实验流行病学研究课件

第六章实验流行病学研究第六章实验流行病学研究1、试述“观察性研究”的局限性？2、何谓实验？“实验”和“观察”的区别？3、如何评价某药物的疗效和不良反应？4、如何评价某疫苗的预防效果？5、如何评价饮水加氟的预防效果？问题与讨论1、试述“观察性研究”的局限性？问题与讨论第一节概述

第二节实验流行病学研究的设计与实施

第三节实验流行病学研究的资料收集和分析

第四节实验流行病学研究应注意的问题

第五节实验流行病学研究的优缺点

总结

第六节实验流行病学研究举例讲课提纲第一节概述第二节实验流行病学研究的设计与实施第一节概述一、概念实验：人为控制研究条件实验流行病学研究：是指在研究者的控制下，对受试对象施加某种因素或干预措施，或者消除某种因素，以观察对发生疾病或者健康状态的影响第一节概述一、概念实验：人为控制研究条件《现代汉语词典》【实验】是为了检验某种科学理论或假设而进行某种操作或从事某种活动。【试验】是为了察看某事的结果或某物的性能而从事某种活动。实验和试验的区别《现代汉语词典》【实验】是为了检验某种科学理论或假设而进行某实验中被检验的是某种科学理论或假设，通过实践操作来进行。试验中用来检验的是已经存在的事物，是为了察看某事的结果或某物的性能，通过使用、试用来进行。实验是对抽象的知识理论所做的现实操作，用来证明它正确或者推导出新的结论。它是相对于知识理论的实际操作。试验是对事物或社会对象的一种检测性的操作，用来检测那里正常操作或临界操作的运行过程、运行状况等。它是就事论事的。实验中被检验的是某种科学理论或假设，通过实践操作来进行。试验：totesttomakeanexperimenttoputtotheprooftotryout实验：makeanexperimenttrialexperiment试验：totesttrialexperimentJamesLind（1747年）：证实了新鲜水果如柠檬和柑桔等可预防坏血病Goldberg（1915年）：否定了糙皮病系感染引起的观点，证实为营养缺乏病的治疗试验1920-30s：美国洛克菲勒研究所的Webster及英国的Topley、Wilson、和Greenwood等进行了动物流行病学的经典研究1946年：链霉素治疗肺结核效果的随机对照试验Taylor（1946-1950年）：百日咳菌苗的预防试验1953年：美国Salk脊髓灰质炎灭活疫苗的预防试验1962年：南斯拉夫伤寒石炭酸菌苗的随机对照预防试验二、简史JamesLind（1747年）：证实了新鲜水果如柠檬和柑VitC缺乏–坏血病(1747)1747年5月20日将12名病情相似患者带到船上，分为6组，6种不同干预A组:饮1夸脱苹果汁B组:服25滴硫酸丹剂，每天3次C组:服2匙醋，每天3次D组:喝半品脱海水，服缓和的泻药E组:食两个桔子，一个柠檬F组:服由大蒜、芥子等组成的干药当6月16日船返回英国Plymouth港时所有患者的病情都有好转，其中E组恢复的最快、最好JamesLind(1716-1794)VitC缺乏–坏血病(1747)1747年5月20日将三、实验流行病学研究的设计原则（4）重复的原则（1）对照的原则（2）随机化的原则（3）盲法的原则三、实验流行病学研究的设计原则（4）重复的原则（1）对照的原四、基本特点前瞻：直接随访研究对象，由“因”及“果”干预：实验法而非观察法；主动施加随机：随机分组对照：平行的实验组与对照组区别于观察性研究四、基本特点前瞻：直接随访研究对象，由“因”及“果”区别于观

临床试验（clinicaltrial）现场试验（fieldtrial）社区干预试验（communityinterventiontrial）五、实验流行病学研究分类临床试验（clinicaltrial）五、实验流行病

预防性试验治疗试验病因验证试验保健措施试验等预防性试验

随机化对照试验

（RandomizedControlledTrial，RCT）非随机化对照试验（Non-randomizedControlledTrial，RCT）类实验（quasi-experiment）随机化对照试验SchematicdiagramofRCTSampleNonparticipantsRandomizationControlInterventionLost

tofollow-up

Measure

outcomeMeasure

outcomeSchematicdiagramofRCTSample类实验(quasi-experiment)真实验(trueexperiment)对照前瞻干预随机不设对照组自身前后比较与已知干预措施比较设对照组不能随机分组真实验和类实验类实验真实验对照不设对照组真实验和类实验1.临床实验（clinicaltrial）

研究对象：以病人个体为单位；包括住院和未住院病人

研究目的：某种药物或治疗方法的效果检验和评价

设计模式：研究对象随机分组实验组对照组有效应无效应有效应无效应1.临床实验（clinicaltrial）研究对象随机分

2.现场试验（fieldtrial）也称人群预防试验

研究对象：以人群个体为基本观察单位，可以是正常人群或未患所研究疾病者

研究目的：一般在高危人群中进行，以评价预防措施的效果，属于第一级预防3.社区干预试验（communityinterventiontrial）

研究对象：以人群作为整体进行干预研究目的：对某种预防措施或方法进行考核或评价2.现场试验（fieldtrial）也称人群预防试验随机对照试验RCT社区干预项目CIP分类区别随机对照试验社区干预项目分类区别一、明确研究目的二、选择研究对象三、确定实验现场四、估计样本含量

