系统性红斑狼疮诊治进展江苏课件

系统性红斑狼疮的诊治进展系统性红斑狼疮的诊治进展1主要内容2、狼疮肾炎的治疗1、SLE治疗目标3、狼疮精准医疗的曙光主要内容2、狼疮肾炎的治疗1、SLE治疗目标3、狼疮精准医疗2SLE的达标治疗策略ThongB,OlsenNJ.Rheumatology(Oxford).2016Dec24.[epubPMID28013206]；AnnRheumDis.2016;75(9):1615-21；AnnRheumDis,2014,73(6):958-967SLE的治疗目标应当设定为临床症状的缓解；当缓解不能实现时，应将目标设定为尽可能低的疾病活动度。2014年6月，SLE的TreattoTarget理念应运而生，发表于AnnRheumDisSLE的达标治疗策略ThongB,OlsenNJ.34国际工作组----“定义SLE缓解”框架AnnRheumDis.2017Mar;76(3):554-5614国际工作组----“定义SLE缓解”框架AnnRheum4定义SLE缓解的重要原则1.应该包括症状、体征、实验室检查等特征持续状态：

血清学检查应该包括在内；2.应使用公认的活动指数

–包括：临床SLEDAI=0;BILAG2004DorEonly;临床ECLAM=0–医生总体评价应该作为补充(eg,<0.5ona0–3scale)3.应该区分无治疗缓解和治疗缓解–无治疗缓解指患者除了抗疟药外无其他治疗。

–治疗缓解指患者维持抗疟药，稳定的低剂量糖皮质激素(eg,pred≤5mg/d),维持免疫抑制剂和/或稳定的维持量生物制剂。vanVollenhovenR,etal.AnnRheumDis2016;0:1–8.doi:10.1136/annrheumdis-2016-定义SLE缓解的重要原则1.应该包括症状、体征、实验室检查61987-2014年入组的2307例SLE61987-2014年入组的2307例SLE6WilhelmTR,etal.AnnRheumDis2016;0:1–7.doi:10.1136SLE缓解定义无治疗指可以使用抗疟药物WilhelmTR,etal.AnnRheumD7WilhelmTR,etal.AnnRheumDis2016;0:1–7.doi:10.1136/annrheumdis-2016-2094898达持续缓解的患者比例WilhelmTR,etal.AnnRheumD8Responseto:AndreaDoria(Italy)：RemissioninSLE:thedurationdependsonmultiplefactors,includingthedefinition.只评估每个患者第一次缓解的周期，而非最长的缓解周期，可能误导；本文缓解用了2个标准：SLEDAI和PGAMandanaNikpour:(Australia)：质疑这4个定义的价值。定义缓解是为了给SLE的治疗提供一个目标，如果能达到的非常少，这个定义就不适用。9Responseto:AndreaDoria(Ita101010ThongB,OlsenNJ.Rheumatology(Oxford).2016Dec24.[epubPMID28013206]；FranklynK,etal.AnnRheumDis.2016;75(9):1615-2111低疾病活动度（LLDAS）定义SLEDAI-2K≤4，且主要器官系统无疾病活动自上次评估后无新发狼疮疾病活动特征SELENA-SLEDAI医生总评分≤1(0-3)关于疾病活动度关于免疫抑制类药物123当前激素量≤7.5mg/天的泼尼松龙治疗免疫抑制剂及获批生物制剂耐受良好且剂量可维持，研究性质药物除外45ThongB,OlsenNJ.Rheumatolog1112LLDAS患者复发率和器官损伤率低，是评价SLE转归的有效预测因素

12LLDAS患者复发率和器官损伤率低，是评价SLE转归的有12主要内容2、狼疮肾炎的治疗1、SLE治疗目标3、狼疮精准医疗的曙光主要内容2、狼疮肾炎的治疗1、SLE治疗目标3、狼疮精准医疗13狼疮肾炎

诊断标准尿蛋白/肌酐>0.5可以替代24小时尿蛋白定量，活动性尿沉渣（>5个RBC/HPF，>5个WBC/HPF）可以替代细胞管型。最佳标准是肾组织活检证实的免疫复合物介导的肾小球肾炎。

LN定义为临床和实验室表现满足ACR标准（蛋白尿>0.5g/d或大于3+，和/或细胞管型包括红细胞、血红蛋白)。“满堂亮”免疫复合物沉积狼疮肾炎诊断标准尿蛋白/肌酐>0.5可以替代24小时尿蛋白14狼疮肾炎的自身抗体多种自身抗体抗DNA抗体起主导作用循环免疫复合物原位免疫复合物临床现象部分狼疮肾炎抗DNA抗体阴性抗DNA抗体阳性不一定有肾损害狼疮肾炎的自身抗体多种自身抗体临床现象15狼疮肾炎患者血清存在抗HMC抗体靶抗原存在于HMC细胞膜上结合为抗原抗体反应Duetal.JClinImmunol2005;25(3):279-285Chenetal.RenalFailure

2005;27:507-513抗肾小球系膜细胞抗体狼疮肾炎患者血清存在抗HMC抗体Duetal.JCl16IgG型抗C1q抗体与狼疮肾炎相关SLE：6/30（20%）LN：84/150（56%），p<0.005LN-IV：71.95%正常对照：3/63（4.8%）p<0.001IgG型抗C1q抗体与病情活动相关IgG2最为突出FangQY,etal.NephrolDialTransplant2009;24:172–8抗补体C1q抗体IgG型抗C1q抗体与狼疮肾炎相关FangQY,eta17Ⅰ型轻微系膜性狼疮肾炎(MinimalmesangialLN)Ⅱ型系膜增殖性狼疮肾炎(MesangialproliferativeLN)Ⅲ型局灶性狼疮肾炎(Focallupusnephritis)

<50%肾小球受累

III型(A)：

活动性损害

III型(A/C)：活动性及慢性损害

III型(C)：慢性损害Ⅳ型弥漫性狼疮肾炎(Diffuselupusnephritis)

≥50%肾小球受累弥漫节段性（IV-S）或弥漫性球性（IV-G）LN

IV(A)：

活动性损害

IV(A/C)：活动性及慢性损害

IV(C)：

慢性损害Ⅴ型膜性狼疮肾炎(MembranousLupusNephritis)VI型硬化型(AdvancedscleroticLupusNephritis)90％以上的肾小球球性硬化

