贝伐珠单抗在宫颈癌中的应用课件

贝伐珠单抗在宫颈癌中的应用贝伐珠单抗在宫颈癌中的应用声明本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明书。仅供医学药学专业人士参考声明本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的贝伐珠单抗单药治疗宫颈癌研究表明，血管生成在宫颈癌发生、发展中起到重要作用宫颈癌常呈现缺氧诱导因子1（HIF-1）高表达，进而刺激VEGF高表达同时，HPV也是VEGF高表达的直接影响因素GOG-227C是首个贝伐珠单抗用于宫颈癌的II期临床研究46例顽固性或复发性宫颈鳞癌患者；既往1-2个化疗方案；贝伐珠单抗单药15mg/kg，q3w，直到PD或不可耐受的毒副反应；首要终点：6个月PFS率（%）MonkBJ,etal.JClinOncol.2009.贝伐珠单抗单药治疗宫颈癌研究表明，血管生成在宫颈癌发生、发展GOG-227CGOG-227C，6m-PFS率24%，mOS7.3个月与历史数据相比，贝伐珠单抗单药在复发/顽固宫颈癌的治疗中，疗效值得肯定，据此NCCN指南推荐贝伐珠单抗单药可用于复发/转移性宫颈癌二线治疗(2B)MonkBJ,etal.JClinOncol.2009NCCNGuidelinesVersion2.2015CervicalCancer.GOG方案n6m-PFS率（%）mOS（月）历史数据127BIsotretinoinandinterferonalfa3463.9127CCisplatinandpentoxifylline44206.0127DAltretamine3934.6127FTopotecan40156.6127HEtoposide24123.7127KGemcitabine2544.8227CBevacizumab46247.3GOG-227CGOG-227C，6m-PFS率24%，mO贝伐珠单抗联合化疗治疗宫颈癌贝伐珠单抗联合化疗用于复发/顽固宫颈癌的II期临床研究主要终点：6个月PFS率次要终点：ORR、PFS、OSZighelboimI,etal.GynecolOncol.2013.复发/顽固宫颈鳞癌

未接受复发治疗可测量病灶ECOGPS0/1（n＝27）顺铂50mg/m2IVDay1，q3w；拓扑替康0.75mg/m2IVDays1-3，q3w；

贝伐珠单抗15mg/kgDay1，q3wPD或不可耐受毒性贝伐珠单抗联合化疗治疗宫颈癌贝伐珠单抗联合化疗用于复发/顽固研究结果结果80%CIGOG-1796m-PFS率59%46-70ORR9/26（35%）27%