第二节实验流行病学研究的设计与实施五、随机分组六、设立对照七、盲法的应用八、质量控制一、明确研究目的第二节实验流行病学研究的设计与实施五一、明确实验研究目的

单纯验证病因？考核评价预防措施的效果？

预防性实验？

治疗性实验？控制个体发病？控制疾病流行？原则：一次实验最好解决一个问题

首先要明确实验目的，这项实验解决什么问题：一、明确实验研究目的单纯验证病因？原则：一次实验最好解决一

根据研究目的选择研究人群，包括实验组和对照组

入选标准和排除标准必须明确

选择研究对象的主要原则：

1.选择可能对干预措施有效的人群

2.选择预期发生率较高的人群

3.选择已知干预措施对其无害的人群

4.选择能将实验进行到底的人群

5.选择依从性好的人群

6.选择人口稳定，医疗保健条件较好的社区或人群二、选择研究对象根据研究目的选择研究人群，包括实验组和对照组二、选择研究对1.实验地区和单位人口要相对稳定，流动性小，数量要足够，人口的统计学特征应与总体一致2.实验研究的疾病有相对较高而且稳定的发病率3.评价疫苗时，应选择近期内未发生该病流行的地区4.现场医疗卫生条件应能保证实验的顺利实施5.该地区各级部门重视，群众乐于接受三、确定实验现场根据实验目的确定1.实验地区和单位人口要相对稳定，流动性小，数量三、确定

1.决定因素

①事件在一般人群中的发生率②试验组和对照组数值差异的大小③检验的显著性水平（α）和检验效率（1-β）④单侧还是双侧检验⑤研究对象分组数量四、估计样本含量

1.决定因素四、估计样本含量2.计算公式

p1：对照组发病率p2

：试验组发病率；由既往资料和有关文献查得Zα

：α水平相应的标准正态离差Zβ

：1－β水平相应的标准正态离差非连续性变量样本大小计算公式2.计算公式p1：对照组发病率非连续性变量样本大小计算连续性变量样本大小计算公式（适用于N≧30时）σ：为估计的标准差d：为两连续性变量的差值Zα

：α水平相应的标准正态离差Zβ

：1－β水平相应的标准正态离差连续性变量样本大小计算公式（适用于N≧30时）σ：为估计的标

实验研究的一个重要原则是：随机分配研究对象到试验组或对照组中去，做到各组均衡、齐同、可比，避免造成偏倚。

常见的随机分组方法包括：

单纯随机分组（simplerandomization）区组（整群）随机分组（clusterrandomization）分层随机分组（stratifiedrandomization）五、随机分组实验研究的一个重要原则是：随机分配研究对象到试验组或对照参照人群实验人群参加者未参加者随机分组试验组对照组处理拒绝处理随访随访随访结局悉知结局未知随访结局悉知结局未知结局悉知结局未知结局悉知结局未知随机分组参照人群实验人群参加者未参加者随机分组试验组对照组处理拒绝处SimpleRandomizationSimpleRandomizationStratificationRandomizationCategorizingsubjectsintosubgroupsbyspecificcharacteristicsEnablesresearcherstolookintoseparatesubgroupstoseewhetherdifferencesexistStratificationRandomization分层随机分组分层随机分组随机分组的注意事项

①对照组与实验组的基本条件要均衡可比②两组成员的易感性要有可比性③两组成员感染疾病的机会要可比④两组发现病例的方法、诊断标准、措施等要一致⑤对两组的调查应同样重视⑥最好用“双盲法”处理实验组和对照组随机分组的注意事项

设立立对照的意义

1.通过对照组可获得研究指标的数据差异

2.可排除被试因素以外其它因素对实验结局的影响六、设立对照

影响干预结局的因素

1.不能预知的结局（unpredicableoutcome）

2.向均数回归（regressiontothemean）

3.霍桑效应（Hawthorneeffect）

4.安慰剂效应（placeboeffect）

5.潜在的未知因素的影响设立立对照的意义六、设立对照影响干预结局的因素有些测试指标，如血压或其他生理指标，在初试时有些患者可以在异常水平（升高或降低），然而在没有干预的情况下，再次测试又回复到正常水平，这种现象称为向均数回归。向均数回归（regressiontothemean）有些测试指标，如血压或其他生理指标，在初试时有些患者可以在异霍桑效应（Hawthorneeffect）社会学或管理学：由于受到额外的关注而引起绩效或努力上升的情况称为“霍桑效应”。医学：指某些病人因喜欢、迷信或厌恶某经治医生或医院而产生正负两方面的影响。霍桑效应（Hawthorneeffect）社会学或管理学：安慰剂效应，是指在治疗中向病人提供安慰剂、由治疗的期望而造成的症状减轻或病情的好转。药物的安慰剂效应是通过服药者对药物的认识、感受、以及服药行为本身，通过心理-生理的相互作用而产生效果的。既有加强药物生理效应的一面，又有削弱生理效应的一面。不仅是安慰剂，所有真实的药物也都具有不同程度的“安慰剂效应”。安慰剂效应属于暗示效应。安慰剂效应（placeboeffect）安慰剂效应，是指在治疗中向病人提供安慰剂、由治疗的期望而造成1.空白对照2.自身对照3.交叉对照4.标准疗法对照5.安慰剂对照6.相互对照

对照的种类1.空白对照对照的种类概念：指实验研究中，不让受试者、研究者或其他有关人员知道受试者接受的是何种处理，从而避免他们的行为和决定干扰试验结果。目的：控制信息偏倚。种类：受试者、研究者、设计和资料分析者

1、开放试验（opentrial）

2、单盲试验（singleblindtrial）

3、双盲试验（doubleblindtrial）

4、三盲试验（tripleblindtrial）七、盲法的应用概念：指实验研究中，不让受试者、研究者或其他有关人七、盲法的第六章实验流行病学研究课件第六章实验流行病学研究课件1、实验措施的标准化八、实验流行病学研究的质量控制2、确定实验的观察期限

