质子泵抑制剂氯吡格雷高炜课件

氯吡格雷与质子泵抑制剂

高炜北京大学第三医院Clopidogrel&ProtonPumpInhibitor

？!氯吡格雷与质子泵抑制剂高炜Clopidogrel&DES支架血栓的预测因子支架血栓发生率（%）支架植入后随访9个月总体支架血栓发生率1.3%（P=0.09，n=2229）早期停用抗血小板药物肾功能衰竭分叉病变糖尿病LVEF降低IakovouI,etal.JAMA,2005,293:2126-2130.早期停用抗血小板药物是支架血栓最强的独立预测因子DES支架血栓的预测因子支架血栓发生率（%）支架植入后随访9术后长期联合抗血小板治疗阿司匹林无阿司匹林抵抗、过敏或出血危险的患者，应给予阿司匹林325mg/d，1-6个月，此后75162mg/d,长期口服

氯吡格雷75mg/d金属裸支架置入后至少1个月,最好12个月（如患者发生出血的危险性增加，最少2周）药物支架至少用药12个月2007STEMI术后长期联合抗血小板治疗阿司匹林2007STEMI抗血小板治疗的出血风险值得关注服用小剂量阿司匹林患者的消化道出血发生率2.30%阿司匹林一级、二级预防相关的消化道大出血发生率为每千人0.19至1.6例氯吡格雷导致的消化道溃疡及出血不少于阿司匹林氯吡格雷与阿司匹林预防缺血事件比较（CAPRIE）研究中，二者严重消化道出血发生率分别为0.52%和0.72%Lanas等研究显示，氯吡格雷与阿司匹林消化道出血风险相似抗血小板治疗的出血风险值得关注服用小剂量阿司匹林患者的消化抗血小板治疗与消化道出血GRACE研究显示：ACS患者合并大出血的发生率为2.3%～4.8%，最常见的出血部位为消化道，占所有出血部位的31.5%回顾性研究表明，ACS患者合并严重胃肠道出血的发生率为3%ACS合并胃肠道出血的患者预后差，死亡率可高达36.3%，与无出血者相比有显著差异抗血小板治疗与消化道出血GRACE研究显示：ACS患者合并大抗血小板治疗与PPI联合

指南与共识2007年美国心脏病学会/美国心脏学会（ACC/AHA）发表指南指出，既往有消化道出血病史者，在单独或联用阿司匹林和氯吡格雷时，可加用质子泵抑制剂（PPI）以降低再出血风险2008年美国心脏病学会基金会/美国胃肠病学会/AHA联合公布的专家共识建议，有消化道溃疡复发风险者采用阿司匹林联合PPI治疗，另外，急性心梗后服用阿司匹林的患者同时加用质子泵抑制剂（PPI）氯吡格雷+PPI在临床使用抗血小板治疗与PPI联合

指南与共识2007年美国心脏病氯吡格雷与PPI联合使用

研究结果逐渐问世氯吡格雷与PPI联合使用

研究结果逐渐PPI降低氯吡格雷的益处？2009年1月《加拿大医学会杂志》在线发表了一项大型研究显示，氯吡格雷+PPI增加患者再梗危险n=13,636急性心肌梗死接受抗血小板治疗者平均随访69个月急性心梗再发率与联用PPI显著正相关（校正后风险比为1.27）奥美拉唑,兰索拉唑或雷贝拉唑等质子泵抑制剂会显著增加心脏病的复发率，但泮托拉唑或H2受体拮抗剂未见此副作用PPI与氯吡格雷间的相互作用可能是后者抗血小板作用减弱的关键所在Juurlinketal.,CMAJ2009PPI降低氯吡格雷的益处？2009年1月《加拿大医学会杂志PPI降低氯吡格雷的益处？2009年3月4日，《美国医学会杂志》发表HO等的另一项大型研究显示，ACS患者接受氯吡格雷+PPI治疗增加因ACS死亡率及再入院的危险n=8205ACS患者回顾性队列研究（2002.4.1-2007.12.31）RiskofadverseoutcomesassociatedwithconcomitantuseofclopidogrelandprotonpumpinhibitorsfollowingacutecoronarysyndromeHoPM,etalJAMA.2009Mar4;301(9):937-44.PPI降低氯吡格雷的益处？2009年3月4日，《美国医学会杂联合氯吡格雷和PPI增加心血管事件风险HoPM,etal.JAMA.2009;301:9377060504030201000901802703604505406307208109009901080自出院的天数死亡及再发ACS(%)氯吡格雷+PPI氯吡格雷AdjustedOR1.25(95%CI1.11-1.41)-PPI+PPI联合氯吡格雷和PPI增加心血管事件风险HoPM,et实验室检测服用氯吡格雷+奥美拉唑的患者血小板活性指数降低(P<0.0001)，是否具有临床意义？TheOCLA研究PRI:血小板活性指数（PlateletReactivityIndex）asmeasuredbyvasodilatorstimulatedphosphoprotein(VASP-血管扩张刺激磷蛋白

