的纤溶酶原存在。纤溶酶原主要由肝脏产生，嗜酸性粒细胞也可长生少量。纤溶酶原在激活物下转变成纤溶酶。纤溶酶原激活物纤溶酶原激活物有组织型纤溶酶原激活物（t-pA)和尿激酶型纤溶酶原激活物。组织型纤溶酶原激活物（t-pA)产生部位：血管内皮细胞尿激酶型纤溶酶原激活物产生部位：肾小管、集合管上皮细胞正常情况下，t-pA对纤溶酶原激活作用较低，在纤维蛋白存在下，t-pA对纤溶酶原亲和力大大增加1000倍，有利于纤维蛋白生成即刻启动纤溶和局限在血凝块内。此外，FⅫa、激肽释放酶也可激活纤溶酶原。纤维蛋白与纤维蛋白原的降解纤溶酶最敏感的底物是纤维蛋白与纤维蛋白原。将纤维蛋白与纤维蛋白原被分解为许多可溶性小肽，成为纤维蛋白降解产物，部分有抗凝作用。纤溶酶是血浆活性最强的蛋白酶，特异性较低，除分解纤维蛋白与纤维蛋白原外，还能分解FⅡ、FⅤ、FⅧ、FⅩ、FⅫ等凝血因子。当纤溶亢进时，可因凝血因子大量分解和纤维蛋白原降解产物的抗凝作用而有出血倾向。抗纤溶酶——纤溶抑制物体内可有多种物质抑制纤溶系统活性，主要有纤溶酶原激活物抑制物-1和α2-抗纤溶酶。纤溶酶原激活物抑制物-1主要由血管内皮细胞产生，通过与t-pA和尿激酶结合而使之灭活。α2-抗纤溶酶产生于肝细胞，通过与纤溶酶结合成复合物而抑制其活性。因此，纤溶酶半衰期很短，约0.1-0.5s。但在血凝块中，α2-抗纤溶酶被纤维蛋白占领，不能灭活纤溶酶。纤溶调控正常情况下，由于血管内皮细胞分泌的纤溶酶原激活物抑制物-1的量10倍于组织型纤溶酶原激活物（t-pA)，加之α2-抗纤溶酶对纤溶酶的灭活作用，血液中纤溶活性很低。当血管壁有纤维蛋白时，细胞分泌t-pA增多，同时由于纤维蛋白对t-pA和纤溶酶亲和力较高，t-pA、纤溶酶、纤维蛋白的结合，避免纤溶酶原激活物抑制物-1和α2-抗纤溶酶的灭活。这样，保证有血栓的地方既有适度的纤溶过程，又不至于全身纤溶亢进。维持凝血和纤溶动态平衡。出血时间（BT）生理性止血是多种因子和机制相互作用，维持精确平衡的结果。临床上常用小针刺破耳垂或指尖，使血液自然流出，然后测定出血延续时间，称出血时间。正常人不超过9分钟。反应生理性止血功能状态，生理性止血功能减退时，可有出血倾向；生理性止血功能过度激活，则可导致血栓形成。凝血时间（CT）将静脉血放入玻璃管中，自采血开始到血液凝固所需时间称为凝血时间。正常人为4-12分钟。主要反映自FⅫ凝血因子被异物表面（玻璃）激活到纤维蛋白形成所需时间。PT（血浆凝血酶原时间）是检测外源性凝血途径凝血因子有无缺陷的敏感筛查指标，是体外完全模拟外源性凝血的全部条件，测定血浆凝固所需的时间，用以外源性凝血因子是否正常。国际标准化比值（INR=病人的PT值/正常对照的PT值，一般0.8-1.2）方法：在抗凝血浆中加入足够量的组织凝血活酶（含有组织因子），和适量钙离子，即可满足全部外源性凝血的全部条件。从加钙离子到血浆完全凝固所需时间即为血浆凝血酶原时间。PT意义较正常对照延长或缩短3秒为异常。延长见于先天性凝血因子ⅡⅤⅦⅩ缺乏及纤维蛋白原缺乏，后天凝血因子缺乏主要见于维生素K缺乏、严重的肝脏疾病、血液循环中抗凝物质（肝素、FDP等）纤溶亢进、DIC、口服抗凝剂等；缩短见于血液高凝状态和血栓性疾病、口服避孕药等。活化部分凝血活酶时间（APTT）是体外完全模拟内源性凝血的全部条件，测定血浆凝固所需的时间，用以内源性凝血因子是否正常。长短反映了内源性凝血因子因子Ⅷ、Ⅸ和因子XI、12水平，共同途径FⅡ、FⅠ、FⅤ等。方法：在抗凝血浆中加入足够量的活化接触因子激活剂（如白陶土），和部分凝血活酶（代替血小板磷脂）和适量钙离子，即可满足全部内源性凝血的全部条件。主要反映内源性凝血系统状况，常用于监测肝素用量。参考值相差10s为异常，参考37+-3.3秒。增高见于先天性血浆因子Ⅷ、Ⅸ和因子XIFⅫ水平减低：如血友病A、血友病B及因子XI缺乏症；获得性：DIC、严重肝脏疾病。肝素抗凝血治疗。降低见于高凝状态：如促凝物质进入血液及凝血因子的活性增高等情况：DIC高凝期；血栓疾病、如心梗、不稳定心绞痛、脑血管疾病、肺栓塞、DVT；妊高症；肾病综合征；严重烧伤等。①对内源凝血途径因子（Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ）缺乏较CT敏感（血小板异常不影响APTT），能检出Ⅷ：C小于25%的轻型血友病。对凝血酶原、纤维蛋白原缺乏则不够敏感，故APTT延长的最常见疾病为血友病。此时可进一步作纠正试验，即于患者血浆中加入1/4量的正常新鲜血浆、硫酸钡吸附血浆或正常血清（试剂参见凝血酶原消耗试验的纠正试验），再作APTT，如正常血浆和吸附血浆能纠正延长的结果而血清不能纠正，则为因子Ⅷ缺乏；如吸附血浆不能纠正，其余两者都能纠正，则为因子Ⅸ缺乏；如三者都不能纠正，则为病理性循环抗凝物质。。②在使用肝素治疗时，多用APTT监测药物用量，一般以维持结果为基础值的2倍左右（1.5～3.0倍）为宜（75～100s之间）。但应事先检测所用部分凝血活酶试剂是否对肝素敏感，即向正常人血浆中加入不同量肝素（从每毫升0.1～1.0IU），看其APTT是否相应延长。③血管性血友病：由于患者vWF缺陷，使FⅧ不稳定，导致FⅧ：C活性减低，故APTT延长。不同类型vWDFⅧ：C活性降低不一样，故APTT延长的程度也不同。④异常抗凝物增多；血友病A患者长期输注FⅧ，可产生FⅧ抑制物，引起APTT延长。一些患者存在狼疮抗凝物（LAC），使APTT延长。⑤纤溶亢进：原发性和继发性纤溶亢进（如DIC），产生大量的FDP，使APTT延长TT凝血酶时间主要反映纤维蛋白原转为纤维蛋白的时间。16-18s，较对照延长3s为异