进行人群实验研究应用统一的措施、方法和标准指标应有特异性，能客观衡量要统一培训调查员，按照统一的方法和标准进行观察在正式试验前要进行必要的检查和考核要有科学的质量控制措施1、实验措施的标准化八、实验流行病学研究的质量控制2、确定实临床试验，又称治疗试验（therapeutictrial），是用来判定药物或治疗方法是否安全和有效的医学研究。临床试验Clinicaltrial临床试验，又称治疗试验（therapeutictrial）Ⅰ期临床试验（phaseⅠclinicaltrial）：10-30人，临床药理学和人体安全性评价，观察人体耐受程度和药物代谢动力学，确定安全剂量范围，以及副作用，为制定给药方案提供依据。

Ⅱ期临床试验（phaseⅡclinicaltrial）：RCT，100-300人，初步评价药物的有效性，并进一步评价安全性，推荐临床用药剂量。

Ⅲ期临床试验（phaseⅢclinicaltrial）：MulticenterRCT，进一步确定有效性，监测副作用，同标准疗法比较，收集安全用药信息。

Ⅳ期临床试验（phaseⅣclinicaltrial）：新药批准上市后监测，获得广泛使用后不同人群的长期使用效果，以及远期或罕见副作用的发生率。临床试验的分期Ⅰ期临床试验（phaseⅠclinicaltrial）平行设计（paralleldesign）交叉设计（crossoverdesign）洗脱期析因设计（factorialdesign）序贯设计（sequentialdesign）临床试验设计的分类平行设计（paralleldesign）临床试验设计的分类RandomizedControlledClinicalTrial:plannedcrossoverRandomizedNewtreatmentCurrenttreatmentgroup2group2group2Group1Group1Group1RandomizedControlledClinic临床试验－2×2析因设计临床试验－2×2析因设计举例：某医生研究肺癌根治术后采用化学疗法和免疫疗法是否可以提高疗效?何者为优?它们之间有无交互作用?

现有600例患者，随机分配进行以下4种处理方式：①单纯用化学疗法；②单纯用免疫疗法；③应用免疫疗法加化学疗法；④应用安慰剂作对照。举例：某医生研究肺癌根治术后采用化学疗法和免疫疗法是否可以提600例肺癌患者2×2析因设计600例肺癌患者2×2析因设计

临床试验的基本步骤

临床前研究↓试验方案↓

CRF制定↓向SDA申请、批准↓中心（医院）、主要研究者、研究者↓

PIMeeting↓IRB通过↓临床试验的基本步骤

↓

（随机安排表）良好的组织和监查工作（分药、监查）

↓（数据管理计划）数据管理（保证数据的正确完整）

↓（统计分析计划）统计分析（描述性统计，假设检验）

↓统计分析报告↓临床试验报告↓结果的申报和发表

临床试验方案（Protocol）由申办者和研究者共同讨论制定并签字，报伦理委员会审批后实施。编写研究方案需要较高的专业水平，由多方面的专家参加，其中统计学方面的专家尤为必要。必须由参加临床试验的主要研究者、其所在单位以及申办者签章并注明日期。GCP规定了临床试验方案应包括的内容。临床试验方案（Protocol）由申办者和研究者共同讨论制定药物临床试验的主要文件；研究者实施临床试验的科学依据；监查员对试验进行监督与核查的工作依据；协调处理研究者和受试者间纠纷的法律依据；组织和协调多中心临床试验：保证多中心研究可比性的工作依据。临床试验方案的重要性药物临床试验的主要文件；临床试验方案的重要性新药临床试验方案设计的要点新药临床试验方案规范化设计的重要意义临床试验方案设计主体和必须遵守的原则医学专业设计的技术规范方案设计的科学性和可靠性要素统计设计的基本要求伦理设计原则试验的质量控制和管理新药临床试验方案设计的要点新药临床试验方案规范化设计的重要意临床试验题目及研究目的；试验用药名称；试验的背景；申办者的姓名、地址；试验场所；研究者的姓名，资格和地址；试验设计的类型；受试者的入选标准、排除标准、剔除标准；受试者例数的估算；用药方案；检测指标；临床试验方案的主要内容（1）临床试验题目及研究目的；试验用药名称；临床试验方案的主要内容临床试验方案的主要内容（2）试验用药及对照药的管理；临床观察、随访步骤及保证依从性措施；中止试验的标准、结束临床试验的规定；疗效评定标准；受试者的编码、随机数表及病例报告表的保存；不良事件（adverseevent，AE）的记录要求；试验用药物编码的建立和保存，揭盲方法和评价紧急情况下破盲的规定；临床试验方案的主要内容（2）试验用药及对照药的管理；临床试验方案的主要内容（3）统计计划，统计分析数据集的定义和选择；数据管理和可溯源性的规定；临床试验的质量控制与质量保证；试验相关的伦理学；临床试验预期进度和完成日期；试验结束后的随访和医疗措施；各方承担的职责及其他有关规定；参考文献。临床试验方案的主要内容（3）统计计划，统计分析数据集的定义和尽量采用国际、国内普遍推行的诊断和疗效评定标准；选择权威性机构颁布、全国性专业学会和权威性著作标准；注意标准的公认、先进、可行，并注明来源。诊断标准和疗效评定标准确立原则尽量采用国际、国内普遍推行的诊断和疗效评定标准；诊断标准和疗指标量化的意义、原则有意义的指标量化主观指标量化记分量化指标采集的规范化临床症状、体征的指标量化指标量化的意义、原则临床症状、体征的指标量化应选择反应适应征的特异性症状、体征的指标；不应选择可明显自愈倾向的临床症状、体征；不应选择与疾病诊断标准不一致的临床、症状体征来作为主要效应指标。制定疗效的主要评定指标应选择反应适应征的特异性症状、体征的指标；制定疗效的主要评定

