2022年医学专题-.2抗心律失常和抗心绞痛药

第四章：心血管系统(xìtǒng)药物

第一页，共八十二页。第四章：心血管系统(xìtǒng)药物(第二节：抗心绞痛药)概述第一节：β受体阻滞剂第二节：钙通道阻滞剂第三节：NO供体药物第四节：抗心率(xīnlǜ)失常药物钠通道阻滞剂钾通道阻滞剂第二页，共八十二页。习题(xítí)A盐酸地尔硫卓B硝苯吡啶

C盐酸普萘洛尔D硝酸异山梨醇酯

E盐酸哌唑嗪

91.具有(jùyǒu)二氢吡啶结构的钙通道拮抗剂

92.具有(jùyǒu)硫氮杂卓结构的治心绞痛药

93.具有(jùyǒu)氨基醇结构的β受体阻滞剂

94.具有(jùyǒu)酯类结构的抗心绞痛药

95.具有(jùyǒu)苯并嘧啶结构的降压药第三页，共八十二页。钾离子通道广泛存在，种类繁多(fánduō)，最为复杂的一大类离子通道。因细胞内外钾离子流比钠离子流大，更能支配静止时的膜电位，所以钾通道对膜电位变化的影响也很大,同时钾离子的流向也能间接影响钠、钙离子的作用，故对心血管的生理过程有重要调节作用。第四页，共八十二页。钾通道(tōngdào)阻滞剂

延长心肌细胞动作电位时程，从而延长有效(yǒuxiào)不应期。但不影响传导及最大除极速率，并能够使传导循环中的折返兴奋到心肌组织时，组织仍处于不应期从而使心律失常消失，恢复窦性心律第五页，共八十二页。常见(chánɡjiàn)的钾通道阻滞剂胺碘酮N-乙酰普鲁卡因(pǔlǔkǎyīn)胺司美利特索他洛尔第六页，共八十二页。盐酸(yánsuān)胺碘酮AmiodaroneHydrochloride（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨基(ānjī)）乙氧基]-3，5-二碘苯基]甲酮盐酸盐化学性质稳定，临床主要用于抗心率失常(shīcháng)，作用特点：吸收慢，半衰期长，易产生蓄积中毒第七页，共八十二页。钠通道(tōngdào)阻滞剂作用机制(jīzhì)分类第八页，共八十二页。奎尼丁结构(jiégòu)命名衍生物第九页，共八十二页。奎尼丁衍生物非对应(duìyìng)异构体第十页，共八十二页。结构(jiégòu)命名9S-6’-甲氧基-脱氧(tuōyǎng)辛可宁-9-醇（9S-6’-Methoxycinchonan-9-ol）第十一页，共八十二页。钠通道(tōngdào)阻滞剂分类根据通道阻滞(zǔzhì)的选择性和特性不同，钠通道阻滞剂药物分为：Ia类膜稳定剂，抑制钠离子内流奎尼丁普鲁卡因胺Ib类缩短复极化，提高颤动阈值美西律利多卡因Ic类减慢传导氟卡尼普罗帕酮第十二页，共八十二页。Ic类钠通道(tōngdào)阻滞剂特点是具有强的钠通道(tōngdào)抑制能力，对心肌自律性及传导性有强的抑制作用，明显延长有效不应期，在消除冲动形成及传导异常上均有作用，消失室性早博的效率很强。氟卡尼第十三页，共八十二页。Ib类钠通道(tōngdào)阻滞剂美西律利多卡因妥卡尼第十四页，共八十二页。美西律利多卡因妥卡胺钠通道阻滞剂，可以(kěyǐ)治疗各种室性心律失常，也是局部麻醉药。治疗作用的二重性因作用机制相似、作用部位不同而形成。第十五页，共八十二页。普鲁卡因(pǔlǔkǎyīn)胺普鲁卡因(pǔlǔkǎyīn)胺普鲁卡因(pǔlǔkǎyīn)第十六页，共八十二页。钠通道(tōngdào)阻滞剂的作用机制主要是抑制Na+内流抑制心脏细胞动作电位振幅及超射幅度使其传导速度(sùdù)减慢，延长有效不应期第十七页，共八十二页。钙通道阻滞剂概述(ɡàishù)二氢吡啶类代表：硝苯地平苯并硫氮卓类代表：地尔硫卓苯烷胺类代表：维拉帕米本节内容(nèiróng)回顾第十八页，共八十二页。主要学习(xuéxí)内容重点药物(yàowù)-硝苯地平-维拉帕米-地尔硫卓离子通道药物–阻滞剂和开放剂钙通道阻滞剂分类第十九页，共八十二页。维拉帕米VerapamilHydrochloride化学名：a-[3-[[2-(3,4-二甲氧苯基(běnjī)）乙基]甲氨基]丙基-3,4-二甲氧基-a-异丙基苯乙腈盐酸盐（戊脉安、异搏定）结构特点：1：一个(yīɡè)碱性的中心N原子通过连接二个烷基而构成的。2：手性，d＞＞L，药用消旋体。理化性质：白色(báisè)无臭结晶粉末，(盐酸盐)易溶于水，甲醇等，化学稳定性良好，光酸碱稳定第二十页，共八十二页。NO供体药物(yàowù)