没有残余的活动狼疮肾病理分型----ISN/RPS（2003年）Weeningetal.JAmSocNephrol2004;15:241-250Ⅰ型轻微系膜性狼疮肾炎(Minimalmesangial18特殊病理类型IV-GvsIV-S血栓性微血管病(TMA)新月体形成TMA特殊病理类型IV-GvsIV-STMA19IV-GvsIV-SIV-SIV-GPvalueNumberofpatients20152Hemoglobin(mean±SD)(g/L)104.6±21.7692.76±21.810.024Urineprotein(g/24hours)3.215,2-125.35,3-210.003Serumcreatinine(mean±SD)(mg/dL)1.0±0.272.07±2.050.021Creatinineclearancerate(mean±SD)(ml/min)81.29±19.7456.12±34.150.002NumberofpositiveANA(%)20(100%)100(100%)1.0Numberofanti-cardiolipinantibody(%)5/15(33.3%)8/98(8.2%)0.014C3(mean±SD)(g/L)0.46±0.190.38±0.160.045ANCA4/20(20%)7/152(4.6%)0.008Fibrinoidnecrosis

5/20(25%)7/152(4.6%)0.006AIscore(mean±SD)

8.75±2.73

10.93±3.36

0.006

Endocapillaryhypercellualrity(mean±SD)

2.35±0.59

2.92±0.34

<0.001

Interstitialinflammation(mean±SD)

1.05±0.22

1.51±0.78

0.01

Scrdoublingat5-yearfollowup1/1929/1520.149YuF,etal.LupusInpressIV-GvsIV-SIV-SIV-GPvalueNumTMAinLNLN+TTP-HUSLN-IV-GPvalueNoofpatients755HGB(g/L)75.6±22.495.6±21.60.022Thrombocytopenia7(100%)8(14.5%)<0.001PLT(x109/L)64.7±23.0161.9±72.20.001AKI(%)6(85.8)6(10.9)<0.001SLEDAI21.4±7.117.5±5.20.087ADAMTS-13activity40.7±7.34%81%±13%（n）<0.001IgGADAMTS-13Ab6/70/50(n)AECA6/70/50(n)AIscore11.7±3.110.9±2.80.494CIscore4.86±2.542.71±1.760.005YuF,etal.NephrolDialTransplant2009Aug23,EpubTMAinLNLN+TTP-HUSLN-IV-GPv狼疮肾炎病理改变活动性与慢性指标病变部位活动性指标慢性指标肾小球细胞增殖性改变肾小球硬化纤维素样坏死纤维性新月体核碎裂陈旧性球囊粘连细胞性新月体透明栓子白金耳样改变炎细胞浸润苏木素小体肾小管间质肾小管间质炎症肾小管萎缩肾小管坏死间质纤维化水肿血管纤维素样坏死血管硬化狼疮肾炎病理改变活动性与慢性指标病变部位活动性指标慢性指标肾LN治疗的目标（EULAR）最终目的:长期保护肾功能，预防复发，避免治疗相关的损害，改善生活质量和生存率。应以完全缓解为目标，尿蛋白/肌酐＜50mg/mmol（尿蛋白<0.5g/24h)及肾功能正常或接近正常（Ccr在正常值10%）。部分缓解定义为蛋白尿降低≥50%和肾功能正常或接近正常.治疗目标最好在6个月内达到，最迟不能超过12个月。LN治疗的目标（EULAR）最终目的:长期保护肾功能，预防复辅助治疗充分使用HCQ当尿蛋白≥0.5g/24h或有相当的尿蛋白/肌酐比时，应用ACEI或受体阻断剂（ARB）。控制血压130/80mmHgLDL>100mg/dL时使用他汀类药物CAACHCQ的使用与更高的肾响应率、较少的肾病复发和减少肾损害。辅助治疗充分使用HCQCAACHCQ的使用与更高的肾响应率、24LN---激素和免疫抑制剂的指征EULAR

尿蛋白>1g/24h的II型LN，存在肾小球源性血尿时，低到中剂量的激素（强的松0.25-0.5mg/kg/d)或与AZA（1-2mg/kg/d）联合。在电镜下有足细胞病（微小病变）或间质性肾炎的I型LN，可考虑单独的糖皮质激素或与免疫抑制剂联合。ACRI型和II型：一般不需免疫抑制治疗。III型和IV型：激素和免疫抑制剂积极治疗。V型合并III/IV型：治疗方案同III型或IV型。单独的V型：处理稍有不同。VI型：替代疗法。LN---激素和免疫抑制剂的指征EULARACR25III/IV型LN诱导治疗吗替麦考酚酯联合静脉激素冲击3天，然后强的松0.5-1mg/kg/d，几周后逐渐减少至最小有效维持量环磷酰胺联合静脉激素冲击3天，然后强的松0.5-1mg/kg/d，几周后逐渐减少至最小有效维持量或6个月6个月低剂量500mgIV/每2周X6（欧洲白人）高剂量500-1000mg/m2体表面积静滴/每月X6或非亚洲人日目标剂量是3g，亚洲人2g。大部分病人应该用CYC或MMF初始诱导治疗6个月，除非3个月时有明确恶化的证据III/IV型LN诱导治疗吗替麦考酚酯环磷酰胺或6个月6个月26

对诱导治疗有/无响应患者的维持缓解推荐

改善未改善改善未改善MMF6个月环磷酰胺6个月MMF1-2g/d或AZA2mg/kg/d+/-每天低剂量激素环磷酰胺（低或高）联合激素冲击然后每天激素MMF1-2g/d或AZA2mg/kg/d+/-每天低剂量激素MMF2-3g/d6个月联合激素冲击然后每天激素改善未改善利妥昔或钙调磷酸酶抑制剂联合激素改善ACCCC