制定试验对象入选/排除等标准入选标准临床公认的疾病适应征的诊断标准特殊诊断标准－特殊疾病说明要求病程和病情轻重程度的选择排除标准具有特异性及合理性疾病：患有试验药物适应征以外的疾病对试验药物易产生毒性反应的人群制定试验对象入选/排除等标准入选标准剔除标准事先确定的剔除标准应从治疗或评价的角度考虑，并说明理由。对剔除的受试者的随访观察措施及随访时间也应进行描述。脱落标准所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的患者，无论何时何因退出临床研究，只要没有完成方案所规定的观察项目，则为脱落病例。剔除标准剂量与疗程试验药物剂量的选择对照药物剂量的选择疗程的规定合并用药的规定从试验的科学性与安全性角度考虑允许合并用药的规定（具体药物及其剂量与疗程）禁止的合并用药给药方案的确立剂量与疗程给药方案的确立临床试验受试者权益的保障知情同意书（InformedConsentForm，ICF）伦理委员会（EthicsCommittee）临床试验受试者权益的保障知情同意书（InformedCon知情同意

（InformedConsent）

指向受试者告知一项试验的各个方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。知情同意

（InformedConsent）指向受试者知情同意书

（InformedConsentForm）是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者须向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和危险、可供选用的其他治疗方法以及符合《赫尔辛基宣言》规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。

语言要通俗，对于不良反应要充分说明。知情同意书

（InformedConsentForm）是伦理委员会

（EthicsCommittee）由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织。其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。伦理委员会

（EthicsCommittee）由医学专业人在制定实验设计时，就应规定资料收集、整理分析及效果考核的指标和方法在观察结束时，将收集的资料进行分组，并按观察目的整理分析先进行统计描述，然后用χ2检验，t检验及保护率等计算进行效果分析

第三节研究资料的收集和分析在制定实验设计时，就应规定资料收集、整理分析及效果考核的指

一、研究对象的排除和退出

1.排除（exclusion）

2.退出（withdrawal）

退出的原因（1）不合格（ineligibility）（2）不依从（noncompliance）包括drop-out和drop-in

（3）失访（losstofollow-up）一般要求失访率<10%

一、研究对象的排除和退出

实验结果的分析方法同队列研究基本相同

指标选择的要求二、实验效果的主要评价指标和方法

（1）不但用定性指标，并尽可能用定量指标（2）测定方法具有较高的灵敏度和特异度（3）要易于观察和测量，且易为受试者接受实验结果的分析方法同队列研究基本相同二、实验效果的主要1.评价治疗措施效果的主要指标（1）有效率（2）治愈率（3）N年生存率1.评价治疗措施效果的主要指标（1）有效率（1）保护率（P.R）

（2）效果指数（IndexofAffectiveness，IE）（3）抗体阳转率（4）抗体几何平均滴度（GMT）2.评价预防措施效果的主要指标（1）保护率（P.R）2.评价预防措施效果的主要指标P1：对照组发病率P2：实验组发病率PR

：protectiveratePE：protectiveefficacyAPP：attributableprotectiveproportionP1：对照组发病率PR：protectiverate第四节流行病学实验研究应注意的问题一、伦理道德问题（problemsofethics）

知情同意书（informedconsentform）二、预实验（pilotstudy）第四节流行病学实验研究应注意的问题一、伦理道德问题（pr第五节实验流行病学研究的优缺点第五节实验流行病学研究的优缺点主要优点能够对研究条件（对象、干预和结果分析等）进行标准化随机分组，能够较好地控制偏倚和混杂前瞻性研究，实验组和对照组同步比较有助于了解疾病的自然史获得一种干预与多种结局的关系主要优点能够对研究条件（对象、干预和结果分析等）进行标准化伤寒疫苗自1896年开始被应用，此后对其预防效果存有争论。常见的随机分组方法包括：↓计算公式（适用于N≧30时）CategorizingsubjectsintosubgroupsbyspecificcharacteristicsKingston同意作为对照区，饮水中的氟浓度保持不变，仍为0.允许合并用药的规定（具体药物及其剂量与疗程）临床试验方案设计主体和必须遵守的原则8，比Kingston下降41%。（2）不依从（noncompliance）包括drop-out和drop-in一、研究对象的排除和退出【实验】是为了检验某种科学理论或假设而进行某种操作主要局限性

实验设计和实施条件要求高、控制严，难度较大研究对象代表性不足，影响结论外推研究人群的依从性问题不易把握失访难以避免伦理学问题伤寒疫苗自1896年开始被应用，此后对其预防效果存有争论。主第一级：按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的随机对照试验（RCT）所作的系统评价（systemreview，SR）或Meta分析第二级：单个大样本随机对照试验第三级：虽未使用RCT但设计很好的队列研究、病例对照研究或无对照的系列病例观察第四级：专家意见循证医学中证据的等级第一级：按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的随循证医学中EvidencePyramid/ebm/2100.htmEvidencePyramidhttp://servers

伤寒疫苗自1896年开始被应用，此后对其预防效果存有争论。

1962年南斯拉夫伤寒委员会报告了在人群中预防实验结果后，才首次肯定了其预防效果。

受试者随机分三组：

第一组接种伤寒石炭酸死菌苗第二组接种伤寒乙醇死菌苗第三组未接种为对照组

第六节实验流行病学研究举例现场试验：南斯拉夫伤寒石炭酸菌苗的随机对照预防试验伤寒疫苗自1896年开始被应用，此后对其预防效果存有争论。接种组与对照组伤寒罹患率比较引自PollockT.M：TrialsofProphylaiticAgentsfortheControlCommunicableDisease.WHO,Geneve,1961.接种组与对照组伤寒罹患率比较引自PollockT.M：T社区干预试验：

