第21章-抗慢性心功能不全药(已打印-药理学)课件

抗慢性心功能不全药

慢性心功能不全

（chronicorcongestiveheartfailure，CHF）多种病因引起的心脏疾病的终末阶段。由于心脏泵血功能低下，心排出量绝对/相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态，同时又是一种超负荷心脏病,心肌收缩/舒张功能下降，最终致体/肺循环淤血，称为CHF。

病因

各种原因引起的心脏负荷加重和心肌病变都可导致慢性心功能不全。影响心功能的几种因素：

2.心率

每分输出量是每搏输出量与心率的乘积。心率加快在一定范围内能增加每分输出量，但超过一定限度，如超过120次/分，反而使每分输出量减少。

心功能不全时，心率是加快的。影响心功能的几种因素：

3.前负荷

肌纤维在收缩前受到的牵引力，即肌纤维处于被拉长的状态，在一定的初长度下进入收缩。

心肌的初长度取决于收缩前进入心室的血液量，或由这些血量在心室内所形成的侧压力。

心功能不全时，前负荷增加。影响心功能的几种因素：

4.后负荷

是肌纤维在收缩时所遇到的负荷或阻力，后负荷能阻碍肌肉收缩时的缩短。对心室肌而言，后负荷是主动脉压或全身血管阻力。

心功能不全时，后负荷常有所增加。心肌病变心脏前、后负荷↑交感神经系统激活心肌收缩力↓心输出量↓血管收缩后负荷↑肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活水钠潴留、血容量↑前负荷↑心肌1-受体下调心肌收缩力↓心率↑、耗氧量↑心脏肥大、变形心室重构静脉淤血肺循环淤血（左心功能不全）体循环淤血（右心功能不全）（扩血管药）（利尿药，醛固酮受体拮抗剂）

(ACEI，AT1拮抗药)（β受体阻断药）(ACEI)（正性肌力药物）CHF的病理生理机制及药物作用环节治疗CHF药物的分类其他治疗CHF药

受体激动药：多巴酚丁胺多巴胺类：异波帕明

磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂：氨力农、米力农

钙增敏剂：匹莫苯

钙通道阻滞药：氨氯地平

甾核Steroid

不饱和内酯环Lactonering三分子洋地黄毒糖tri-digitoxose(↑苷元的作用强度和时间）ChemicalstructureofDigoxin

苷元aglycone(正性肌力)（C3、C14)–OH；C17具β构型。否则苷元失去强心作用。OOOOHOHCH3HCH3HC18H31O531417BACD【EffectandMechanisms】对心脏的作用对心肌收缩力作用对心率影响对心肌耗氧量影响心肌电生理特性影响对ECG影响对神经-内分泌作用对血管及肾脏的作用地高辛（digoxin）

①Positiveinotropicaction:

心肌收缩敏捷而有力表现：（1）↑心肌缩短速度，使收缩期↓，舒张期↑

。（2）↑心肌收缩最大张力，↑张力上升速度（3）↑CHF心脏作功效率，心室功能曲线上升，左移，射血分数↑。特点：（1）直接↑心肌收缩性；（2）对正常及CHF心脏均有作用；（3）↑CHF心脏CO，不↑正常心脏CO。

1.对心脏的作用心室功能曲线 强心苷

↓

↓Na+,K+ATPase

↓

Na+,K+

交换↓

Cell内Na+短暂↑

C内Na+超负荷，失K+

↓ ↓ ↓

影响Na+-Ca2+交换机制Ca2+超负荷异位节律点

↓↓自律性↑

Na+外流↑，Ca2+内流↑ 迟后去极

Na+内流↓，Ca2+外流↓ ↓

C内[Ca2+]i↑ 心律失常 ↓

正性肌力治疗量中毒量强心苷正性肌力作用机制CICRCICR:Calciuminducedcalciumrelease1.对心脏的作用③↓CHF心脏耗氧量：↑正常心脏耗氧影响心肌氧耗量的主要因素：

心室壁肌张力(或心室容积)

心肌收缩力心率心室容积变化最重要。1.对心脏的作用③↓CHF心脏耗氧量：↑正常心脏耗氧（1）对CHF心脏→收缩力↑→耗氧量↑;

（2）CO↑→心室内残余血量↓→心室容积

↓→室壁张力↓→耗氧量↓;（3）负性频率→耗氧量↓→总耗氧量↓；【临床应用】一、治疗CHF：各型药理学基础：（1）加强心肌收缩性，增加CO①CO↑→缓解CHF时A供血不足症状②CO↑→肾血流↑→尿量↑→水钠潴留↓→血容量↓→缓解V淤血症状③CO↑→收缩末期心室残血量↓→心室舒张末期压力和容积↓→回心血量↑→缓解全身V淤血症状（2）↓心肌耗氧量，改善心脏泵血功能强心苷强心苷对不同病因引起的CHF疗效有差异1.伴有房颤及心室率快：疗效最好2.继发于高血压,瓣膜病，先心：疗效良好