对诱导治疗有/无响应患者的维持缓解推荐

改善未改善改善未改27V型无增殖病变且伴肾性蛋白尿

(≥3g/24h)MMF2-3g/d6个月，联合激素0.5mg/kg/d6个月改善未改善MMF1-2g或AZA2mg/kg/d环磷酰胺500-1000mg/m2/月X6联合激素冲击，然后强的松0.5-1.0mg/kg/dAV型无增殖病变且伴肾性蛋白尿(≥3g/24h)MMF2-28亚洲狼疮肾炎治疗研究的系统回顾65RCTThirteen2-arm,two3-arm,andtwo4-armtrials(1388patients).亚洲狼疮肾炎治疗研究的系统回顾65RCT29LN：亚洲人vs欧洲发生率高病情重基因：FcγRIIIA基因多态性；

IntegrinalphaM(ITGAM)的SNP位点；

TNFSF4rs2205960(T)andrs10489265(G)；MTMR3（自噬相关）SNP位点LN：亚洲人vs欧洲发生率高30免疫抑制剂优势诱导缓解CTX（NIH）0.5-1.0mg/m2/mX6m有效CTX（欧洲）0.5,Q2Wx6MCTX暴露量少亚洲使用不广泛CTX(口服）2-2.5mg/kg/dX6M有效，方便长期使用毒性与静脉用相似MMF1.5-2.0g/dX6M或以上有效，耐受可价格高，致畸维持阶段AZA2-2.5mg/kg/d有效，便宜，耐受好，怀孕可用预防复发较MMF差MMF1.5-2g/d有效，预防复发较AZA优致畸，价格高亚洲常用的LN治疗方案免疫抑制剂优势诱导缓解CTX（NIH）0.5-1.0mg/m31LN：替代免疫抑制治疗—亚洲用药免疫抑制剂优势TAC两联或三联用药时对III/IV/VLN有效对其他治疗效果不佳时有效（降低蛋白尿）长期安全性数据较好价格高需要监测血药浓度其他副作用LEF探索性研究：对中国III/IV/VLN与CTX疗效相当肝毒性和骨髓毒性Mizorbine日本应用三联治疗有效可能的骨髓毒性增殖信号抑制剂：mTOR中国的pilot研究证明有效口腔溃疡、血脂异常、骨髓抑制Mizoribineisanimidazolenucleosidethatinhibitsinosinemonophosphatesynthetaseandguanosinemonophosphatesynthetase.LN：替代免疫抑制治疗—亚洲用药免疫抑制剂优势TAC两联或三32

欧洲小剂量500mg/2WX6次，（B级）

环磷酰胺NIH大剂量500-1000mg/m2/月X6（A级）低剂量和高剂量方案疗效相当，低剂量严重感染少。每日口服CYC与高剂量静脉相比疗效和安全性相当。随访10年显示，低和高剂量有相似的复发率、终末肾发生率。用于LN的诱导缓解治疗欧洲环磷酰胺NIH低剂量和高剂量33经典治疗方案及其限制激素联合环磷酰胺仍为基本治疗方案Pred：1mg/kg/d:4-6周CTX：0.6-0.8/mx6超过15％的病人对环磷酰胺治疗不敏感环磷酰胺的毒副作用经典治疗方案及其限制激素联合环磷酰胺仍为基本治疗方案34霉酚酸酯干扰ＤＮＡ合成，抑制淋巴细胞增殖ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷IMPDNARNA合成霉酚酸IMPDHPRPP合成酶GuanineHGPRT酶经典合成途径补救合成途径淋巴细胞ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷IMPDNARNA合成IMPDHPRPP合成酶其他体细胞霉酚酸酯干扰ＤＮＡ合成，抑制淋巴细胞增殖ribose35MMF在LN诱导缓解中的作用方法：系统回顾与荟萃分析（4项RCT研究）268例病人（MMF治疗133例，CTX治疗135例）两组病人的基线资料匹配主要研究指标：诱导缓解失败率MichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-75MMF在LN诱导缓解中的作用方法：系统回顾与荟萃分析（4项R36LN诱导缓解失败的相对危险性（MMF与CTX相比）ForestplotP=0.004MichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-75MMF在诱导LN缓解方面较CTX更有效LN诱导缓解失败的相对危险性ForestplotP=037LN病人发生死亡或ESRD的相对危险性（MMF与CTX比较）ForestplotP=0.10在研究期限内，MMF与CTX相当MichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-75LN病人发生死亡或ESRD的相对危险性Forestplot38biopsy-provenproliferativelupusnephritis(classesIII,IV,V+III,andV+IV).Randomizedcontrolledtrials.HendersonLK,Australia,AmJKidneyDis.2012Nov22.biopsy-provenproliferativelu39系统性红斑狼疮诊治进展江苏课件40CYCVsMMFMMF与CTX诱导LN缓解的疗效一样，但对性腺的安全性更好；MMF较AZA维持治疗、预防复发的疗效更好，两者副作用相似。CYC41钙调蛋白抑制剂他克莫司（FK506)环孢霉素钙调蛋白抑制剂他克莫司（FK506)42作用机制Calcineurin:钙调神经素酶Cyclophylin:亲环素作用机制Calcineurin:钙调神经素酶43共26例CYC治疗6月以上(总量>8g)，无效。他克莫司起始量2mg/d(<60kg)或3mg/d(≥60kg),观察6月.Low-dosetacrolimusintreatinglupusnephritisrefractorytocyclophosphamide:aprospectivecohortstudy.小剂量FK506治疗CTX无效的LN：前瞻性队列研究FeiY,WuQ,ZhangW,etal.ClinExpRheumatol.2012Aug共26例Low-dosetacrolimusintre44proteinuriaserumalbuminlevel治疗后尿蛋白和血清白蛋白的变化SLEDAIproteinuriaserumalbuminlevel45FK506治疗后反应率FK506治疗后反应率46来氟米特治疗狼疮和狼疮性肾炎的机理TheNetherlandJournalofMedicine2003;61:233-8从多环节抑制自身免疫反应抑制树突状细胞功能抑制嘧啶从头合成，减少T、B细胞生成减少B细胞合成和分泌自身抗体减少抗原抗体复合物在肾脏内沉积、抑制炎症因子和局部炎症来氟米特治疗狼疮和狼疮性肾炎的机理TheNetherlan47艾拉莫德抑制人B细胞产生的IgG和IgMTanakaK,YamamotoT,AikawaY,etal.Inhibitoryeffectsofananti-rheumaticagentT-614onimmunoglobulinproductionbyculturedBcellsandrheumatoidsynovialtissuesengraftedintoSCIDmice.Rheumatology(Oxford)2003;42:1365-71艾拉莫德抑制人B细胞产生的IgG和IgMTanakaK,48QingranYan,etal.PLoSOne2014,9(10):e108273.艾拉莫德可有效预防狼疮小鼠的免疫性肾炎QingranYan,etal.PLoSOne20149艾拉莫德可调节B细胞终末分化艾拉莫德可调节B细胞终末分化50艾拉莫德可改善狼疮鼠肾炎、降低自身抗体水平DE艾拉莫德可改善狼疮鼠肾炎、降低自身抗体水平DE51艾拉莫德显著改善MRL/lpr小鼠血清标志物水平艾拉莫德显著降低anti-dsDNA抗体和免疫球蛋白水平艾拉莫德显著升高补体水平QingranYan,etal.PLoSOne2014,9(10):e108273.艾拉莫德显著改善MRL/lpr小鼠血清标志物水平艾拉莫德显著52SLE的生物靶向治疗作用于B细胞抑制T-B相互作用抑制炎性细胞因子直接间接阻断CD28-B7辅刺激信号：CTLA4-IgG阻断CD40-CD40L辅刺激信号：CD40L单抗抗IL-6抗INFa抗IFNa抗CD20