CR1/26（4%）0.4-14PR8/26（31%）19-45SD10/26（39%）25-53PD7/26（26%）mPFS（月）7.14.7-10.14.6mOS（月）13.28.0-15.49.4ZighelboimI,etal.GynecolOncol.2013.研究结果结果80%CIGOG-1796m-PFS率59%4贝伐珠单抗联合化疗治疗宫颈癌GOG240，首个贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期/复发/顽固宫颈癌III期研究在GOG227CII期研究中，贝伐珠单抗证明在宫颈癌中有活性TewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.HPVE6P53降解↑TSP-1↑VEGF↑血管生成HPVE7pRb失活HDAC1/DAC4/HDAC7的置换P21-RB通路失调↑HIF1α抗VEGF治疗贝伐珠单抗联合化疗治疗宫颈癌GOG240，首个贝伐珠单抗联合GOG240：研究设计主要终点：OS（+贝伐珠单抗；非铂两药）、四种方案的耐受性次要终点：PFS、ORR（+贝伐珠单抗；非铂两药）探索性终点：健康相关生活质量（HRQoL）[FACT-CxTOI]TewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.宫颈癌（N=452）原发分期IVB复发/顽固可测量疾病GOGPS0-1既往未接受针对复发的化疗紫杉醇135或175mg/m2iv顺铂50mg/m2iv紫杉醇135或175mg/m2iv顺铂50mg/m2贝伐珠单抗15mg/kgiv紫杉醇175mg/m2iv拓扑替康0.75mg/m2D1-3紫杉醇175mg/m2iv拓扑替康0.75mg/m2D1-3贝伐珠单抗15mg/kgivR1:1:1:1仅化疗化疗+BEVq21d至PD/毒性/CRGOG240：研究设计主要终点：OS（+贝伐珠单抗；非铂两GOG240：中期分析2012年SGO公布非铂类两药与含铂两药结果拓扑替康+紫杉醇未显示出OS优效性TewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.1.00.20.001224时间（月）OSCP（n=229）TP（n=223）事件，n（%）81（35）93（42）mOS，月1512.5HR（98.74%CI）1.20（0.82-1.76）P值（单侧）0.880GOG240：中期分析2012年SGO公布非铂类两药与含铂GOG240：化疗贝伐－基线特征化疗（n=225）化疗+Bev（n=227）中位年龄，岁（范围）46（20-83）48（22-85）组织学（%）：鳞癌/腺癌，未明确68/2070/19种族（%）：白/非裔美国/亚/太平洋岛屿80/11/3/075/16/5/0疾病分期（%）：复发/顽固/晚期73/10/1670/12/17体力状态（%）：0/158/4258/42既往接受铂类（%）7475盆腔疾病（%）5354TewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.GOG240：化疗贝伐－基线特征化疗化疗+Bev中位年GOG240：化疗贝伐－OSTewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.化疗（n=225）化疗+Bev

（n=227）事件，n（%）140（62）131（58）mOS，月13.317.0HR（97%CI）0.71（0.54-0.94）P值0.00351.00.200122436时间（月）OS13.317.0中位随访时间：20.8个月GOG240：化疗贝伐－OSTewariKS,etGOG240：化疗贝伐－PFSTewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.1.00.200122436时间（月）PFS化疗（n=225）化疗+Bev

（n=227）事件，n（%）184（82）183（81）mPFS，月5.98.2HR（95%CI）0.67（0.54-0.82）

双侧p=0.0002RR（%）36（CR=14）48（CR=28）双侧p=0.006075.98.2GOG240：化疗贝伐－PFSTewariKS,etGOG240：顺铂/紫杉醇贝伐－OSTewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.1.00.200122436时间（月）OSCP（n=114）CP+Bev

（n=115）事件，n（%）69（60.5）67（58.3）mPFS，月14.317.5HR（95%CI）0.68（0.40-0.97）p=0.0348RR（%）45（CR=9）50（CR=17）双侧p=0.509014.317.5GOG240：顺铂/紫杉醇贝伐－OSTewariKS,GOG240：拓扑替康/紫杉醇贝伐－OSTewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.1.00.200122436时间（月）OSTP（n=111）TP+Bev

（n=112）事件，n（%）74（65）66（59）mPFS，月12.716.2HR（95%CI）0.74（0.53-1.05）RR（%）27（CR=5）47（CR=11）双侧p=0.002212.716.2GOG240：拓扑替康/紫杉醇贝伐－OSTewariKGOG240：OS与预后因素TewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.研究组更好对照组更好亚组年龄体力状态种族既往铂类放疗疾病状态托泊替康治疗组织学总数盆腔疾病0.00.51.01.52.02.5≤40岁0非黑人否晚期否腺癌否40-≤48岁48-≤56岁>56岁是复发/持续是黑人腺鳞癌其他鳞癌是11122633921157622986210111108121337376223604412310242189患者数452HR（95%CI）GOG240：OS与预后因素TewariKS,etaGOG240：健康相关生活质量FACT-宫颈癌-TOI机体状态（7项）；功能状态（7项）；宫颈癌亚量表（15项）；临床有意义的改变：4-5分；评分范围：0-116分HRQOL问卷完成依从性为从第1周期前的96%到第1周期后9个月的63%，两组均衡贝伐珠单抗组报告的FACT-Cx-TOI评分比对照组平均低1.2分（P=0.3）TewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.FACT-CxTOI评分化疗化疗+Bev差异98.75%CI第1周期前77.975.8-2.17-6.43-2.09第2周期前77.476.9-0.47-3.59-2.64第5周期前77.674.7-2.95-6.81-0.90第1周期后6个月74.071.2-2.84-7.40-1.73第1周期后9个月74.572.7-1.80-7.10-3.50GOG240：健康相关生活质量FACT-宫颈癌-TOITeGOG240:最终的总生存分析显示了贝伐珠单抗在宫颈癌中的长期生存获益(ESMO2014)1224364860月生存比率0.00.81.00化疗(n=225)化疗+Bev(n=227)事件,n(%)178(79)170(75)中位OS,

