卫生毒理学 学习指南

PAGEPAGE7卫生毒理学学习指南一、前言卫生毒理学是公共卫生与预防医学的一门重要基础学科，其主要任务是阐明环境中各种有害因素对机体损害作用的一般规律、作用机理及评价和管理损害作用的方法。卫生毒理学的教学目的是通过理论课教学和实验课操作，理论与实践相结合，培养学生独立思考、独立操作、独立分析问题和解决问题的能力，使预防医学专业学生掌握毒理学的基本理论、基本知识和基本技能。二．各章学习目的和要求及知识点学习要求以每章为单位分掌握、熟悉、了解三个层次。﹡﹡﹡为掌握内容，要讲深讲透，要求学生深刻理解，熟练掌握。﹡﹡为熟悉内容，要有重点的讲解，使学生有较深的理解。﹡为了解内容，可留给学生自学或通过讨论，使学生了解。绪论（一）目的：掌握毒理学有关概念、任务、目的；熟悉毒理学三个研究领域和卫生毒理学主要研究方法；了解毒理学的过去、现在和发展趋势。（二）要求：﹡﹡﹡毒理学、现代毒理学和卫生毒理学的概念、任务和目的。﹡﹡描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学研究内容和意义，卫生毒理学的研究方法。﹡毒理学简史，毒理学发展趋势。（三）知识点：毒理学；现代毒理学；毒理学三大研究领域：描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学；毒理学发展的三个时期：学科萌芽期、学科形成期、学科发展期；毒理学研究方法：体内试验、体外试验、人体观察和流行病学研究；毒理学展望：系统毒理学、计算毒理学、表观遗传毒理学、毒理学替代法、转化毒理学；毒理学研究中3Rs原则：优化（refinement）、减少（reduction）和替代（replacement）。基本概念（一）目的：掌握毒理学基本概念；熟悉毒性评价指标。（二）要求：﹡﹡﹡毒物、毒性和毒作用的基本概念，选择毒性及其毒理学意义，生物学标志及其分类、剂量-效应（反应）关系及曲线、毒性常用指标。﹡﹡安全限值。（三）知识点：毒物；毒性；中毒；毒效应（毒作用）；毒效应谱；剂量；包括暴露剂量、内剂量和靶器官剂量；选择性毒性；选择毒性的毒理学意义；靶器官；剂量-效应（反应）关系及其曲线；生物标志：分为暴露生物标志、效应生物标志和易感生物标志；半数致死剂量或浓度；观察到损害作用的最低水平；未观察到损害作用的水平；阈值；急性毒作用带；慢性毒作用带；安全限值。生物转运与生物转化（一）目的：掌握外源化学物在体内的来踪去路；熟悉外源化学物在体内的主要转化过程；了解毒物动力学过程及评价。（二）要求：﹡﹡﹡生物转运，外源化学物在体内的吸收、分布、排泄过程，生物转化及意义。﹡﹡生物转化反应类型及过程，毒物代谢酶的诱导和抑制。﹡毒物动力学过程及评价。（三）知识点：生物转运：包括吸收、分布与排泄；生物转化：包括I相反应（氧化、还原、水解）和II相反应（结合反应）；生物膜；被动转运：包括简单扩散和滤过；特殊转运：包括主动转运和易化扩散；吸收：主要包括呼吸道、胃肠道、皮肤吸收途径；肝脏首过作用；血/气分配系数；分布；蓄积；贮存的双重毒理学意义：对急性中毒具有保护作用，又是慢性中毒发生的条件；排泄：主要包括经肾脏随尿液排出、经肝脏随同胆汁从粪便排出、经呼吸道随同呼出气体排出、其它（汗、唾液、泪水和乳汁等分泌物）；生物半减期（t1/2）；代谢解毒；代谢活化。毒性机制（一）目的：掌握外源化学物增毒现象；熟悉外源化学物主要毒性机制。（二）要求：﹡﹡﹡外源化学物增毒现象。﹡﹡终毒物如亲电物、自由基、亲核物的形成及解毒过程，终毒物与靶分子的反应，细胞调节和维持功能障碍。