抗CD22

阻断BAFFBLys单抗TACI-Ig融合蛋白SLE的生物靶向治疗作用于B细胞抑制T-B相互作用抑制炎性细53Anti-CD20therapy顽固性狼疮肾炎：RheumatolInt.2011Jan22.非肾炎性狼疮：Lupus.2011;20(7):709-16.顽固性血小板减少：Rheumatology(Oxford).2011May13严重狼疮肌病：ClinRheumatol.2011;30(7):981-6.大疱性狼疮：JClinRheumatol.2011Apr;17(3):142-4.狼疮肺泡出血：Lupus.2011;20(6):656-9.儿童狼疮心肌炎：RheumatolInt.2011Apr6.Anti-CD20therapy顽固性狼疮肾炎：Rheum54

B细胞活化因子(BAFF)抑制剂---贝利单抗促进B细胞成熟、维持B细胞存活和诱导自身免疫反应。BAFF产生过多导致免疫耐受异常，自身反应性B细胞避免被清除，发生SLE等自身免疫病。2011年3月10日，FDA批准用于治疗SLE。是第一个被正式批准治疗SLE的生物制剂

B细胞活化因子(BAFF)抑制剂---贝利单抗促进B细胞成55SRIresponserate复发率严重复发率BILAG复发率激素的剂量医师整体评价复发补体变化抗ds-DNA激素减量50%的比例SRIresponserate复发率严重复发率BILAG56Efficacyandsafetyofsubcutaneousbelimumabinsystemiclupuserythematosus:Arandomized,double-blind,placebo-controlled,52-weekstudy.ObjectiveToassesstheefficacyandsafetyofsubcutaneous(SC)belimumabinpatientswithsystemiclupuserythematosus(SLE).ConclusionInpatientswithmoderate-to-severeSLE,weeklybelimumab200mgSCplusSoCsignificantlyimprovedSRI4response,decreasedsevereflarecomparedwithplacebo,andhadasafetyprofilesimilartoplaceboplusSoC.ArthritisRheumatol.2017Jan24.Efficacyandsafetyofsubcuta57系统性红斑狼疮诊治进展江苏课件58主要内容2、狼疮肾炎的治疗1、SLE治疗目标3、狼疮精准医疗的曙光主要内容2、狼疮肾炎的治疗1、SLE治疗目标3、狼疮精准医疗59Rheumatology(Oxford).2003（IF4.055）基因表达谱和临床表型谱存在关联基因表达谱分析发现一组受干扰素调节的基因在狼疮中表达异常升高基因表达谱揭示狼疮病人干扰素通路异常活化受干扰素调节的基因：IFIT1、Ly6e、OAS1、OAS2、IFIT4等Rheumatology(Oxford).2003（I60Lupus.2008（IF2.248）干扰素通路异常活化是狼疮主要的分子表型i=Ly6E、OAS1、MX1三个基因中的一个基因GeneiSLE=SLE患者的基因表达水平Geneictr=正常对照组的基因表达水平筛选鉴定了代表性的干扰素诱导表达基因用于疾病分子分型建立了评估干扰素通路活化程度的计算方法干扰素积分指导疾病分子分型Lupus.2008（IF2.248）干扰素通路异常活化61干扰素诱导的趋化因子可作为狼疮脏器受累及疗效评估的新型生物标志物ArthritisResearch&Therapy.2008（IF4.04）趋化因子积分明显升高趋化因子积分与疾病活动性相关趋化因子积分与脏器受累相关趋化因子积分与药物疗效相关干扰素诱导的趋化因子可作为狼疮脏器受累及疗效评估的新型生物标62与美国著名制药公司MedImmune签订合作协议，应用干扰素通路相关生物标志物指导狼疮新药临床试验（病人分群、疗效评估）。与美国著名制药公司MedImmune签订合作协议，应用干扰素63Anti-IFNtreatment:effectiveinIFNhighpatientsAnti-IFNαAnti-IFNαreceptor√√×AnnRheumDis2016,A&R2017Anti-IFNtreatment:effective64谢谢大家！谢谢大家！65狼疮肾炎患者血清存在抗HMC抗体靶抗原存在于HMC细胞膜上结合为抗原抗体反应Duetal.JClinImmunol2005;25(3):279-285Chenetal.RenalFailure