月13.316.8HR=0.765(95%CI0.62–0.95)p=0.0068最大中位随访50个月在最大50个月持续随访中，生存曲线保持分离证实了贝伐珠单抗的临床获益Tewari,etal.ESMO2014(AbstractLBA26)GOG240:最终的总生存分析显示了贝伐珠单抗在宫颈癌中PFS更新：化疗VS化疗+bev1.00.2PFS0.001224364860月化疗(n=225)化疗+Bev(n=227)事件,n(%)206(92)199(88)中位PFS,

月6.08.2HR=0.684(95%CI,0.56-0.84)p=0.0002RR,%3649p=0.0032Tewari,etal.ESMO2014(AbstractLBA26)PFS更新：化疗VS化疗+bev1.0最终OS：顺铂-紫杉醇VS顺铂-紫杉醇-贝伐珠单抗1.00.2OS0.001224486036月顺铂+紫杉醇(n=114)顺铂+紫杉醇+BEV(n=115)事件,n(%)92(81)83(72)中位OS,

月15.017.5HR=0.73(95%CI,0.54–0.99)p=0.04Tewari,etal.ESMO2014(AbstractLBA26)最终OS：顺铂-紫杉醇VS顺铂-紫杉醇-贝伐珠单抗1.0最终OS：

托泊替康-紫杉醇VS托泊替康-紫杉醇-贝伐珠单抗1.00.2OS0.001224486036月托泊替康+紫杉醇(n=111)托泊替康+紫杉醇+BEV(n=112)事件,n(%)86(77)87(78)中位OS,

月12.016.2HR=0.80(95%CI,0.59–1.08)p=0.15Tewari,etal.ESMO2014(AbstractLBA26)最终OS：

托泊替康-紫杉醇VS托泊替康-紫杉醇-贝伐珠GOG240:GOG安全性分析更新(ESMO2014)不良事件,n(%)化疗

(n=220)化疗+Bev(n=220)治疗周期,中位(范围)6(1–50)7(1–40)5级AE(s)3(1.3)7(3.2)GI事件,非瘘(≥2级)97(44)115(53)GI穿孔(≥2级)0(0)5(2.3)GI瘘(≥2级)1(0.5)11(5)GU瘘(≥2级)1(0.5)8(3.6)高血压