)Gilardetal.JAmCollCardiol2008;51:256-60.p<0.0001观察时间7日实验室检测服用氯吡格雷+奥美拉唑的患者血小板活性指数降低(PFDA早期通报推荐:

继续使用氯吡格雷,谨慎评估PPI的使用鉴于氯吡格雷预防血栓所致心脏事件或卒中的已证实的获益，卫生保健人员应继续处方氯吡格雷，患者应持续应用氯吡格雷。对于正在接受氯吡格雷治疗的患者，卫生保健人员应谨慎评估启用或继续使用PPI（包括OTC奥美拉唑）治疗的必要性。接受氯吡格雷治疗的患者如果目前正在使用或考虑使用PPI（包括OTC奥美拉唑），应向其卫生保健人员咨询。FDA早期通报推荐:

继续使用氯吡格雷,谨慎评估PPI的使用SCAI(美国心血管造影和介入学会）推荐：如果合适，对有胃肠道症状的支架置入的患者换用其他对于烧心和溃疡有效的药物，包括抗组胺（H2)的药物或其他的抑酸药如患者由于疾病问题仍须服用PPI，则应该在心内科、消化科或全科医生的指导下使用目前的研究结果之间差异很大，需要做更多的研究证实两者的关系对有胃肠道症状的支架置入患者，

将PPI换用其他对于烧心和溃疡有效的药物SCAI(美国心血管造影和介入学会）推荐：对有胃肠道症状的支氯吡格雷与PPI相互作用并无定论2009年4月发表于《血栓与止血学》杂志上的一项研究表明，仅奥美拉唑会减弱氯吡格雷的抗血小板作用，而泮托拉唑和埃索美拉唑与氯吡格雷联用不会增加再发心梗风险，相对安全有效另一项研究也证实，泮托拉唑不会升高急性心梗患者的再梗死率FAST-MI研究（注册研究）、3C研究（前瞻性队列研究）和CREDO研究（事后分析）均提示，PPI并不影响氯吡格雷疗效随机试验：TIMI38,COGENT氯吡格雷与PPI相互作用并无定论2009年4月发表于《血栓与TITANTheRiskofCVEventsforPatientsTreatedwithClopidogrelorPrasugrelinCombinationwithaProtonPumpInhibitorDouble-blindACS(STEMIorUA/NSTEMI)&PlannedPCIASAPRASUGREL(60mgLD,10mgQD)CLOPIDOGREL

(300mgLD,75mgQD)1oendpoint: CVdeath,MI,StrokeMediandurationoftherapy~14.5monthsn=13,608Wiviottetal.,NEJM2007;357:2001-5普拉格雷氯吡格雷TITANTheRiskofCVEventsforCVdeath,MIorstrokeDaysCLOPIDOGREL PPIvsnoPPI:AdjHR0.94,95%CI0.80-1.11PPIuseatrandomization(n=4529)ClopidogrelPrimaryendpointstratifiedbyuseofaPPIO’DonoghueMLetal.Lancet2009;374:989CVdeath,MIorstrokeDaysCLOP持续使用PPI未增加患者心血管事件

Definedas:PPIusedatrandomizationandendoff/u(n=2814)持续使用PPI未增加患者心血管事件

PPI类型氯吡格雷HR(95%CI)心血管死亡，心肌梗死或卒中普拉格雷HR(95%CI)心血管死亡，心肌梗死或卒中Omeprazole(n=1675)(37%)0.91(0.72-1.15)1.04(0.81-1.34)Pantoprazole(n=1844)(40%)0.94(0.74-1.18)1.09(0.86-1.39)Esomeprazole(n=613)(14%)1.07(0.75-1.52)0.86(0.55-1.33)Lansoprazole(n=441)(9.7%)1.00(0.63-1.59)0.98(0.61-1.57)Rabeprazolenotincludedduetosmallsamplesize(n=66)不同的PPIs心血管事件发生率无差异