2005;27:507-513抗肾小球系膜细胞抗体狼疮肾炎患者血清存在抗HMC抗体Duetal.JCl66狼疮肾炎病理改变活动性与慢性指标病变部位活动性指标慢性指标肾小球细胞增殖性改变肾小球硬化纤维素样坏死纤维性新月体核碎裂陈旧性球囊粘连细胞性新月体透明栓子白金耳样改变炎细胞浸润苏木素小体肾小管间质肾小管间质炎症肾小管萎缩肾小管坏死间质纤维化水肿血管纤维素样坏死血管硬化狼疮肾炎病理改变活动性与慢性指标病变部位活动性指标慢性指标肾LN治疗的目标（EULAR）最终目的:长期保护肾功能，预防复发，避免治疗相关的损害，改善生活质量和生存率。应以完全缓解为目标，尿蛋白/肌酐＜50mg/mmol（尿蛋白<0.5g/24h)及肾功能正常或接近正常（Ccr在正常值10%）。部分缓解定义为蛋白尿降低≥50%和肾功能正常或接近正常.治疗目标最好在6个月内达到，最迟不能超过12个月。LN治疗的目标（EULAR）最终目的:长期保护肾功能，预防复LN---激素和免疫抑制剂的指征EULAR

尿蛋白>1g/24h的II型LN，存在肾小球源性血尿时，低到中剂量的激素（强的松0.25-0.5mg/kg/d)或与AZA（1-2mg/kg/d）联合。在电镜下有足细胞病（微小病变）或间质性肾炎的I型LN，可考虑单独的糖皮质激素或与免疫抑制剂联合。ACRI型和II型：一般不需免疫抑制治疗。III型和IV型：激素和免疫抑制剂积极治疗。V型合并III/IV型：治疗方案同III型或IV型。单独的V型：处理稍有不同。VI型：替代疗法。LN---激素和免疫抑制剂的指征EULARACR69免疫抑制剂优势诱导缓解CTX（NIH）0.5-1.0mg/m2/mX6m有效CTX（欧洲）0.5,Q2Wx6MCTX暴露量少亚洲使用不广泛CTX(口服）2-2.5mg/kg/dX6M有效，方便长期使用毒性与静脉用相似MMF1.5-2.0g/dX6M或以上有效，耐受可价格高，致畸维持阶段AZA2-2.5mg/kg/d有效，便宜，耐受好，怀孕可用预防复发较MMF差MMF1.5-2g/d有效，预防复发较AZA优致畸，价格高亚洲常用的LN治疗方案免疫抑制剂优势诱导缓解CTX（NIH）0.5-1.0mg/m70proteinuriaserumalbuminlevel治疗后尿蛋白和血清白蛋白的变化SLEDAIproteinuriaserumalbuminlevel71来氟米特治疗狼疮和狼疮性肾炎的机理TheNetherlandJournalofMedicine2003;61:233-8从多环节抑制自身免疫反应抑制树突状细胞功能抑制嘧啶从头合成，减少T、B细胞生成减少B细胞合成和分泌自身抗体减少抗原抗体复合物在肾脏内沉积、抑制炎症因子和局部炎症来氟米特治疗狼疮和狼疮性肾炎的机理TheNetherlan72

B细胞活化因子(BAFF)抑制剂---贝利单抗促进B细胞成熟、维持B细胞存活和诱导自身免疫反应。BAFF产生过多导致免疫耐受异常，自身反应性B细胞避免被清除，发生SLE等自身免疫病。2011年3月10日，FDA批准用于治疗SLE。是第一个被正式批准治疗SLE的生物制剂

B细胞活化因子(BAFF)抑制剂---贝利单抗促进B细胞成73系统性红斑狼疮的诊治进展系统性红斑狼疮的诊治进展74主要内容2、狼疮肾炎的治疗1、SLE治疗目标3、狼疮精准医疗的曙光主要内容2、狼疮肾炎的治疗1、SLE治疗目标3、狼疮精准医疗75SLE的达标治疗策略ThongB,OlsenNJ.Rheumatology(Oxford).2016Dec24.[epubPMID28013206]；AnnRheumDis.2016;75(9):1615-21；AnnRheumDis,2014,73(6):958-967SLE的治疗目标应当设定为临床症状的缓解；当缓解不能实现时，应将目标设定为尽可能低的疾病活动度。2014年6月，SLE的TreattoTarget理念应运而生，发表于AnnRheumDisSLE的达标治疗策略ThongB,OlsenNJ.7677国际工作组----“定义SLE缓解”框架AnnRheumDis.2017Mar;76(3):554-5614国际工作组----“定义SLE缓解”框架AnnRheum77定义SLE缓解的重要原则1.应该包括症状、体征、实验室检查等特征持续状态：

血清学检查应该包括在内；2.应使用公认的活动指数

–包括：临床SLEDAI=0;BILAG2004DorEonly;临床ECLAM=0–医生总体评价应该作为补充(eg,<0.5ona0–3scale)3.应该区分无治疗缓解和治疗缓解–无治疗缓解指患者除了抗疟药外无其他治疗。

–治疗缓解指患者维持抗疟药，稳定的低剂量糖皮质激素(eg,pred≤5mg/d),维持免疫抑制剂和/或稳定的维持量生物制剂。vanVollenhovenR,etal.AnnRheumDis2016;0:1–8.doi:10.1136/annrheumdis-2016-定义SLE缓解的重要原则1.应该包括症状、体征、实验室检查791987-2014年入组的2307例SLE61987-2014年入组的2307例SLE79WilhelmTR,etal.AnnRheumDis2016;0:1–7.doi:10.1136SLE缓解定义无治疗指可以使用抗疟药物WilhelmTR,etal.AnnRheumD80WilhelmTR,etal.AnnRheumDis2016;0:1–7.doi:10.1136/annrheumdis-2016-20948981达持续缓解的患者比例WilhelmTR,etal.AnnRheumD81Responseto:AndreaDoria(Italy)：RemissioninSLE:thedurationdependsonmultiplefactors,includingthedefinition.只评估每个患者第一次缓解的周期，而非最长的缓解周期，可能误导；本文缓解用了2个标准：SLEDAI和PGAMandanaNikpour:(Australia)：质疑这4个定义的价值。定义缓解是为了给SLE的治疗提供一个目标，如果能达到的非常少，这个定义就不适用。82Responseto:AndreaDoria(Ita831083ThongB,OlsenNJ.Rheumatology(Oxford).2016Dec24.[epubPMID28013206]；FranklynK,etal.AnnRheumDis.2016;75(9):1615-2184低疾病活动度（LLDAS）定义SLEDAI-2K≤4，且主要器官系统无疾病活动自上次评估后无新发狼疮疾病活动特征SELENA-SLEDAI医生总评分≤1(0-3)关于疾病活动度关于免疫抑制类药物123当前激素量≤7.5mg/天的泼尼松龙治疗免疫抑制剂及获批生物制剂耐受良好且剂量可维持，研究性质药物除外45ThongB,OlsenNJ.Rheumatolog8485LLDAS患者复发率和器官损伤率低，是评价SLE转归的有效预测因素