P132NO简介NOdonordrugs作用机理代表(dàibiǎo)药物：硝酸甘油本节内容(nèiróng)回顾第二十一页，共八十二页。主要(zhǔyào)学习内容重点药物–硝酸甘油NO供体药物的作用(zuòyòng)机制第二十二页，共八十二页。同类(tónglèi)药物Na2[Fe（NO）（CN）5]（硝普钠）Molsidomine第二十三页，共八十二页。鉴别(jiànbié)反应Nitroglycerin加入KOH试液加热生成甘油(ɡānyóu)，加入硫酸氢钾加热生成恶臭的丙烯醛气体第二十四页，共八十二页。硝基(xiāojī)酯的碱水解反应亲核取代(qǔdài)SN2b-氢消除反应a-氢消除反应第二十五页，共八十二页。习题下列叙述中哪项与下列结构的药物不符(D)A、干燥状态下较稳定(wěndìng)，但遇强热会发生爆炸B、本品加水和硫酸，再缓慢加入硫酸亚铁试液，接界面显棕色C、为血管扩张剂，效果比硝酸甘油更明显作用D、加入KOH试液加热，再加硫酸氢钾加热生成有恶臭的丙烯醛E、经口腔粘膜吸收迅速，5分钟见效，可持续2小时6．心绞痛患者长期使用硝酸酯类药物治疗，机体产生耐药性，若继续应用(ADE)A、硝酸酯类药物将不产生扩张血管作用B、硝酸酯类药物仍能产生扩张血管作用C、亚硝酸类药物仍然无效D、亚硝酸类药物仍然有效E、用硝酸酯类药物同时给于硫醇类化合物，就不易产生耐药性第二十六页，共八十二页。硝酸甘油（Nitroglycerin)理化性质：浅黄色油状液体，中性和弱酸性条件下相对稳定，碱性(jiǎnxìnɡ)条件下迅速水解，其产物分别为醇、烯类化合物和醛鉴别反应化学名：1，2，3-丙三醇三硝酸(xiāosuān)酯临床应用：主要用于治疗心绞痛,药物代谢动力学特点(tèdiǎn)是吸收快，起效快缺点：连续使用易产生耐药性同类药物习题第二十七页，共八十二页。NO概述(ɡàishù)Furchgott和Zawadzki于1980年证明．乙酰胆碱引起离体动脉舒张需要内皮细胞的存在，而这一舒张反应是由一种不稳定的物质称之为内皮来源的舒张因子(EDRF)所介导。随后的研究表明EDRFD的本质即为一氧化氮。如今NO已被证明是很重要的生物学活性物质,它不仅传导重要的信息,引起广泛的效应，1992年NO被美国(měiɡuó)著名的Science杂志选为“明星”分子。糖尿病、高血压、癌症、毒瘾、中风、肠炎、学习障碍、休克、晒伤、厌食…

第二十八页，共八十二页。第二十九页，共八十二页。VIAGRA第三十页，共八十二页。NO简介(jiǎnjiè)内源性NO的生物合成是由左旋精氨酸(L-Arg)在一氧化氮合酶(nitricoxidesynthase,NOS)作用下与O2结合，生成左旋瓜氨酸(L-Cit)并释放(shìfàng)出一氧化氮。NOS根据存在的细胞类型来分共三种：Ⅰ型为神经元型（nNOS），为钙依赖性酶，主要分布在脑组织Ⅱ型为诱导型（iNOS）,为非钙依赖性酶，正常生理状态下分布较少，在内毒素或细胞因子的诱导下，主要在单核细胞、巨噬细胞和肥大细胞等细胞中表达。Ⅲ型为内皮型NOS（eNOS），为钙依赖性酶，主要分布在动、静脉内皮细胞中。