New-burgh-Kingston龋齿与饮水加氟试验

背景美国纽约州的两个城市New-burgh和Kingston，位于哈德逊河畔，相距约35公里，人口约3万左右，龋齿发病率相似。于1945年在这两个城市进行了供水系统中加NaF预防龋齿的社区干预试验（类实验）。

分组和干预措施由于人群无法随机分组，对New-burgh作为氟处理区，于1954年5月2日开始在供水系统中加入NaF，把氟的浓度从原来的0.15ppm提高到1.2ppm。Kingston同意作为对照区，饮水中的氟浓度保持不变，仍为0.05ppm。社区干预试验：New-burgh-Kingston龋齿与

随访在实验连续进行了10年以后，进行最终评价。每个地区有2000名左右的儿童接受牙科检查。虽然临床检查不是以“盲法”进行，但X线检查以及X片的分配是在州卫生部门随机进行的，读片的医生并不了解他读的是来自上述哪个城市的片子。评价指标衡量龋齿发生率的指标之一是100个生成恒齿中，龋齿、缺失齿或修补齿（DMF）的数目。随访在实验连续进行了10年以后，进行最终评价。每个地☉在6-9岁儿童组中，Kingston为23.1，New-burgh为10.0，比Kingston相对下降了57%。New-burgh各年龄组儿童龋齿都下降，但在年龄较大的儿童中下降程度不如年幼儿童组。☉

16岁年龄儿童的DMF发生率Kingston为56.9，New-burgh为34.8，比Kingston下降41%。☉实验中对氟化水的有害效应进行了观察，没有发现致畸牙、氟中毒或斑釉。☉比较了两市居民的健康状况，没有发现由于氟供水引起有关医学指标和生命统计指标的显著性差异。☉伊利诺斯州的Aurora地区的龋齿发生少，该地区水中天然含氟量为1.2ppm。在New-burgh和其它实施供水加氟地区龋齿发生率下降到与Aurora地区相同水平。

结果与评价☉在6-9岁儿童组中，Kingston为23.1，New-3020100123456789101945年5月2日后年数DME数1/100生成恒齿New-burgh和Kingston6-12岁儿童生成恒齿中龋齿数（1944-1945）New-burghKingston302010012总结RCT

IS

TheGoldStandardofStudyDesign随机＋对照＋重复总结RCT随机＋对照＋重复第六章实验流行病学研究第六章实验流行病学研究1、试述“观察性研究”的局限性？2、何谓实验？“实验”和“观察”的区别？3、如何评价某药物的疗效和不良反应？4、如何评价某疫苗的预防效果？5、如何评价饮水加氟的预防效果？问题与讨论1、试述“观察性研究”的局限性？问题与讨论第一节概述

第二节实验流行病学研究的设计与实施

第三节实验流行病学研究的资料收集和分析

第四节实验流行病学研究应注意的问题

第五节实验流行病学研究的优缺点

总结

第六节实验流行病学研究举例讲课提纲第一节概述第二节实验流行病学研究的设计与实施第一节概述一、概念实验：人为控制研究条件实验流行病学研究：是指在研究者的控制下，对受试对象施加某种因素或干预措施，或者消除某种因素，以观察对发生疾病或者健康状态的影响第一节概述一、概念实验：人为控制研究条件《现代汉语词典》【实验】是为了检验某种科学理论或假设而进行某种操作或从事某种活动。【试验】是为了察看某事的结果或某物的性能而从事某种活动。实验和试验的区别《现代汉语词典》【实验】是为了检验某种科学理论或假设而进行某实验中被检验的是某种科学理论或假设，通过实践操作来进行。试验中用来检验的是已经存在的事物，是为了察看某事的结果或某物的性能，通过使用、试用来进行。实验是对抽象的知识理论所做的现实操作，用来证明它正确或者推导出新的结论。它是相对于知识理论的实际操作。试验是对事物或社会对象的一种检测性的操作，用来检测那里正常操作或临界操作的运行过程、运行状况等。它是就事论事的。实验中被检验的是某种科学理论或假设，通过实践操作来进行。试验：totesttomakeanexperimenttoputtotheprooftotryout实验：makeanexperimenttrialexperiment试验：totesttrialexperimentJamesLind（1747年）：证实了新鲜水果如柠檬和柑桔等可预防坏血病Goldberg（1915年）：否定了糙皮病系感染引起的观点，证实为营养缺乏病的治疗试验1920-30s：美国洛克菲勒研究所的Webster及英国的Topley、Wilson、和Greenwood等进行了动物流行病学的经典研究1946年：链霉素治疗肺结核效果的随机对照试验Taylor（1946-1950年）：百日咳菌苗的预防试验1953年：美国Salk脊髓灰质炎灭活疫苗的预防试验1962年：南斯拉夫伤寒石炭酸菌苗的随机对照预防试验二、简史JamesLind（1747年）：证实了新鲜水果如柠檬和柑VitC缺乏–坏血病(1747)1747年5月20日将12名病情相似患者带到船上，分为6组，6种不同干预A组:饮1夸脱苹果汁B组:服25滴硫酸丹剂，每天3次C组:服2匙醋，每天3次D组:喝半品脱海水，服缓和的泻药E组:食两个桔子，一个柠檬F组:服由大蒜、芥子等组成的干药当6月16日船返回英国Plymouth港时所有患者的病情都有好转，其中E组恢复的最快、最好JamesLind(1716-1794)VitC缺乏–坏血病(1747)1747年5月20日将三、实验流行病学研究的设计原则（4）重复的原则（1）对照的原则（2）随机化的原则（3）盲法的原则三、实验流行病学研究的设计原则（4）重复的原则（1）对照的原四、基本特点前瞻：直接随访研究对象，由“因”及“果”干预：实验法而非观察法；主动施加随机：随机分组对照：平行的实验组与对照组区别于观察性研究四、基本特点前瞻：直接随访研究对象，由“因”及“果”区别于观