3.继发于甲亢，严重贫血，vitB1缺乏：疗效较差4.继发于肺源性心脏病,心肌炎风湿活动期，效差5.伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，心包积液）几乎无效。【临床应用】强心苷不良反应与注意事项强心甙安全范围小，治疗量接近中毒量的60％，容易引起中毒，发生率高达20％。不良反应与注意事项胃肠道反应：注意与CHF未控制症状相区别CNS：眩晕、头痛、疲倦、失眠；视觉障碍（黄视、绿视、复视等，停药指征）心脏反应：各种心律失常，危险！！！快速型心律失常：室早、二联律

(33%),室性心动过速甚至室颤。与胞内失K+有关。过缓性心律失常：窦性心动过缓(<60bpm)、房室传导阻滞。〔中毒救治〕停药！！

①补钾：快速型心律失常。与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合；②苯妥英钠：强心苷引起的室性心动过速。使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来，恢复酶活性；/抑制迟后除极③利多卡因：室性心动过速和室颤；④阿托品：房室传导阻滞、窦性心动过缓；⑤地高辛抗体Fab片段：极严重中毒。肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药一、血管紧张素转化酶Ⅰ抑制药

卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等

二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗药氯沙坦、缬沙坦等三、醛固酮受体拮抗药螺内酯一、血管紧张素转化酶Ⅰ抑制药（ACEI）

[抗CHF的作用机制]抑制AngI转化酶的活性：AngII生成↓降低儿茶酚胺、加压素、ET1含量,恢复下调β1缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解↓醛固酮生成↓；恢复心钠肽含量及清除自由基改善血流动力学：↓全身血管阻力，↑CO，↓室壁张力，↑肾血流等。抑制并逆转心肌肥厚及心室重构ACEI逆转重构肥厚的机制心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与细胞生长、分化、增生的调控。1、ACEIAngII细胞内DNA，RNA含量蛋白质合成促生长作用2、ACEIAngII原癌基因c-fos,c-myc,c-jun表达细胞生长增殖

二、AngII受体(AT1)拮抗药抗CHF特点不仅拮抗ACE途径产生的AngⅡ，同样拮抗非ACE途径(食糜酶)产生的AngⅡ；不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等抗CHF作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死率药物有：氯沙坦（losartar）,维沙坦（又称缬沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）第三节减轻心脏负荷药

一、利尿药(Diuretics)

1.EffectsonCHF

①↓血容量↓前负荷

②血管扩张↓后负荷（促钠，↓血管内Ca2+）2.Clinicaluses：

轻度CHF： 噻嗪类 急性或严重CHF：呋塞米

/螺内酯

二、血管扩张药

特点：（1）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳（2）不良反应多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等；（3）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人。二、血管扩张药【抗CHF机制】扩张V→回心血量↓→心脏前负荷↓→肺淤血↓；（用于肺Ｖ压明显升高，肺淤血明显者）扩张小A→外周阻力↓→后负荷↓→CO↑→A供血↑(用于CO明显减少而外周阻力升高者）

硝酸甘油：主要扩V。肼屈嗪：主要扩A。

硝普钠：扩A、V。哌唑嗪：扩A、V。非强心苷类正性肌力药磷酸二酯酶抑制药

抑制磷酸二酯Ⅲ

(PDEⅢ)

→cAMP↑→正性肌力和扩血管→外周阻力↓→心输出量↑。用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者。长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。氨力农(amrinone)、米力农(milrinone)β-受体阻滞剂【EffectandMechanism】①拮抗CHF时过高的交感神经活性

（HR、心肌收缩力、肾素分泌、RAS）②上调受体，抗心律失常③卡维地洛兼有阻断α受体、抗生长及抗氧自由基等作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。可选用的受体药物：拉贝洛尔（labetalol）、卡维洛尔（carvedilol）、比索洛尔（bisoprolol）ClinicalUses:

用于心功能Ⅱ-Ⅲ级的患者，基础病因为扩张型心肌病者尤为合适 用于已采取了标准的利尿剂+ACEI+digoxin治疗的非卧床的、稳定的心衰患者。注意：

应用初期可出现（第3-5周内）心功能恶化，须小量给药，逐渐增量到最大耐受剂量（数月内）。

不能突停。β-受体阻滞剂心力衰竭治疗建议概要（2002）

不同心功能分级心力衰竭患者的治疗心功能Ⅰ级：控制危险因素；ACE抑制剂。心功能