PPI类型氯吡格雷普拉格雷Omeprazole0.91(0研究结论在TRITON-TIMI38研究中,PPI的应用未增加同时使用氯吡格雷或普拉格雷患者的心血管事件

OnlyarandomizedtrialofPPIusecandefinitivelyestablishthesafetyofPPIsincombinationwiththienopyridinesAvailableonlineatTheLancetonSeptember1,2009研究结论在TRITON-TIMI38研究中,PPI的应用氯吡格雷/奥美拉唑(75mgQD/20mgQD)TITANDouble-blindSubjectswithh/oACS,CADorPCIASACOGENTTrial氯吡格雷(75mgQD)1oendpoint: GIevents2oEP:AnyCVeventincludingCVD,MI,revasc,strokeN~3500随机试验氯吡格雷/奥美拉唑TITANDouble-blindSPPI与心血管事件-生存曲线survivalprobabilityP=NSPPI与心血管事件-生存曲线survivalprobabPPI与再次血运重建率-生存曲线survivalprobabilityP=NSPPI与再次血运重建率-生存曲线survivalprobPPI与MI-生存曲线survivalprobabilitydayP=NSPPI与MI-生存曲线survivalprobabiliPPI与消化道出血-生存曲线加用PPI的患者消化道出血风险明显降低PPI与消化道出血-生存曲线加用PPI的患者消化道出血风险明细胞色素P450(CYP2C19)：氯吡格雷与PPI的共同代谢途径，PPI可竞争性抑制CYP2C19活性降低活性氯吡格雷血药浓度降低血小板聚集抑制率缺血性事件率可能上升氯吡格雷是一个前体药，需经氧化反应后生成活性代谢成分CYP2C19是氯吡格雷和PPI的共同代谢途径ADPreceptor(P2RY12)细胞色素P450(CYP3A4,CYP2C19)氯吡格雷经细胞色素P450同工酶代谢，形成具有药理活性的硫醇衍生物,抑制血小板聚集PPI也主要通过相同的同工酶在肝脏代谢细胞色素P450(CYP2C19)：氯吡格雷与PPI的共同PPI的药代动力学对CYP2C19的抑制强度泮托拉唑-雷贝拉唑<埃索美拉唑<奥美拉唑<兰索拉唑

PPI的药代动力学对CYP2C19的抑制强度ThrombHaemost2009;101:714-719PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响*与对照组相比P<0.05*n=732n=162n=64n=42*ADP诱导的血小板聚集（AU*min）不同PPI存在差异，同种药物也有多种代谢途径ThrombHaemost2009;101:714-7MEDCO研究：

PPI对于氯吡格雷的影响具有类效应MACEratesbyPPI

PPIMACErate(%)Hazardratiop奥美拉唑25.11.39<0.0001埃索美拉唑24.91.57<0.0001泮托拉唑29.21.61<0.0001兰索拉唑24.31.39<0.0004ErickJStanek，(SCAI)2009ScientificSessions.MEDCO研究：