临床试验（clinicaltrial）现场试验（fieldtrial）社区干预试验（communityinterventiontrial）五、实验流行病学研究分类临床试验（clinicaltrial）五、实验流行病

预防性试验治疗试验病因验证试验保健措施试验等预防性试验

随机化对照试验

（RandomizedControlledTrial，RCT）非随机化对照试验（Non-randomizedControlledTrial，RCT）类实验（quasi-experiment）随机化对照试验SchematicdiagramofRCTSampleNonparticipantsRandomizationControlInterventionLost

tofollow-up

Measure

outcomeMeasure

outcomeSchematicdiagramofRCTSample类实验(quasi-experiment)真实验(trueexperiment)对照前瞻干预随机不设对照组自身前后比较与已知干预措施比较设对照组不能随机分组真实验和类实验类实验真实验对照不设对照组真实验和类实验1.临床实验（clinicaltrial）

研究对象：以病人个体为单位；包括住院和未住院病人

研究目的：某种药物或治疗方法的效果检验和评价

设计模式：研究对象随机分组实验组对照组有效应无效应有效应无效应1.临床实验（clinicaltrial）研究对象随机分

2.现场试验（fieldtrial）也称人群预防试验

研究对象：以人群个体为基本观察单位，可以是正常人群或未患所研究疾病者

研究目的：一般在高危人群中进行，以评价预防措施的效果，属于第一级预防3.社区干预试验（communityinterventiontrial）

研究对象：以人群作为整体进行干预研究目的：对某种预防措施或方法进行考核或评价2.现场试验（fieldtrial）也称人群预防试验随机对照试验RCT社区干预项目CIP分类区别随机对照试验社区干预项目分类区别一、明确研究目的二、选择研究对象三、确定实验现场四、估计样本含量

第二节实验流行病学研究的设计与实施五、随机分组六、设立对照七、盲法的应用八、质量控制一、明确研究目的第二节实验流行病学研究的设计与实施五一、明确实验研究目的

单纯验证病因？考核评价预防措施的效果？

预防性实验？

治疗性实验？控制个体发病？控制疾病流行？原则：一次实验最好解决一个问题

首先要明确实验目的，这项实验解决什么问题：一、明确实验研究目的单纯验证病因？原则：一次实验最好解决一

根据研究目的选择研究人群，包括实验组和对照组

入选标准和排除标准必须明确

选择研究对象的主要原则：

1.选择可能对干预措施有效的人群

2.选择预期发生率较高的人群

3.选择已知干预措施对其无害的人群

4.选择能将实验进行到底的人群

5.选择依从性好的人群

6.选择人口稳定，医疗保健条件较好的社区或人群二、选择研究对象根据研究目的选择研究人群，包括实验组和对照组二、选择研究对1.实验地区和单位人口要相对稳定，流动性小，数量要足够，人口的统计学特征应与总体一致2.实验研究的疾病有相对较高而且稳定的发病率3.评价疫苗时，应选择近期内未发生该病流行的地区4.现场医疗卫生条件应能保证实验的顺利实施5.该地区各级部门重视，群众乐于接受三、确定实验现场根据实验目的确定1.实验地区和单位人口要相对稳定，流动性小，数量三、确定

1.决定因素

①事件在一般人群中的发生率②试验组和对照组数值差异的大小③检验的显著性水平（α）和检验效率（1-β）④单侧还是双侧检验⑤研究对象分组数量四、估计样本含量

1.决定因素四、估计样本含量2.计算公式

p1：对照组发病率p2

：试验组发病率；由既往资料和有关文献查得Zα

：α水平相应的标准正态离差Zβ

：1－β水平相应的标准正态离差非连续性变量样本大小计算公式2.计算公式p1：对照组发病率非连续性变量样本大小计算连续性变量样本大小计算公式（适用于N≧30时）σ：为估计的标准差d：为两连续性变量的差值Zα

：α水平相应的标准正态离差Zβ

：1－β水平相应的标准正态离差连续性变量样本大小计算公式（适用于N≧30时）σ：为估计的标

实验研究的一个重要原则是：随机分配研究对象到试验组或对照组中去，做到各组均衡、齐同、可比，避免造成偏倚。

常见的随机分组方法包括：

单纯随机分组（simplerandomization）区组（整群）随机分组（clusterrandomization）分层随机分组（stratifiedrandomization）五、随机分组实验研究的一个重要原则是：随机分配研究对象到试验组或对照参照人群实验人群参加者未参加者随机分组试验组对照组处理拒绝处理随访随访随访结局悉知结局未知随访结局悉知结局未知结局悉知结局未知结局悉知结局未知随机分组参照人群实验人群参加者未参加者随机分组试验组对照组处理拒绝处SimpleRandomizationSimpleRandomizationStratificationRandomizationCategorizingsubjectsintosubgroupsbyspecificcharacteristicsEnablesresearcherstolookintoseparatesubgroupstoseewhetherdifferencesexistStratificationRandomization分层随机分组分层随机分组随机分组的注意事项

①对照组与实验组的基本条件要均衡可比②两组成员的易感性要有可比性③两组成员感染疾病的机会要可比④两组发现病例的方法、诊断标准、措施等要一致⑤对两组的调查应同样重视⑥最好用“双盲法”处理实验组和对照组随机分组的注意事项