12LLDAS患者复发率和器官损伤率低，是评价SLE转归的有85主要内容2、狼疮肾炎的治疗1、SLE治疗目标3、狼疮精准医疗的曙光主要内容2、狼疮肾炎的治疗1、SLE治疗目标3、狼疮精准医疗86狼疮肾炎

诊断标准尿蛋白/肌酐>0.5可以替代24小时尿蛋白定量，活动性尿沉渣（>5个RBC/HPF，>5个WBC/HPF）可以替代细胞管型。最佳标准是肾组织活检证实的免疫复合物介导的肾小球肾炎。

LN定义为临床和实验室表现满足ACR标准（蛋白尿>0.5g/d或大于3+，和/或细胞管型包括红细胞、血红蛋白)。“满堂亮”免疫复合物沉积狼疮肾炎诊断标准尿蛋白/肌酐>0.5可以替代24小时尿蛋白87狼疮肾炎的自身抗体多种自身抗体抗DNA抗体起主导作用循环免疫复合物原位免疫复合物临床现象部分狼疮肾炎抗DNA抗体阴性抗DNA抗体阳性不一定有肾损害狼疮肾炎的自身抗体多种自身抗体临床现象88狼疮肾炎患者血清存在抗HMC抗体靶抗原存在于HMC细胞膜上结合为抗原抗体反应Duetal.JClinImmunol2005;25(3):279-285Chenetal.RenalFailure

2005;27:507-513抗肾小球系膜细胞抗体狼疮肾炎患者血清存在抗HMC抗体Duetal.JCl89IgG型抗C1q抗体与狼疮肾炎相关SLE：6/30（20%）LN：84/150（56%），p<0.005LN-IV：71.95%正常对照：3/63（4.8%）p<0.001IgG型抗C1q抗体与病情活动相关IgG2最为突出FangQY,etal.NephrolDialTransplant2009;24:172–8抗补体C1q抗体IgG型抗C1q抗体与狼疮肾炎相关FangQY,eta90Ⅰ型轻微系膜性狼疮肾炎(MinimalmesangialLN)Ⅱ型系膜增殖性狼疮肾炎(MesangialproliferativeLN)Ⅲ型局灶性狼疮肾炎(Focallupusnephritis)

<50%肾小球受累

III型(A)：

活动性损害

III型(A/C)：活动性及慢性损害

III型(C)：慢性损害Ⅳ型弥漫性狼疮肾炎(Diffuselupusnephritis)

≥50%肾小球受累弥漫节段性（IV-S）或弥漫性球性（IV-G）LN

IV(A)：

活动性损害

IV(A/C)：活动性及慢性损害

IV(C)：

慢性损害Ⅴ型膜性狼疮肾炎(MembranousLupusNephritis)VI型硬化型(AdvancedscleroticLupusNephritis)90％以上的肾小球球性硬化

没有残余的活动狼疮肾病理分型----ISN/RPS（2003年）Weeningetal.JAmSocNephrol2004;15:241-250Ⅰ型轻微系膜性狼疮肾炎(Minimalmesangial91特殊病理类型IV-GvsIV-S血栓性微血管病(TMA)新月体形成TMA特殊病理类型IV-GvsIV-STMA92IV-GvsIV-SIV-SIV-GPvalueNumberofpatients20152Hemoglobin(mean±SD)(g/L)104.6±21.7692.76±21.810.024Urineprotein(g/24hours)3.215,2-125.35,3-210.003Serumcreatinine(mean±SD)(mg/dL)1.0±0.272.07±2.050.021Creatinineclearancerate(mean±SD)(ml/min)81.29±19.7456.12±34.150.002NumberofpositiveANA(%)20(100%)100(100%)1.0Numberofanti-cardiolipinantibody(%)5/15(33.3%)8/98(8.2%)0.014C3(mean±SD)(g/L)0.46±0.190.38±0.160.045ANCA4/20(20%)7/152(4.6%)0.008Fibrinoidnecrosis

5/20(25%)7/152(4.6%)0.006AIscore(mean±SD)

8.75±2.73

10.93±3.36

0.006

Endocapillaryhypercellualrity(mean±SD)

2.35±0.59

2.92±0.34

<0.001

Interstitialinflammation(mean±SD)

1.05±0.22

1.51±0.78

0.01

Scrdoublingat5-yearfollowup1/1929/1520.149YuF,etal.LupusInpressIV-GvsIV-SIV-SIV-GPvalueNumTMAinLNLN+TTP-HUSLN-IV-GPvalueNoofpatients755HGB(g/L)75.6±22.495.6±21.60.022Thrombocytopenia7(100%)8(14.5%)<0.001PLT(x109/L)64.7±23.0161.9±72.20.001AKI(%)6(85.8)6(10.9)<0.001SLEDAI21.4±7.117.5±5.20.087ADAMTS-13activity40.7±7.34%81%±13%（n）<0.001IgGADAMTS-13Ab6/70/50(n)AECA6/70/50(n)AIscore11.7±3.110.9±2.80.494CIscore4.86±2.542.71±1.760.005YuF,etal.NephrolDialTransplant2009Aug23,EpubTMAinLNLN+TTP-HUSLN-IV-GPv狼疮肾炎病理改变活动性与慢性指标病变部位活动性指标慢性指标肾小球细胞增殖性改变肾小球硬化纤维素样坏死纤维性新月体核碎裂陈旧性球囊粘连细胞性新月体透明栓子白金耳样改变炎细胞浸润苏木素小体肾小管间质肾小管间质炎症肾小管萎缩肾小管坏死间质纤维化水肿血管纤维素样坏死血管硬化狼疮肾炎病理改变活动性与慢性指标病变部位活动性指标慢性指标肾LN治疗的目标（EULAR）最终目的:长期保护肾功能，预防复发，避免治疗相关的损害，改善生活质量和生存率。应以完全缓解为目标，尿蛋白/肌酐＜50mg/mmol（尿蛋白<0.5g/24h)及肾功能正常或接近正常（Ccr在正常值10%）。部分缓解定义为蛋白尿降低≥50%和肾功能正常或接近正常.治疗目标最好在6个月内达到，最迟不能超过12个月。LN治疗的目标（EULAR）最终目的:长期保护肾功能，预防复辅助治疗充分使用HCQ当尿蛋白≥0.5g/24h或有相当的尿蛋白/肌酐比时，应用ACEI或受体阻断剂（ARB）。控制血压130/80mmHgLDL>100mg/dL时使用他汀类药物CAACHCQ的使用与更高的肾响应率、较少的肾病复发和减少肾损害。辅助治疗充分使用HCQCAACHCQ的使用与更高的肾响应率、97LN---激素和免疫抑制剂的指征EULAR