PPI对于氯吡格雷的影响具有类效应MACE临床研究存在差异来源样本量结果备注Pezalla等JACC2008C9307+观察性研究

Dunn等,CREDOCIR2008C2116+氯吡格雷随机，PPI非随机Juurlink等CMAJ2009C15693+观察性研究

Ho等JAMA2009C8205+观察性研究Stanek等,糖尿病患者ADA2009C4005+观察性研究Stanek等,MedcoOutcomesstudySCAI2009C17700+观察性研究O’Donoghue等,TROTON-TIMI38Lancet2009C-6813P-6795氯吡格雷随机，PPI非随机Bhatt等,COGENTTCT2009C3627前瞻性，随机对照试验临床研究存在差异来源样本量结果备注Pezalla等JACC争论仍在继续-观察性研究的混淆观察性研究中，同时服用氯吡格雷和PPI的患者年龄较大、有更多的伴随疾病和服用更多的药物，因此需要服用PPI本身就是临床结果不良的指标未考虑CYP多态性，不清楚白人、非裔或亚裔人群的情况有何不同，未进行分层分析，如所纳入人群的生活方式（吸烟、饮酒等）资料不详抗血小板药物的顺应性：随机试验患者的顺应性较现实生活(观察性研究)更好，观察性研究中服用PPI患者更可能因为抗血小板药物引起的消化道症状而短暂或较长时间停用阿司匹林或氯吡格雷争论仍在继续-观察性研究的混淆观察性研究中，同时服用氯吡格雷实验研究不能等同于临床实践实验室PPI对氯吡格雷和普拉格雷抗血小板效应的适度抑制作用尚不足以转换到临床增加MACE的风险——达到增加临床MAC风险的阈值相当高，PPI通常难以达到曾有报道阿托伐他汀与氯吡格雷在CYP3A4水平存在竞争性相互作用，降低氯吡格雷的抗血小板效应，后续的流行病学研究和随机临床试验并未证实阿托伐他汀与氯吡格雷联用增加MACE实验研究不能等同于临床实践实验室PPI对氯吡格雷和普拉格雷抗CardiologistsshockedbynewFDAalertonclopidogrel-PPIinteraction"Newdatashowthatwhenclopidogrelandomeprazolearetakentogether,theeffectivenessofclopidogrelisreduced.Patientsatriskforheartattacksorstrokeswhouseclopidogreltopreventbloodclotswillnotgetthefulleffectofthismedicineiftheyarealsotakingomeprazole."CardiologistsshockedbynewFclopidogrel'sactivemetabolite&effectonplateletscomparedtheamountofinpeoplewhotookclopidogrelplusomeprazolevsthosewhotookclopidogrelalone.Areductioninactivemetabolitelevelsofabout45%wasfoundinpeoplewhoreceivedclopidogrelwithomeprazolecomparedwiththosetakingclopidogrelalone.Theeffectofclopidogrelonplateletswasreducedbyasmuchas47%inpeoplereceivingclopidogrelandomeprazoletogether.Thesereductionswereseenwhetherthedrugsweregivenatthesametimeor12hoursapart,thestatementadds.clopidogrel'sactivemetabolit应避免将对CYP2C19

有抑制作用的药物与氯吡格雷联合应用

Cimetidine西咪替丁Fluconazole氟康唑Ketoconazole酮康唑Voriconazole伏立康唑EtravirineFelbamate非尔氨酯Fluoxetine氟西汀Fluvoxamine氟伏沙明

Ticlopidine噻氯匹定应避免将对CYP2C19有抑制作用的药物与氯吡格雷联合应各种PPI药物对CYP2C19的反应不同，奥美拉唑对氯吡格雷的减效作用并不能代表所有PPI需要大规模临床试验进一步探讨不同PPI对氯吡格雷药动学和药效学的影响药理理论研究不能完全代替临床试验H2受体阻滞剂能否取代PPI安全有效地防治抗血小板药物相关消化道出血还有待证实氯吡格雷与PPI合用是否增加心血管事件尚无定论何去何从？各种PPI药物对CYP2C19的反应不同，奥美拉唑对氯吡格雷何去何从阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治疗有增加消化道出血的风险，严格掌握抗血小板治疗适应证；冠心病患者阿司匹林与氯吡格雷（或其他类似药物）的联合治疗原则不变药物洗脱支架的适应证选择要慎重对患者的全面评估，尤其是心脏以外伴随疾病的病史和检查血栓与出血的评估，识别高危患者，“按需”使用PPI，要注意监测“合理”用药，尤其是预防用药期待新药物的临床使用？何去何从阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治疗有增加消化道出血的风险ThankyouThankyou氯吡格雷与质子泵抑制剂

高炜北京大学第三医院Clopidogrel&ProtonPumpInhibitor

？!氯吡格雷与质子泵抑制剂高炜Clopidogrel&DES支架血栓的预测因子支架血栓发生率（%）支架植入后随访9个月总体支架血栓发生率1.3%（P=0.09，n=2229）早期停用抗血小板药物肾功能衰竭分叉病变糖尿病LVEF降低IakovouI,etal.JAMA,2005,293:2126-2130.早期停用抗血小板药物是支架血栓最强的独立预测因子DES支架血栓的预测因子支架血栓发生率（%）支架植入后随访9术后长期联合抗血小板治疗阿司匹林无阿司匹林抵抗、过敏或出血危险的患者，应给予阿司匹林325mg/d，1-6个月，此后75162mg/d,长期口服