设立立对照的意义

1.通过对照组可获得研究指标的数据差异

2.可排除被试因素以外其它因素对实验结局的影响六、设立对照

影响干预结局的因素

1.不能预知的结局（unpredicableoutcome）

2.向均数回归（regressiontothemean）

3.霍桑效应（Hawthorneeffect）

4.安慰剂效应（placeboeffect）

5.潜在的未知因素的影响设立立对照的意义六、设立对照影响干预结局的因素有些测试指标，如血压或其他生理指标，在初试时有些患者可以在异常水平（升高或降低），然而在没有干预的情况下，再次测试又回复到正常水平，这种现象称为向均数回归。向均数回归（regressiontothemean）有些测试指标，如血压或其他生理指标，在初试时有些患者可以在异霍桑效应（Hawthorneeffect）社会学或管理学：由于受到额外的关注而引起绩效或努力上升的情况称为“霍桑效应”。医学：指某些病人因喜欢、迷信或厌恶某经治医生或医院而产生正负两方面的影响。霍桑效应（Hawthorneeffect）社会学或管理学：安慰剂效应，是指在治疗中向病人提供安慰剂、由治疗的期望而造成的症状减轻或病情的好转。药物的安慰剂效应是通过服药者对药物的认识、感受、以及服药行为本身，通过心理-生理的相互作用而产生效果的。既有加强药物生理效应的一面，又有削弱生理效应的一面。不仅是安慰剂，所有真实的药物也都具有不同程度的“安慰剂效应”。安慰剂效应属于暗示效应。安慰剂效应（placeboeffect）安慰剂效应，是指在治疗中向病人提供安慰剂、由治疗的期望而造成1.空白对照2.自身对照3.交叉对照4.标准疗法对照5.安慰剂对照6.相互对照

对照的种类1.空白对照对照的种类概念：指实验研究中，不让受试者、研究者或其他有关人员知道受试者接受的是何种处理，从而避免他们的行为和决定干扰试验结果。目的：控制信息偏倚。种类：受试者、研究者、设计和资料分析者

1、开放试验（opentrial）

2、单盲试验（singleblindtrial）

3、双盲试验（doubleblindtrial）

4、三盲试验（tripleblindtrial）七、盲法的应用概念：指实验研究中，不让受试者、研究者或其他有关人七、盲法的第六章实验流行病学研究课件第六章实验流行病学研究课件1、实验措施的标准化八、实验流行病学研究的质量控制2、确定实验的观察期限

进行人群实验研究应用统一的措施、方法和标准指标应有特异性，能客观衡量要统一培训调查员，按照统一的方法和标准进行观察在正式试验前要进行必要的检查和考核要有科学的质量控制措施1、实验措施的标准化八、实验流行病学研究的质量控制2、确定实临床试验，又称治疗试验（therapeutictrial），是用来判定药物或治疗方法是否安全和有效的医学研究。临床试验Clinicaltrial临床试验，又称治疗试验（therapeutictrial）Ⅰ期临床试验（phaseⅠclinicaltrial）：10-30人，临床药理学和人体安全性评价，观察人体耐受程度和药物代谢动力学，确定安全剂量范围，以及副作用，为制定给药方案提供依据。

Ⅱ期临床试验（phaseⅡclinicaltrial）：RCT，100-300人，初步评价药物的有效性，并进一步评价安全性，推荐临床用药剂量。

Ⅲ期临床试验（phaseⅢclinicaltrial）：MulticenterRCT，进一步确定有效性，监测副作用，同标准疗法比较，收集安全用药信息。

Ⅳ期临床试验（phaseⅣclinicaltrial）：新药批准上市后监测，获得广泛使用后不同人群的长期使用效果，以及远期或罕见副作用的发生率。临床试验的分期Ⅰ期临床试验（phaseⅠclinicaltrial）平行设计（paralleldesign）交叉设计（crossoverdesign）洗脱期析因设计（factorialdesign）序贯设计（sequentialdesign）临床试验设计的分类平行设计（paralleldesign）临床试验设计的分类RandomizedControlledClinicalTrial:plannedcrossoverRandomizedNewtreatmentCurrenttreatmentgroup2group2group2Group1Group1Group1RandomizedControlledClinic临床试验－2×2析因设计临床试验－2×2析因设计举例：某医生研究肺癌根治术后采用化学疗法和免疫疗法是否可以提高疗效?何者为优?它们之间有无交互作用?

现有600例患者，随机分配进行以下4种处理方式：①单纯用化学疗法；②单纯用免疫疗法；③应用免疫疗法加化学疗法；④应用安慰剂作对照。举例：某医生研究肺癌根治术后采用化学疗法和免疫疗法是否可以提600例肺癌患者2×2析因设计600例肺癌患者2×2析因设计