尿蛋白>1g/24h的II型LN，存在肾小球源性血尿时，低到中剂量的激素（强的松0.25-0.5mg/kg/d)或与AZA（1-2mg/kg/d）联合。在电镜下有足细胞病（微小病变）或间质性肾炎的I型LN，可考虑单独的糖皮质激素或与免疫抑制剂联合。ACRI型和II型：一般不需免疫抑制治疗。III型和IV型：激素和免疫抑制剂积极治疗。V型合并III/IV型：治疗方案同III型或IV型。单独的V型：处理稍有不同。VI型：替代疗法。LN---激素和免疫抑制剂的指征EULARACR98III/IV型LN诱导治疗吗替麦考酚酯联合静脉激素冲击3天，然后强的松0.5-1mg/kg/d，几周后逐渐减少至最小有效维持量环磷酰胺联合静脉激素冲击3天，然后强的松0.5-1mg/kg/d，几周后逐渐减少至最小有效维持量或6个月6个月低剂量500mgIV/每2周X6（欧洲白人）高剂量500-1000mg/m2体表面积静滴/每月X6或非亚洲人日目标剂量是3g，亚洲人2g。大部分病人应该用CYC或MMF初始诱导治疗6个月，除非3个月时有明确恶化的证据III/IV型LN诱导治疗吗替麦考酚酯环磷酰胺或6个月6个月99

对诱导治疗有/无响应患者的维持缓解推荐

改善未改善改善未改善MMF6个月环磷酰胺6个月MMF1-2g/d或AZA2mg/kg/d+/-每天低剂量激素环磷酰胺（低或高）联合激素冲击然后每天激素MMF1-2g/d或AZA2mg/kg/d+/-每天低剂量激素MMF2-3g/d6个月联合激素冲击然后每天激素改善未改善利妥昔或钙调磷酸酶抑制剂联合激素改善ACCCC

对诱导治疗有/无响应患者的维持缓解推荐

改善未改善改善未改100V型无增殖病变且伴肾性蛋白尿

(≥3g/24h)MMF2-3g/d6个月，联合激素0.5mg/kg/d6个月改善未改善MMF1-2g或AZA2mg/kg/d环磷酰胺500-1000mg/m2/月X6联合激素冲击，然后强的松0.5-1.0mg/kg/dAV型无增殖病变且伴肾性蛋白尿(≥3g/24h)MMF2-101亚洲狼疮肾炎治疗研究的系统回顾65RCTThirteen2-arm,two3-arm,andtwo4-armtrials(1388patients).亚洲狼疮肾炎治疗研究的系统回顾65RCT102LN：亚洲人vs欧洲发生率高病情重基因：FcγRIIIA基因多态性；

IntegrinalphaM(ITGAM)的SNP位点；

TNFSF4rs2205960(T)andrs10489265(G)；MTMR3（自噬相关）SNP位点LN：亚洲人vs欧洲发生率高103免疫抑制剂优势诱导缓解CTX（NIH）0.5-1.0mg/m2/mX6m有效CTX（欧洲）0.5,Q2Wx6MCTX暴露量少亚洲使用不广泛CTX(口服）2-2.5mg/kg/dX6M有效，方便长期使用毒性与静脉用相似MMF1.5-2.0g/dX6M或以上有效，耐受可价格高，致畸维持阶段AZA2-2.5mg/kg/d有效，便宜，耐受好，怀孕可用预防复发较MMF差MMF1.5-2g/d有效，预防复发较AZA优致畸，价格高亚洲常用的LN治疗方案免疫抑制剂优势诱导缓解CTX（NIH）0.5-1.0mg/m104LN：替代免疫抑制治疗—亚洲用药免疫抑制剂优势TAC两联或三联用药时对III/IV/VLN有效对其他治疗效果不佳时有效（降低蛋白尿）长期安全性数据较好价格高需要监测血药浓度其他副作用LEF探索性研究：对中国III/IV/VLN与CTX疗效相当肝毒性和骨髓毒性Mizorbine日本应用三联治疗有效可能的骨髓毒性增殖信号抑制剂：mTOR中国的pilot研究证明有效口腔溃疡、血脂异常、骨髓抑制Mizoribineisanimidazolenucleosidethatinhibitsinosinemonophosphatesynthetaseandguanosinemonophosphatesynthetase.LN：替代免疫抑制治疗—亚洲用药免疫抑制剂优势TAC两联或三105