第三十一页，共八十二页。NO简介(jiǎnjiè)

NO作为一个低分子量和具有疏水性质的生物活性分子，容易自由地穿过细胞膜作用于细胞内的靶分子，故能在体内调控多种细胞功能而产生广泛的生物效应。

在循环系统中，NO作为血管张力的主要调节因子，能促进血管平滑肌松弛，降低血管通透性，抑制血小板聚集和血管壁细胞的增殖，在维持血压及调节血流动力学方面起着重要作用。在中枢神经系统中，NO也可作为一种(yīzhǒnɡ)信息传递物质起作用，参与动物的学习、记忆过程，参与神经递质释放的调节等

NO在免疫功能调节中起着十分广泛而又复杂的作用

第三十二页，共八十二页。β受体阻滞剂

概述(ɡàishù)β受体阻滞剂分类β受体阻滞剂的发展代表药物：普萘洛尔β受体阻滞剂的构效关系同类药物第三十三页，共八十二页。前药原理(yuánlǐ)在β受体阻滞剂中的应用Bopindolol肾上腺酮类型(lèixíng)第三十四页，共八十二页。β受体阻滞剂的构效关系(guānxì)第三十五页，共八十二页。第三十六页，共八十二页。β受体阻滞剂的发展(fāzhǎn)b肾上腺素受体阻滞剂（又称b-受体拮抗剂）的发现和临床应用是本世纪药学进展的里程碑之一。广泛应用于对心绞痛、心肌梗死(xīnjīɡěnɡsǐ)、高血压、心律失常等，以及对偏头痛、青光眼的治疗。第三十七页，共八十二页。Propranolol的开发(kāifā)异丙肾上腺素是一个较强的β-受体兴奋剂，1950年美国Lilly公司(ɡōnɡsī)，3，4-二氯肾上腺素，是β-受体阻滞剂（仅具有部分激动作用）。丙奈洛尔（Pronethalol），无拟交感活性，选择性提高，但是在动物试验发现有致癌倾向。第三十八页，共八十二页。Propranolol的开发(kāifā)在芳基乙醇胺结构中插入一个氧亚甲基（OCH2),得到无拟交感(jiāoɡǎn)活性无致癌倾向的普萘洛尔，该药后来成为研究β-受体阻滞剂的模式药物。第三十九页，共八十二页。美托洛尔酒石酸盐P109结构(jiégòu)命名第四十页，共八十二页。美托洛尔（MetoprololTartrate）1－异丙氨基(ānjī)－3－【对－（2－甲氧基乙基）苯氧基】－2－丙醇（L-(+)-酒石酸盐（2：1）第四十一页，共八十二页。普萘洛尔1-异丙氨基(ānjī)-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐1-Isopropylamino-3-（1-naphthyloxy）-2-propanolhydrochloride又名：心得安非选择性b受体阻滞剂临床应用：心绞痛、抗心率失常、高血压。结构特点理化性质取代芳环对光、酸不稳定(wěndìng)（硅钨酸鉴别）氧代丙醇（仲醇）溶于水、乙醇手性中心S构型＞R构型，药用外消旋体仲胺