临床试验的基本步骤

临床前研究↓试验方案↓

CRF制定↓向SDA申请、批准↓中心（医院）、主要研究者、研究者↓

PIMeeting↓IRB通过↓临床试验的基本步骤

↓

（随机安排表）良好的组织和监查工作（分药、监查）

↓（数据管理计划）数据管理（保证数据的正确完整）

↓（统计分析计划）统计分析（描述性统计，假设检验）

↓统计分析报告↓临床试验报告↓结果的申报和发表

临床试验方案（Protocol）由申办者和研究者共同讨论制定并签字，报伦理委员会审批后实施。编写研究方案需要较高的专业水平，由多方面的专家参加，其中统计学方面的专家尤为必要。必须由参加临床试验的主要研究者、其所在单位以及申办者签章并注明日期。GCP规定了临床试验方案应包括的内容。临床试验方案（Protocol）由申办者和研究者共同讨论制定药物临床试验的主要文件；研究者实施临床试验的科学依据；监查员对试验进行监督与核查的工作依据；协调处理研究者和受试者间纠纷的法律依据；组织和协调多中心临床试验：保证多中心研究可比性的工作依据。临床试验方案的重要性药物临床试验的主要文件；临床试验方案的重要性新药临床试验方案设计的要点新药临床试验方案规范化设计的重要意义临床试验方案设计主体和必须遵守的原则医学专业设计的技术规范方案设计的科学性和可靠性要素统计设计的基本要求伦理设计原则试验的质量控制和管理新药临床试验方案设计的要点新药临床试验方案规范化设计的重要意临床试验题目及研究目的；试验用药名称；试验的背景；申办者的姓名、地址；试验场所；研究者的姓名，资格和地址；试验设计的类型；受试者的入选标准、排除标准、剔除标准；受试者例数的估算；用药方案；检测指标；临床试验方案的主要内容（1）临床试验题目及研究目的；试验用药名称；临床试验方案的主要内容临床试验方案的主要内容（2）试验用药及对照药的管理；临床观察、随访步骤及保证依从性措施；中止试验的标准、结束临床试验的规定；疗效评定标准；受试者的编码、随机数表及病例报告表的保存；不良事件（adverseevent，AE）的记录要求；试验用药物编码的建立和保存，揭盲方法和评价紧急情况下破盲的规定；临床试验方案的主要内容（2）试验用药及对照药的管理；临床试验方案的主要内容（3）统计计划，统计分析数据集的定义和选择；数据管理和可溯源性的规定；临床试验的质量控制与质量保证；试验相关的伦理学；临床试验预期进度和完成日期；试验结束后的随访和医疗措施；各方承担的职责及其他有关规定；参考文献。临床试验方案的主要内容（3）统计计划，统计分析数据集的定义和尽量采用国际、国内普遍推行的诊断和疗效评定标准；选择权威性机构颁布、全国性专业学会和权威性著作标准；注意标准的公认、先进、可行，并注明来源。诊断标准和疗效评定标准确立原则尽量采用国际、国内普遍推行的诊断和疗效评定标准；诊断标准和疗指标量化的意义、原则有意义的指标量化主观指标量化记分量化指标采集的规范化临床症状、体征的指标量化指标量化的意义、原则临床症状、体征的指标量化应选择反应适应征的特异性症状、体征的指标；不应选择可明显自愈倾向的临床症状、体征；不应选择与疾病诊断标准不一致的临床、症状体征来作为主要效应指标。制定疗效的主要评定指标应选择反应适应征的特异性症状、体征的指标；制定疗效的主要评定

制定试验对象入选/排除等标准入选标准临床公认的疾病适应征的诊断标准特殊诊断标准－特殊疾病说明要求病程和病情轻重程度的选择排除标准具有特异性及合理性疾病：患有试验药物适应征以外的疾病对试验药物易产生毒性反应的人群制定试验对象入选/排除等标准入选标准剔除标准事先确定的剔除标准应从治疗或评价的角度考虑，并说明理由。对剔除的受试者的随访观察措施及随访时间也应进行描述。脱落标准所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的患者，无论何时何因退出临床研究，只要没有完成方案所规定的观察项目，则为脱落病例。剔除标准剂量与疗程试验药物剂量的选择对照药物剂量的选择疗程的规定合并用药的规定从试验的科学性与安全性角度考虑允许合并用药的规定（具体药物及其剂量与疗程）禁止的合并用药给药方案的确立剂量与疗程给药方案的确立临床试验受试者权益的保障知情同意书（InformedConsentForm，ICF）伦理委员会（EthicsCommittee）临床试验受试者权益的保障知情同意书（InformedCon知情同意

（InformedConsent）

指向受试者告知一项试验的各个方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。知情同意

（InformedConsent）指向受试者知情同意书

（InformedConsentForm）是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者须向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和危险、可供选用的其他治疗方法以及符合《赫尔辛基宣言》规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。

语言要通俗，对于不良反应要充分说明。知情同意书

（InformedConsentForm）是伦理委员会

（EthicsCommittee）由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织。其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。伦理委员会

（EthicsCommittee）由医学专业人在制定实验设计时，就应规定资料收集、整理分析及效果考核的指标和方法在观察结束时，将收集的资料进行分组，并按观察目的整理分析先进行统计描述，然后用χ2检验，t检验及保护率等计算进行效果分析

第三节研究资料的收集和分析在制定实验设计时，就应规定资料收集、整理分析及效果考核的指

一、研究对象的排除和退出

1.排除（exclusion）

2.退出（withdrawal）

退出的原因（1）不合格（ineligibility）（2）不依从（noncompliance）包括drop-out和drop-in

（3）失访（losstofollow-up）一般要求失访率<10%

一、研究对象的排除和退出

实验结果的分析方法同队列研究基本相同

指标选择的要求二、实验效果的主要评价指标和方法

（1）不但用定性指标，并尽可能用定量指标（2）测定方法具有较高的灵敏度和特异度（3）要易于观察和测量，且易为受试者接受实验结果的分析方法同队列研究基本相同二、实验效果的主要1.评价治疗措施效果的主要指标（1）有效率（2）治愈率（3）N年生存率1.评价治疗措施效果的主要指标（1）有效率（1）保护率（P.R）

（2）效果指数（IndexofAffectiveness，IE）（3）抗体阳转率（4）抗体几何平均滴度（GMT）2.评价预防措施效果的主要指标（1）保护率（P.R）2.评价预防措施效果的主要指