欧洲小剂量500mg/2WX6次，（B级）

环磷酰胺NIH大剂量500-1000mg/m2/月X6（A级）低剂量和高剂量方案疗效相当，低剂量严重感染少。每日口服CYC与高剂量静脉相比疗效和安全性相当。随访10年显示，低和高剂量有相似的复发率、终末肾发生率。用于LN的诱导缓解治疗欧洲环磷酰胺NIH低剂量和高剂量106经典治疗方案及其限制激素联合环磷酰胺仍为基本治疗方案Pred：1mg/kg/d:4-6周CTX：0.6-0.8/mx6超过15％的病人对环磷酰胺治疗不敏感环磷酰胺的毒副作用经典治疗方案及其限制激素联合环磷酰胺仍为基本治疗方案107霉酚酸酯干扰ＤＮＡ合成，抑制淋巴细胞增殖ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷IMPDNARNA合成霉酚酸IMPDHPRPP合成酶GuanineHGPRT酶经典合成途径补救合成途径淋巴细胞ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷IMPDNARNA合成IMPDHPRPP合成酶其他体细胞霉酚酸酯干扰ＤＮＡ合成，抑制淋巴细胞增殖ribose108MMF在LN诱导缓解中的作用方法：系统回顾与荟萃分析（4项RCT研究）268例病人（MMF治疗133例，CTX治疗135例）两组病人的基线资料匹配主要研究指标：诱导缓解失败率MichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-75MMF在LN诱导缓解中的作用方法：系统回顾与荟萃分析（4项R109LN诱导缓解失败的相对危险性（MMF与CTX相比）ForestplotP=0.004MichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-75MMF在诱导LN缓解方面较CTX更有效LN诱导缓解失败的相对危险性ForestplotP=0110LN病人发生死亡或ESRD的相对危险性（MMF与CTX比较）ForestplotP=0.10在研究期限内，MMF与CTX相当MichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-75LN病人发生死亡或ESRD的相对危险性Forestplot111biopsy-provenproliferativelupusnephritis(classesIII,IV,V+III,andV+IV).Randomizedcontrolledtrials.HendersonLK,Australia,AmJKidneyDis.2012Nov22.biopsy-provenproliferativelu112系统性红斑狼疮诊治进展江苏课件113CYCVsMMFMMF与CTX诱导LN缓解的疗效一样，但对性腺的安全性更好；MMF较AZA维持治疗、预防复发的疗效更好，两者副作用相似。CYC114钙调蛋白抑制剂他克莫司（FK506)环孢霉素钙调蛋白抑制剂他克莫司（FK506)115作用机制Calcineurin:钙调神经素酶Cyclophylin:亲环素作用机制Calcineurin:钙调神经素酶116共26例CYC治疗6月以上(总量>8g)，无效。他克莫司起始量2mg/d(<60kg)或3mg/d(≥60kg),观察6月.Low-dosetacrolimusintreatinglupusnephritisrefractorytocyclophosphamide:aprospectivecohortstudy.小剂量FK506治疗CTX无效的LN：前瞻性队列研究FeiY,WuQ,ZhangW,etal.ClinExpRheumatol.2012Aug共26例Low-dosetacrolimusintre117proteinuriaserumalbuminlevel治疗后尿蛋白和血清白蛋白的变化SLEDAIproteinuriaserumalbuminlevel118FK506治疗后反应率FK506治疗后反应率119来氟米特治疗狼疮和狼疮性肾炎的机理TheNetherlandJournalofMedicine2003;61:233-8从多环节抑制自身免疫反应抑制树突状细胞功能抑制嘧啶从头合成，减少T、B细胞生成减少B细胞合成和分泌自身抗体减少抗原抗体复合物在肾脏内沉积、抑制炎症因子和局部炎症来氟米特治疗狼疮和狼疮性肾炎的机理TheNetherlan120艾拉莫德抑制人B细胞产生的IgG和IgMTanakaK,YamamotoT,AikawaY,etal.Inhibitoryeffectsofananti-rheumaticagentT-614onimmunoglobulinproductionbyculturedBcellsandrheumatoidsynovialtissuesengraftedintoSCIDmice.Rheumatology(Oxford)2003;42:1365-71艾拉莫德抑制人B细胞产生的IgG和IgMTanakaK,121QingranYan,etal.PLoSOne2014,9(10):e108273.艾拉莫德可有效预防狼疮小鼠的免疫性肾炎QingranYan,etal.PLoSOne201122艾拉莫德可调节B细胞终末分化艾拉莫德可调节B细胞终末分化123艾拉莫德可改善狼疮鼠肾炎、降低自身抗体水平DE艾拉莫德可改善狼疮鼠肾炎、降低自身抗体水平DE124艾拉莫德显著改善MRL/lpr小鼠血清标志物水平艾拉莫德显著降低anti-dsDNA抗体和免疫球蛋白水平艾拉莫德显著升高补体水平QingranYan,etal.PLoSOne2014,9(10):e108273.艾拉莫德显著改善MRL/lpr小鼠血清标志物水平艾拉莫德显著125SLE的生物靶向治疗作用于B细胞抑制T-B相互作用抑制炎性细胞因子直接间接阻断CD28-B7辅刺激信号：CTLA4-IgG阻断CD40-CD40L辅刺激信号：CD40L单抗抗IL-6抗INFa抗IFNa抗CD20

抗CD22

阻断BAFFBLys单抗TACI-Ig融合蛋白SLE的生物靶向治疗作用于B细胞抑制T-B相互作用抑制炎性细126Anti-CD20therapy顽固性狼疮肾炎：RheumatolInt.2011Jan22.非肾炎性狼疮：Lupus.2011;20(7):709-16.顽固性血小板减少：Rheumatology(Oxford).2011May13严重狼疮肌病：ClinRheumatol.2011;30(7):981-6.大疱性狼疮：JClinRheumatol.2011Apr;17(3):142-4.狼疮肺泡出血：Lupus.2011;20(6):656-9.儿童狼疮心肌炎：RheumatolInt.2011Apr6.Anti-CD20therapy顽固性狼疮肾炎：Rheum127

B细胞活化因子(BAFF)抑制剂---贝利单抗促进B细胞成熟、维持B细胞存活和诱导自身免疫反应。BAFF产生过多导致免疫耐受异常，自身反应性B细胞避免被清除，发生SLE等自身免疫病。2011年3月10日，FDA批准用于治疗SLE。是第一个被正式批准治疗SLE的生物制剂

B细胞活化因子(BAFF)抑制剂---贝利单抗促进B细胞成128SRIresponserate复发率严重复发率BILAG复发率激素的剂量医师整体评价复发补体变化抗ds-DNA激素减量50%的比例SRIresponserate复发率严重复发率BILAG129Efficacyandsafetyofsubcutaneousbelimumabinsystemiclupuserythematosus:Arandomized,double-blind,placebo-controlled,52-weekstudy.ObjectiveToassesstheefficacyandsafetyofsubcutaneous(SC)belimumabinpatientswithsystemiclupuserythematosus(SLE).Concl