(≥2级)4(1.8)55(25)蛋白尿(≥3级)0(0)5(2.3)疼痛

(≥2级)63(29)72(33)中性粒细胞减少(≥4级)58(26)80(36)发热性中性粒细胞减少(≥3级)12(5.5)12(5.5)血栓栓塞

(≥3级)4(1.8)18(8.2)出血 CNS(任何级别)0(0)0(0)GI(≥3级)1(0.5)4(1.8)GU(≥3级)1(0.5)6(2.7)≥2级的瘘出现在8.6%采用贝伐珠单抗治疗的患者中(所有患者皆接受过既往放疗);≥2级的GI穿孔出现在2.3%采用贝伐珠单抗治疗的患者中SandroPignata(评论人)表示我们应该知道怎样在临床实践中应用这个药物，可能与该研究中的研究人群不同Tewari,etal.ESMO2014(AbstractLBA26)GOG240:GOG安全性分析更新(ESMO2014GOG240：结论贝伐珠单抗联合化疗显著改善IVB期/复发/顽固宫颈癌的OSOS改善3.5个月具有临床显著性意义中位PFS和ORR也得到改善顺铂+紫杉醇是目前的标准方案，联合贝伐珠单抗获益更大贝伐珠单抗组的不良事件发生率更高，但并无新的安全顾虑贝伐珠单抗组延长OS的同时，并不降低健康相关的生活质量TewariKS,etal.2013ASCOAbstract3Tewari,etal.ESMO2014(AbstractLBA26).GOG240是贝伐珠单抗用于宫颈癌首个成功的III期临床研究FDA根据GOG240研究结果批准贝伐珠单抗用于顽固/复发/转移性宫颈癌治疗GOG240：结论贝伐珠单抗联合化疗显著改善IVB期/复发贝伐珠单抗是宫颈癌NCCN指南推荐靶向药物NCCNGuidelinesVersion2.2015CervicalCancer2017V1NCCN最新指南：推荐顺铂+紫杉醇+贝伐或者拓扑替康+紫杉醇+贝伐用于复发或转移性宫颈癌一线治疗(1类证据)推荐贝伐珠单抗单药用于复发或转移性宫颈癌二线治疗(2B)贝伐珠单抗是宫颈癌NCCN指南推荐靶向药物NCCNGuidFDA批准贝伐珠单抗用于宫颈癌靶向治疗/基于GOG240研究结果，FDA批准紫杉醇/顺铂或紫杉醇/拓扑替康联合贝伐珠单抗用于顽固/复发/转移性宫颈癌治疗FDA批准贝伐珠单抗用于宫颈癌靶向治疗http://www.ThankYouThankYou贝伐珠单抗在宫颈癌中的应用贝伐珠单抗在宫颈癌中的应用声明本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明书。仅供医学药学专业人士参考声明本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的贝伐珠单抗单药治疗宫颈癌研究表明，血管生成在宫颈癌发生、发展中起到重要作用宫颈癌常呈现缺氧诱导因子1（HIF-1）高表达，进而刺激VEGF高表达同时，HPV也是VEGF高表达的直接影响因素GOG-227C是首个贝伐珠单抗用于宫颈癌的II期临床研究46例顽固性或复发性宫颈鳞癌患者；既往1-2个化疗方案；贝伐珠单抗单药15mg/kg，q3w，直到PD或不可耐受的毒副反应；首要终点：6个月PFS率（%）MonkBJ,etal.JClinOncol.2009.贝伐珠单抗单药治疗宫颈癌研究表明，血管生成在宫颈癌发生、发展GOG-227CGOG-227C，6m-PFS率24%，mOS7.3个月与历史数据相比，贝伐珠单抗单药在复发/顽固宫颈癌的治疗中，疗效值得肯定，据此NCCN指南推荐贝伐珠单抗单药可用于复发/转移性宫颈癌二线治疗(2B)MonkBJ,etal.JClinOncol.2009NCCNGuidelinesVersion2.2015CervicalCancer.GOG方案n6m-PFS率（%）mOS（月）历史数据127BIsotretinoinandinterferonalfa3463.9127CCisplatinandpentoxifylline44206.0127DAltretamine3934.6127FTopotecan40156.6127HEtoposide24123.7127KGemcitabine2544.8227CBevacizumab46247.3GOG-227CGOG-227C，6m-PFS率24%，mO贝伐珠单抗联合化疗治疗宫颈癌贝伐珠单抗联合化疗用于复发/顽固宫颈癌的II期临床研究主要终点：6个月PFS率次要终点：ORR、PFS、OSZighelboimI,etal.GynecolOncol.2013.复发/顽固宫颈鳞癌

未接受复发治疗可测量病灶ECOGPS0/1（n＝27）顺铂50mg/m2IVDay1，q3w；拓扑替康0.75mg/m2IVDays1-3，q3w；

贝伐珠单抗15mg/kgDay1，q3wPD或不可耐受毒性贝伐珠单抗联合化疗治疗宫颈癌贝伐珠单抗联合化疗用于复发/顽固研究结果结果80%CIGOG-1796m-PFS率59%46-70ORR9/26（35%）27%