氯吡格雷75mg/d金属裸支架置入后至少1个月,最好12个月（如患者发生出血的危险性增加，最少2周）药物支架至少用药12个月2007STEMI术后长期联合抗血小板治疗阿司匹林2007STEMI抗血小板治疗的出血风险值得关注服用小剂量阿司匹林患者的消化道出血发生率2.30%阿司匹林一级、二级预防相关的消化道大出血发生率为每千人0.19至1.6例氯吡格雷导致的消化道溃疡及出血不少于阿司匹林氯吡格雷与阿司匹林预防缺血事件比较（CAPRIE）研究中，二者严重消化道出血发生率分别为0.52%和0.72%Lanas等研究显示，氯吡格雷与阿司匹林消化道出血风险相似抗血小板治疗的出血风险值得关注服用小剂量阿司匹林患者的消化抗血小板治疗与消化道出血GRACE研究显示：ACS患者合并大出血的发生率为2.3%～4.8%，最常见的出血部位为消化道，占所有出血部位的31.5%回顾性研究表明，ACS患者合并严重胃肠道出血的发生率为3%ACS合并胃肠道出血的患者预后差，死亡率可高达36.3%，与无出血者相比有显著差异抗血小板治疗与消化道出血GRACE研究显示：ACS患者合并大抗血小板治疗与PPI联合

指南与共识2007年美国心脏病学会/美国心脏学会（ACC/AHA）发表指南指出，既往有消化道出血病史者，在单独或联用阿司匹林和氯吡格雷时，可加用质子泵抑制剂（PPI）以降低再出血风险2008年美国心脏病学会基金会/美国胃肠病学会/AHA联合公布的专家共识建议，有消化道溃疡复发风险者采用阿司匹林联合PPI治疗，另外，急性心梗后服用阿司匹林的患者同时加用质子泵抑制剂（PPI）氯吡格雷+PPI在临床使用抗血小板治疗与PPI联合

指南与共识2007年美国心脏病氯吡格雷与PPI联合使用

研究结果逐渐问世氯吡格雷与PPI联合使用

研究结果逐渐PPI降低氯吡格雷的益处？2009年1月《加拿大医学会杂志》在线发表了一项大型研究显示，氯吡格雷+PPI增加患者再梗危险n=13,636急性心肌梗死接受抗血小板治疗者平均随访69个月急性心梗再发率与联用PPI显著正相关（校正后风险比为1.27）奥美拉唑,兰索拉唑或雷贝拉唑等质子泵抑制剂会显著增加心脏病的复发率，但泮托拉唑或H2受体拮抗剂未见此副作用PPI与氯吡格雷间的相互作用可能是后者抗血小板作用减弱的关键所在Juurlinketal.,CMAJ2009PPI降低氯吡格雷的益处？2009年1月《加拿大医学会杂志PPI降低氯吡格雷的益处？2009年3月4日，《美国医学会杂志》发表HO等的另一项大型研究显示，ACS患者接受氯吡格雷+PPI治疗增加因ACS死亡率及再入院的危险n=8205ACS患者回顾性队列研究（2002.4.1-2007.12.31）RiskofadverseoutcomesassociatedwithconcomitantuseofclopidogrelandprotonpumpinhibitorsfollowingacutecoronarysyndromeHoPM,etalJAMA.2009Mar4;301(9):937-44.PPI降低氯吡格雷的益处？2009年3月4日，《美国医学会杂联合氯吡格雷和PPI增加心血管事件风险HoPM,etal.JAMA.2009;301:9377060504030201000901802703604505406307208109009901080自出院的天数死亡及再发ACS(%)氯吡格雷+PPI氯吡格雷AdjustedOR1.25(95%CI1.11-1.41)-PPI+PPI联合氯吡格雷和PPI增加心血管事件风险HoPM,et实验室检测服用氯吡格雷+奥美拉唑的患者血小板活性指数降低(P<0.0001)，是否具有临床意义？TheOCLA研究PRI:血小板活性指数（PlateletReactivityIndex）asmeasuredbyvasodilatorstimulatedphosphoprotein(VASP-血管扩张刺激磷蛋白

)Gilardetal.JAmCollCardiol2008;51:256-60.p<0.0001观察时间7日实验室检测服用氯吡格雷+奥美拉唑的患者血小板活性指数降低(PFDA早期通报推荐:

继续使用氯吡格雷,谨慎评估PPI的使用鉴于氯吡格雷预防血栓所致心脏事件或卒中的已证实的获益，卫生保健人员应继续处方氯吡格雷，患者应持续应用氯吡格雷。对于正在接受氯吡格雷治疗的患者，卫生保健人员应谨慎评估启用或继续使用PPI（包括OTC奥美拉唑）治疗的必要性。接受氯吡格雷治疗的患者如果目前正在使用或考虑使用PPI（包括OTC奥美拉唑），应向其卫生保健人员咨询。FDA早期通报推荐:

继续使用氯吡格雷,谨慎评估PPI的使用SCAI(美国心血管造影和介入学会）推荐：如果合适，对有胃肠道症状的支架置入的患者换用其他对于烧心和溃疡有效的药物，包括抗组胺（H2)的药物或其他的抑酸药如患者由于疾病问题仍须服用PPI，则应该在心内科、消化科或全科医生的指导下使用目前的研究结果之间差异很大，需要做更多的研究证实两者的关系对有胃肠道症状的支架置入患者，

将PPI换用其他对于烧心和溃疡有效的药物SCAI(美国心血管造影和介入学会）推荐：对有胃肠道症状的支氯吡格雷与PPI相互作用并无定论2009年4月发表于《血栓与止血学》杂志上的一项研究表明，仅奥美拉唑会减弱氯吡格雷的抗血小板作用，而泮托拉唑和埃索美拉唑与氯吡格雷联用不会增加再发心梗风险，相对安全有效另一项研究也证实，泮托拉唑不会升高急性心梗患者的再梗死率FAST-MI研究（注册研究）、3C研究（前瞻性队列研究）和CREDO研究（事后分析）均提示，PPI并不影响氯吡格雷疗效随机试验：TIMI38,COGENT氯吡格雷与PPI相互作用并无定论2009年4月发表于《血栓与TITANTheRiskofCVEventsforPatientsTreatedwithClopidogrelorPrasugrelinCombinationwithaProtonPumpInhibitorDouble-blindACS(STEMIorUA/NSTEMI)&PlannedPCIASAPRASUGREL(60mgLD,10mgQD)CLOPIDOGREL

(300mgLD,75mgQD)1oendpoint: CVdeath,MI,StrokeMediandurationoftherapy~14.5monthsn=13,608Wiviottetal.,NEJM2007;357:2001-5普拉格雷氯吡格雷TITANTheRiskofCVEventsforCVdeath,MIorstrokeDaysCLOPIDOGREL PPIvsnoPPI:AdjHR0.94,95%CI0.80-1.11PPIuseatrandomization(n=4529)ClopidogrelPrimaryendpointstratifiedbyuseofaPPIO’DonoghueMLetal.Lancet2009;374:989CVdeath,MIorstrokeDaysCLOP持续使用PPI未增加患者心血管事件

Definedas:PPIusedatrandomizationandendoff/u(n=2814)持续使用PPI未增加患者心血管事件

PPI类型氯吡格雷HR(95%CI)心血管死亡，心肌梗死或卒中普拉格雷HR(95%CI)心血管死亡，心肌梗死或卒中Omeprazole(n=1675)(37%)0.91(0.72-1.15)1.04(0.81-1.34)Pantoprazole(n=1844)(40%)0.94(0.74-1.18)1.09(0.86-1.39)Esomeprazole(n=613)(14%)1.07(0.75-1.52)0.86(0.55-1.33)Lansoprazole(n=441)(9.7%)1.00(0.63-1.59)0.98(0.61-1.57)Rabeprazolenotincludedduetosmallsamplesize(n=66)不同的PPIs心血管事件发生率无差异

PPI类型氯吡格雷普拉格雷Omeprazole0.91(0研究结论在TRITON-TIMI38研究中,PPI的应用未增加同时使用氯吡格雷或普拉格雷患者的心血管事件