（三）知识点：终毒物；亲电子剂；自由基；解毒；终毒物与靶分子反应类型：非共价结合、共价结合、去氢作用、电子转移和酶促反应；非共价结合；共价结合；细胞应激：主要包括热应激、缺氧应激、氧化应激、内质网应激和遗传毒性应激等；细胞稳态。毒作用影响因素（一）目的：掌握外源化学物毒性作用的主要影响因素。（二）要求：﹡﹡﹡影响外源化学物毒性作用的化学物因素、机体因素，化学物的联合作用及类型。﹡﹡影响外源化学物毒作用的环境因素。（三）知识点：化学物因素（化学结构、理化性质和不纯物）；机体因素（物种、个体间遗传学差异和个体因素对毒性易感性的影响）；暴露因素（暴露剂量与内剂量、暴露途径、暴露持续时间、暴露频率、溶剂和助溶剂）；环境因素（气温、气湿、气压）；联合作用（相加作用、独立作用、协同作用、加强作用、拮抗作用）；脂/水分配系数；分散度与活性关系；基因多态性；单核苷酸多态性；联合作用：分为交互作用和非交互作用，包括相加作用；协同作用；加强作用；拮抗作用。一般毒性作用（一）目的：掌握一般毒性作用的概念、试验目的；熟悉一般毒性试验方法要点；了解蓄积作用研究方法。（二）要求：﹡﹡﹡急性、亚慢性和慢性毒性作用的概念、试验目的和蓄积毒性概念。﹡﹡急性、亚慢性和慢性毒性试验方法要点和注意事项。﹡蓄积作用的研究方法。（三）知识点：急性毒性；急性毒性试验目的；动物分组原则：均衡性和随机；动物实验“3R”原则：替代（replacement）、减少（reduction）和优化（refinement）；蓄积作用：包括物质蓄积和功能(机能)蓄积；蓄积毒性试验目的；亚慢性毒性：慢性毒性；亚慢性毒性试验目的；实验动物分级：分为普通动物、清洁动物、无特定病原体动物和无菌动物；慢性毒性试验目的。外源化学物致突变作用（一）目的：掌握外源化学物的致突变作用；熟悉致突变作用评价方法；了解致突变作用的遗传学基础。（二）要求：﹡﹡﹡外源化学物致突变作用概念、类型、机制及后果，机体对致突变作用的影响。﹡﹡观察外源化学物致突变作用的常用方法及评价。﹡致突变作用的遗传学基础。（三）知识点：突变；自发突变；诱发突变；遗传毒理学；致突变作用；致突变物；遗传毒物；化学毒物致突变类型：分为基因突变、染色体结构改变和染色体数目改变；基因突变：分为碱基置换和移码突变；碱基置换：分为转换和颠换；移码突变；染色体结构异常（畸变）；突变的后果；DNA损伤修复：.直接修复、切除修复碱基切除修复（BER)、总基因组修复（GGR)、转录偶联修复（TCR)、双链断裂修复（MMR)、交联修复；DNA损伤修复的一般特点；致突变试验目的；Ames试验；微核；致突变试验与致癌试验的关系。外源化学物致癌作用（一）目的：掌握外源化学物的致癌作用及其机制；熟悉致癌作用评价方法。（二）要求：﹡﹡﹡外源化学物致癌作用概念和机制，化学致癌物类型。﹡﹡观察外源化学物致癌作用的常用方法及评价。（三）知识点：化学致癌物；化学致癌作用；化学致癌三个阶段：引发阶段、促长阶段和进展阶段；化学致癌机制主要学说：体细胞突变（遗传损伤）致癌学说和非突变致癌学说；癌基因；原癌基因；抑癌基因；非突变致癌学说：主要包括表观遗传变异、细胞异常增生、免疫抑制、内分泌系统失衡、过氧化酶体增殖剂（POP）激活受体；表观遗传变异；化学致癌的重要分子事件：主要包括体细胞基因突变、基因异常表达、端粒调控异常、细胞周期紊乱和干扰细胞凋亡；细胞坏死；细胞凋亡；化学致癌物分类；直接致癌物；间接致癌物；促癌剂；评价化学致癌物的基本方法。发育毒性与致畸作用（一）目的：掌握外源化学物的发育毒性与致畸作用；熟悉发育毒性与致畸作用评价方法。（二）要求：﹡﹡﹡发育毒性与致畸作用基本概念、发育毒性终点、各阶段作用特点、母体毒性与发育毒性关系、剂量-反应模式、致畸作用机制。