CR1/26（4%）0.4-14PR8/26（31%）19-45SD10/26（39%）25-53PD7/26（26%）mPFS（月）7.14.7-10.14.6mOS（月）13.28.0-15.49.4ZighelboimI,etal.GynecolOncol.2013.研究结果结果80%CIGOG-1796m-PFS率59%4贝伐珠单抗联合化疗治疗宫颈癌GOG240，首个贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期/复发/顽固宫颈癌III期研究在GOG227CII期研究中，贝伐珠单抗证明在宫颈癌中有活性TewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.HPVE6P53降解↑TSP-1↑VEGF↑血管生成HPVE7pRb失活HDAC1/DAC4/HDAC7的置换P21-RB通路失调↑HIF1α抗VEGF治疗贝伐珠单抗联合化疗治疗宫颈癌GOG240，首个贝伐珠单抗联合GOG240：研究设计主要终点：OS（+贝伐珠单抗；非铂两药）、四种方案的耐受性次要终点：PFS、ORR（+贝伐珠单抗；非铂两药）探索性终点：健康相关生活质量（HRQoL）[FACT-CxTOI]TewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.宫颈癌（N=452）原发分期IVB复发/顽固可测量疾病GOGPS0-1既往未接受针对复发的化疗紫杉醇135或175mg/m2iv顺铂50mg/m2iv紫杉醇135或175mg/m2iv顺铂50mg/m2贝伐珠单抗15mg/kgiv紫杉醇175mg/m2iv拓扑替康0.75mg/m2D1-3紫杉醇175mg/m2iv拓扑替康0.75mg/m2D1-3贝伐珠单抗15mg/kgivR1:1:1:1仅化疗化疗+BEVq21d至PD/毒性/CRGOG240：研究设计主要终点：OS（+贝伐珠单抗；非铂两GOG240：中期分析2012年SGO公布非铂类两药与含铂两药结果拓扑替康+紫杉醇未显示出OS优效性TewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.1.00.20.001224时间（月）OSCP（n=229）TP（n=223）事件，n（%）81（35）93（42）mOS，月1512.5HR（98.74%CI）1.20（0.82-1.76）P值（单侧）0.880GOG240：中期分析2012年SGO公布非铂类两药与含铂GOG240：化疗贝伐－基线特征化疗（n=225）化疗+Bev（n=227）中位年龄，岁（范围）46（20-83）48（22-85）组织学（%）：鳞癌/腺癌，未明确68/2070/19种族（%）：白/非裔美国/亚/太平洋岛屿80/11/3/075/16/5/0疾病分期（%）：复发/顽固/晚期73/10/1670/12/17体力状态（%）：0/158/4258/42既往接受铂类（%）7475盆腔疾病（%）5354TewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.GOG240：化疗贝伐－基线特征化疗化疗+Bev中位年GOG240：化疗贝伐－OSTewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.化疗（n=225）化疗+Bev

（n=227）事件，n（%）140（62）131（58）mOS，月13.317.0HR（97%CI）0.71（0.54-0.94）P值0.00351.00.200122436时间（月）OS13.317.0中位随访时间：20.8个月GOG240：化疗贝伐－OSTewariKS,etGOG240：化疗贝伐－PFSTewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.1.00.200122436时间（月）PFS化疗（n=225）化疗+Bev

（n=227）事件，n（%）184（82）183（81）mPFS，月5.98.2HR（95%CI）0.67（0.54-0.82）

双侧p=0.0002RR（%）36（CR=14）48（CR=28）双侧p=0.006075.98.2GOG240：化疗贝伐－PFSTewariKS,etGOG240：顺铂/紫杉醇贝伐－OSTewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.1.00.200122436时间（月）OSCP（n=114）CP+Bev