OnlyarandomizedtrialofPPIusecandefinitivelyestablishthesafetyofPPIsincombinationwiththienopyridinesAvailableonlineatTheLancetonSeptember1,2009研究结论在TRITON-TIMI38研究中,PPI的应用氯吡格雷/奥美拉唑(75mgQD/20mgQD)TITANDouble-blindSubjectswithh/oACS,CADorPCIASACOGENTTrial氯吡格雷(75mgQD)1oendpoint: GIevents2oEP:AnyCVeventincludingCVD,MI,revasc,strokeN~3500随机试验氯吡格雷/奥美拉唑TITANDouble-blindSPPI与心血管事件-生存曲线survivalprobabilityP=NSPPI与心血管事件-生存曲线survivalprobabPPI与再次血运重建率-生存曲线survivalprobabilityP=NSPPI与再次血运重建率-生存曲线survivalprobPPI与MI-生存曲线survivalprobabilitydayP=NSPPI与MI-生存曲线survivalprobabiliPPI与消化道出血-生存曲线加用PPI的患者消化道出血风险明显降低PPI与消化道出血-生存曲线加用PPI的患者消化道出血风险明细胞色素P450(CYP2C19)：氯吡格雷与PPI的共同代谢途径，PPI可竞争性抑制CYP2C19活性降低活性氯吡格雷血药浓度降低血小板聚集抑制率缺血性事件率可能上升氯吡格雷是一个前体药，需经氧化反应后生成活性代谢成分CYP2C19是氯吡格雷和PPI的共同代谢途径ADPreceptor(P2RY12)细胞色素P450(CYP3A4,CYP2C19)氯吡格雷经细胞色素P450同工酶代谢，形成具有药理活性的硫醇衍生物,抑制血小板聚集PPI也主要通过相同的同工酶在肝脏代谢细胞色素P450(CYP2C19)：氯吡格雷与PPI的共同PPI的药代动力学对CYP2C19的抑制强度泮托拉唑-雷贝拉唑<埃索美拉唑<奥美拉唑<兰索拉唑

PPI的药代动力学对CYP2C19的抑制强度ThrombHaemost2009;101:714-719PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响*与对照组相比P<0.05*n=732n=162n=64n=42*ADP诱导的血小板聚集（AU*min）不同PPI存在差异，同种药物也有多种代谢途径ThrombHaemost2009;101:714-7MEDCO研究：

PPI对于氯吡格雷的影响具有类效应MACEratesbyPPI

PPIMACErate(%)Hazardratiop奥美拉唑25.11.39<0.0001埃索美拉唑24.91.57<0.0001泮托拉唑29.21.61<0.0001兰索拉唑24.31.39<0.0004ErickJStanek，(SCAI)2009ScientificSessions.MEDCO研究：

PPI对于氯吡格雷的影响具有类效应MACE临床研究存在差异来源样本量结果备注Pezalla等JACC2008C9307+观察性研究

Dunn等,CREDOCIR2008C2116+氯吡格雷随机，PPI非随机Juurlink等CMAJ2009C15693+观察性研究

Ho等JAMA2009C8205+观察性研究Stanek等,糖尿病患者ADA2009C4005+观察性研究Stanek等,MedcoOutcomesstudySCAI2009C17700+观察性研究O’Donoghue等,TROTON-TIMI38Lancet2009C-6813P-6795氯吡格雷随机，PPI非随机Bhatt等,COGENTTCT2009C3627前瞻性，随机对照试验临床研究存在差异来源样本量结果备注Pezalla等JACC争论仍在继续-观察性研究的混淆观察性研究中，同时服用氯吡格雷和PPI的患者年龄较大、有更多的伴随疾病和服用更多的药物，因此需要服用PPI本身就是临床结果不良的指标未考虑CYP多态性，不清楚白人、非裔或亚裔人群的情况有何不同，未进行分层分析，如所纳入人群的生活方式（吸烟、饮酒等）资料不详抗血小板药物的顺应性：随机试验患者的顺应性较现实生活(观察性研究)更好，观察性研究中服用PPI患者更可能因为抗血小板药物引起的消化道症状而短暂或较长时间停用阿司匹林或氯吡格雷争论仍在继续-观察性研究的混淆观察性研究中，同时服用氯吡格雷实验研究不能等同于临床实践实验室PPI对氯吡格雷和普拉格雷抗血小板效应的适度抑制作用尚不足以转换到临床增加MACE的风险——达到增加临床MAC风险的阈值相当高，PPI通常难以达到曾有报道阿托伐他汀与氯吡格雷在CYP3A4水平存在竞争性相互作用，降低氯吡格雷的抗血小板效应，后续的