﹡﹡观察外源化学物发育毒性和致畸作用常用方法及评价。（三）知识点：发育毒理学；畸形；致畸作用；致畸物；影响致畸作用的主要因素；变异；胚胎毒性；发育毒性；母体毒性；母体毒性与胚胎毒性的关系；致畸作用主要机制；三阶段一代繁殖试验：包括I阶段（生育力与生殖功能试验）：雌雄性交配前-受孕-雌性受精-雌性着床期间染毒，研究对成年雌雄性生殖功能、配子的发生及成熟、交配行为、受精、着床前的发育和着床的影响；II阶段（致畸作用和胚胎毒性的评定）：从着床到硬颚闭合期间染毒，研究对成年雌性生殖功能、胚胎发育、器官形成期的发育毒性；III阶段（围生期及出生后发育情况试验）：从着床到幼仔断乳期间对孕母(及乳母)染毒，研究包括从着床到子代性成熟的母体生殖毒性和子代的发育毒性。毒理学安全性评价（一）目的：掌握管理毒理学中危险度评价内容和应用及安全性毒理学评价程序。（二）要求：﹡﹡﹡管理毒理学及危险度评价、危险度评价组成、安全性评价的意义及基本内容、安全性评价注意事项。（三）知识点：管理毒理学；危险度评价程序步骤：包括危害性认定、剂量－反应关系评价、接触评定和危险度特征分析；危险度；安全性；可接受危险度；实际安全剂量；危险度评定的内容；危险度评价目的；剂量－反应关系评价目的；参考剂量；安全系数；基准剂量；毒理学安全性评价；安全性毒理学评价程序四个阶段；人群接触资料。三、主要参考资料中国科学技术协会主编.中国毒理学会编著.毒理学学科发展报告（2010-2011）.第1版.北京:中国科学技术出版社,2011彭双清,郝卫东,伍一军.毒理学替代法.第1版.北京:军事医学科学出版社,2009王心如,周宗灿.毒理学基础.第5版.北京:人民卫生出版社,2007周宗灿.毒理学教程.第3版.北京:北京大学医学出版社,2006夏世钧,吴中亮.分子毒理学基础.第1版.武汉:湖北科学技术出版社,2001CascianoDA,SahuSC.HandbookofSystemsToxicology.JohnWiley&SonsLtd.,WestSussex,UnitedKingdom,2011KlaassenCD,WatkinsIIIJB.Casarett&Doull’sEssentialsofToxicology,2nded.,NewYork:TheMcGraw-HillCompanies,Inc.,2010BallantyneB,MarrsTC,SyversenT.GeneralandAppliedToxicology.3rded.,JohnWiley&Sons,lnc.,2009DuffusJH,TempletonDM,NordbergM.ConceptsinToxicology.RoyalSocietyofChemistry,2009HayesAW.PrinciplesandMethodsofToxicology.5thed.,BocaRaton:CRCPress,2008KlaassenCD.Casarett&Doull’sToxicology-TheBasicScienceofPoisons.7thed.,NewYork:TheMcGraw-HillCompanies,Inc.,2008HodgsonA.ATextbookofModernToxicology.3rded.,JohnWiley&Sons,Inc.,NewJersey,2004.四、托展资源网络1.毒物ACToR数据库：/actor/faces/ACToRHome.jsp2.不良反应AERS数据库：/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/Adverse