（n=115）事件，n（%）69（60.5）67（58.3）mPFS，月14.317.5HR（95%CI）0.68（0.40-0.97）p=0.0348RR（%）45（CR=9）50（CR=17）双侧p=0.509014.317.5GOG240：顺铂/紫杉醇贝伐－OSTewariKS,GOG240：拓扑替康/紫杉醇贝伐－OSTewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.1.00.200122436时间（月）OSTP（n=111）TP+Bev

（n=112）事件，n（%）74（65）66（59）mPFS，月12.716.2HR（95%CI）0.74（0.53-1.05）RR（%）27（CR=5）47（CR=11）双侧p=0.002212.716.2GOG240：拓扑替康/紫杉醇贝伐－OSTewariKGOG240：OS与预后因素TewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.研究组更好对照组更好亚组年龄体力状态种族既往铂类放疗疾病状态托泊替康治疗组织学总数盆腔疾病0.00.51.01.52.02.5≤40岁0非黑人否晚期否腺癌否40-≤48岁48-≤56岁>56岁是复发/持续是黑人腺鳞癌其他鳞癌是11122633921157622986210111108121337376223604412310242189患者数452HR（95%CI）GOG240：OS与预后因素TewariKS,etaGOG240：健康相关生活质量FACT-宫颈癌-TOI机体状态（7项）；功能状态（7项）；宫颈癌亚量表（15项）；临床有意义的改变：4-5分；评分范围：0-116分HRQOL问卷完成依从性为从第1周期前的96%到第1周期后9个月的63%，两组均衡贝伐珠单抗组报告的FACT-Cx-TOI评分比对照组平均低1.2分（P=0.3）TewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.FACT-CxTOI评分化疗化疗+Bev差异98.75%CI第1周期前77.975.8-2.17-6.43-2.09第2周期前77.476.9-0.47-3.59-2.64第5周期前77.674.7-2.95-6.81-0.90第1周期后6个月74.071.2-2.84-7.40-1.73第1周期后9个月74.572.7-1.80-7.10-3.50GOG240：健康相关生活质量FACT-宫颈癌-TOITeGOG240:最终的总生存分析显示了贝伐珠单抗在宫颈癌中的长期生存获益(ESMO2014)1224364860月生存比率0.00.81.00化疗(n=225)化疗+Bev(n=227)事件,n(%)178(79)170(75)中位OS,

月13.316.8HR=0.765(95%CI0.62–0.95)p=0.0068最大中位随访50个月在最大50个月持续随访中，生存曲线保持分离证实了贝伐珠单抗的临床获益Tewari,etal.ESMO2014(AbstractLBA26)GOG240:最终的总生存分析显示了贝伐珠单抗在宫颈癌中PFS更新：化疗VS化疗+bev1.00.2PFS0.001224364860月化疗(n=225)化疗+Bev(n=227)事件,n(%)206(92)199(88)中位PFS,

月6.08.2HR=0.684(95%CI,0.56-0.84)p=0.0002RR,%3649p=0.0032Tewari,etal.ESMO2014(AbstractLBA26)PFS更新：化疗VS化疗+bev1.0最终OS：顺铂-紫杉醇VS顺铂-紫杉醇-贝伐珠单抗1.00.2OS0.001224486036月顺铂+紫杉醇(n=114)顺铂+紫杉醇+BEV(n=115)事件,n(%)92(81)83(72)中位OS,

月15.017.5HR=0.73(95%CI,0.54–0.99)p=0.04Tewari,etal.ESMO2014(AbstractLBA26)最终OS：顺铂-紫杉醇VS顺铂-紫杉醇-贝伐珠单抗1.0最终OS：

托泊替康-紫杉醇VS托泊替康-紫杉醇-贝伐珠单抗1.00.2OS0.001224486036月托泊替康+紫杉醇(n=111)托泊替康+紫杉醇+BEV(n=112)事件,n(%)86(77)87(78)中位OS,

月12.016.2HR=0.80(95%CI,0.59–1.08)p=0.15Te