显碱性习题第四十二页，共八十二页。习题下列(xiàliè)叙述中哪项与普萘洛尔不符（B）A、为非选择性b受体阻滞剂B、对热及光稳定C、分子中含有手性碳原子，S构型活性强于R构型异构体D、与硅钨酸试液反应，生成淡红色沉淀E、主要代谢物为α－萘酚，以结合方式排泄第四十三页，共八十二页。概述(ɡàishù)存在b1和b2两种受体亚型前者存在于心脏，后者分布于血管和支气管平滑肌。同一器官可同时存在b1和b2亚型，心房以b1为主，但同时含有(hányǒu)1/4的b2受体。在人的肺组织中，b1与b2受体之比为3：7。第四十四页，共八十二页。b-受体阻滞剂分类(fēnlèi)以两种受体亚型亲和力的差异分类1）非选择性b-受体阻滞剂同一(tóngyī)剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用；2）选择性b1受体阻滞剂3）非典型的b受体阻滞剂第四十五页，共八十二页。地尔硫卓1：结构与化学名(地尔硫卓)2：结构特点(地尔硫卓)3：光学活性体(地尔硫卓)4：代谢(地尔硫卓)5：临床用途(yòngtú)(地尔硫卓)6:Diltiazem的构效关系7：习题第四十六页，共八十二页。习题下列叙述中哪项与地尔硫卓不符（C）A、分子中含有硫氮杂卓环B、分子中含有甲氧苯基C、分子中含有二乙氨基乙基D、分子中含有手性碳原子，使用(shǐyòng)其右旋体E、为钙拮抗剂，用于心绞痛并有降压作用第四十七页，共八十二页。7:Diltiazem的构效关系(guānxì)第四十八页，共八十二页。6：临床(línchuánɡ)用途(地尔硫卓)[作用(zuòyòng)]：高选择性的钙通道阻滞剂，具有扩血管作用，特别是对大的冠状动脉和侧支循环均有较强扩张作用，[临床用途]：临床常用于治疗包括变异型心绞痛在内的各种缺血性心脏病，也有减缓心率作用。长期服用，对预防心血管意外的发生有效，无耐药性或明显副作用发生。第四十九页，共八十二页。5：代谢(dàixiè)(地尔硫卓)

Diltiazem口服(kǒufú)吸收迅速完全，有较高的首过效应，导致生物利用度下降，大约为25~60%左右，体内有效期为6~8hr。Diltiazem可经肝肠循环，第五十页，共八十二页。4：合成(héchéng)(地尔硫卓)以2-氨基(ānjī)硫酚与4-甲氧苯基缩水甘油酸酯反应而得第五十一页，共八十二页。3：光学(guāngxué)活性体(地尔硫卓)活性大小(dàxiǎo)顺序为

顺式d-＞顺式dl-＞顺式l-＞反式dl-体冠脉扩张作用对d-cis异构体具立体选择性，临床仅用其d-cis异构体。第五十二页，共八十二页。2：结构(jiégòu)特点(地尔硫卓)Diltiazem为苯并硫氮卓类衍生物，分子结构中有两个手性碳原子，具有(jùyǒu)四个立体异构体，反式d-和l-异构体，以及顺式d-和l-异构体，第五十三页，共八十二页。1：结构(jiégòu)与化学名(地尔硫卓)（2S-顺）-(+)-5-[2-（二甲氨基(ānjī)）乙基]-2-（4-甲氧基苯基）-3-（乙酰氧基）-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮卓-4（5H）酮（2S-cis）-3-（Acetyloxy）-5-[2-（dimethylamino）ethyl]-2，3-dihydro-2-（4-methoxyphenyl）-1，5-benzothiazepin-4（5H）-one第五十四页，共八十二页。硝苯地平Nifedipine1：结构与化学名（Nifedipine）2：理化性质(xìngzhì)（Nifedipine）3：吸收和代谢（Nifedipine）4：Nifedipine临床作用5：Nifedipine的构效关系6：研究方向7:习题第五十五页，共八十二页。习题(xítí)135、下列所述哪些与硝苯地平的情况相符合（BCDE）

A、2，6－二甲基－4－（2－硝基苯基）－3，5－吡啶二甲酸二甲酯

B、1，4－二氢－2，6－二甲基－4－（2－硝基苯基）－3，5－吡啶二甲酸二甲酯

C、易溶于丙酮、氯仿，几乎(jīhū)不溶于水

D、遇光不稳定

E、

抑制心肌细胞对钙离子的摄取第五十六页，共八十二页。二氢吡啶类药物的研究(yánjiū)方向1）更高的血管选择性2）针对(zhēnduì)某些特定部位的血管系统，增加血流量–如冠状血管，脑血管3）减少迅速降压和交感激活的副作用4）改善增强其抗动脉粥样硬化作用尼莫地平尼卡地平(dìpínɡ)尼索地平氨氯地平脑血管冠脉第五十七页，共八十二页。5：Nifedipine临床(línchuánɡ)作用为钙通道阻滞剂中特异性高，作用很强的一类药物(yàowù)，具有很强的扩血管作用，在整体条件下不抑制心脏，适用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等，可与b-受体阻滞剂，强心甙合用。第五十八页，共八十二页。6：Nifedipine的构效关系(guānxì)激活(jīhuó)开放钙通道的二氢吡啶类1Nifedipine的空间结构第五十九页，共八十二页。Nifedipine的空间结构X-射线晶体学研究结果二氢吡啶类化合物是手性分子空间结构激活开放(kāifàng)与拮抗钙通道的二氢吡啶类区别光学异构体的作用不同第六十页，共八十二页。光学(guāngxué)异构体的作用不同BayK8644和PN202791的S-光学异构体是钙通道的激活剂，而R-异构体则是阻滞剂。其它(qítā)结构类型的钙通道阻滞剂如苯烷胺类、苯并硫氮卓类无此现象。第六十一页，共八十二页。激活(jīhuó)开放与拮抗钙通道的二氢吡啶类区别促使血管收缩，激素分泌和神经递质释放，结构(jiégòu)微小的差异也引起钙通道的状态和作用变化。第六十二页，共八十二页。空间结构第六十三页，共八十二页。二氢吡啶类化合物是手性分子(fēnzǐ)苯环取代基和吡啶(bǐdìng)环上，3，5-取代基的位阻作用，使具手性。第六十四页，共八十二页。X-射线晶体学研究(yánjiū)结果第六十五页，共八十二页。激活(jīhuó)开放钙通道的二氢吡啶类1BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有稳定开放钙通道的作用，诱发钙离子流动，增加(zēngjiā)心脏收缩力，第六十六页，共八十二页。4：吸收(xīshōu)和代谢（Nifedipine）口服经胃肠道吸收完全，1~2hr内达到血药浓度最大峰值，有效作用时间持续12hr，经肝脏(gānzàng)代谢。第六十七页，共八十二页。3：理化(lǐhuà)性质（Nifedipine）黄色无臭无味的结晶粉末，无吸湿性，极易溶于丙酮(bǐnɡtónɡ)、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水。在光照和氧化剂存在条件下分别生成两种降解氧化产物，将二氢吡啶芳构化，和将硝基转化成亚硝基。第六十八页，共八十二页。发现(fāxiàn)1882Hantzsch合成二氢吡啶(bǐdìng)衍生物–吡啶(bǐdìng)合成的中间体1940s发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH的氢转移作用1960s发现钙离子通道的作用机制1970s发现二氢吡啶药物第六十九页，共八十二页。2：合成(héchéng)分析（Nifedipine）对称结构(jiégòu)分析第七十页，共八十二页。1：结构(jiégòu)与化学名（Nifedipine）1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶(bǐdìng)3，5-二羧酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester合成(héchéng)分析发现第七十一页，共八十二页。一、钙通道阻滞剂概述(ɡàishù)1:离子通道2：钙通道阻滞剂的概念3：钙通道阻滞剂的作用4：钙通道阻滞剂类药物的分类(fēnlèi)（掌握）第七十二页，共八十二页。离子通道跨膜的生物大分子作用类似于活化酶–具有离子(lízǐ)泵的作用，产生和传导电信号参与调节人体多种生理功能第七十三页，共八十二页。离子通道在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞等可兴奋(xīngfèn)细胞–以电活动形式表现兴奋性的发生和传播出现异常–导致疾病尤其是心血管疾病产生药物的靶标–尤其对心血管药物设计第七十四页，共八十二页。离子通道分类:钠通道(tōngdào)钾通道(tōngdào)钙通道(tōngdào)氯通道(tōngdào)……作用于离子通道的药物现状钙通道药物研究得最成熟,许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道,影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导第七十五页，共八十二页。钙通道阻滞剂类药物的分类(fēnlèi)多种亚型的存在，在各种组织器官的分布以及生理特性，钙通道阻滞剂分为选择性和非选择性。L-亚型钙通道–存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中–是细胞兴奋时钙内流的主要(zhǔyào)途径（一）选择性钙通道阻滞剂，1类维拉帕米、苯烷胺类，2类硝苯地平、二氢吡啶类，3类地尔硫卓、苯并硫氮卓类；（二）非选择性钙通道阻滞剂，4类氟桂利嗪类，5类