抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理

抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理

专家建议2013第一页，共七十一页。定义临床分型临床表现相关危险因素发生机制诊断处理发生率ⅠⅡⅣⅢⅥⅤⅦⅧ目录第二页，共七十一页。在结核病抗结核治疗过程中可能会出现各种不同程度的药物不良反应，其中以抗结核药所致药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury，DILI）最为多见，危害性最大，也是我国DILI的常见类型之一部分患者因此不得不中止抗结核治疗从而影响结核病的治疗效果临床医生应高度重视这个问题轻者表现为一过性转氨酶升高重者可致肝衰竭甚至危及生命概述第三页，共七十一页。抗结核药所致DILI是指在使用抗结核药过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程。临床表现可以表现为无症状丙氨酸转氨酶（ALT）升高，也可呈急性肝炎表现，甚至发生暴发性肝细胞坏死，少数患者可表现为慢性肝炎生化学指标ALT>2倍正常值上限（ULN）或结合胆红素>2倍ULN；或天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素同时升高，且至少1项>2倍ULN一、抗结核药所致DILI的定义第四页，共七十一页。各国报告的抗结核药所致DILI发生率不同，这种差别可能与以下四个因素有关研究的标准地理位置社会经济状况种族研究者对DILI的诊断标准、病毒性肝炎的流行预防性保肝治疗和研究对象不同等因素有关二、抗结核药所致DILI的发生率第五页，共七十一页。印度的抗结核药所致DILI发生率较高（8%~10%）西方国家较低美国<1%，英国为4%巴塞罗那为3.3%土耳其为0.8%~18%二、抗结核药所致DILI的发生率第六页，共七十一页。我国曾进行一项以人群为基础的前瞻性研究观察4304例在现代结核病控制策略下治疗的肺结核患者，其中106例发生抗结核药所致DILI，累积发生率为2.55%，采用标准人群的年龄和性别矫正后，发生率分别为2.58%和2.42%。二、抗结核药所致DILI的发生率第七页，共七十一页。DILI发生率异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀利福喷丁、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸钠等发生DILI的频率较高二、抗结核药所致DILI的发生率第八页，共七十一页。DILI发生率氟喹诺酮类药物、乙胺丁醇、氯法齐明、克拉霉素和阿莫西林/克拉维酸钾等发生DILI的频率较低二、抗结核药所致DILI的发生率第九页，共七十一页。DILI发生率氨基糖苷类、卷曲霉素、环丝氨酸和利奈唑胺等鲜见DILI的报道二、抗结核药所致DILI的发生率第十页，共七十一页。明确危险因素可以预防和早期发现DILI世界不同地区抗结核药所致DILI的危险因素不同老年人相关危险因素遗传易感性因素HIV感染酗酒合并肝炎营养不良三、抗结核药所致DILI的相关危险因素第十一页，共七十一页。老年人相关危险因素遗传易感性因素HIV感染酗酒合并肝炎营养不良普遍认为，高龄是抗结核药所致DILI的重要危险因素之一，可能与营养不良、药物代谢功能减退有关大量饮酒无疑会导致或加重DILI，饮酒量越大，发生DILI的风险越高，其发生频率可增高2~4倍三、抗结核药所致DILI的相关危险因素第十二页，共七十一页。

乙型和丙型病毒性肝炎是我国最常见的慢性肝病，这类患者也是结核病易感人群。

中国人乙型肝炎病毒（HBV）感染率较高，HBV感染相关严重肝病的发病率也较高，这也可能是发生DILI最重要的危险因素。

结核病合并丙型肝炎是导致DILI的独立危险因素，这类患者DILI发生率是不合并丙型肝炎患者的5倍老年人相关危险因素遗传易感性因素HIV感染酗酒合并肝炎营养不良三、抗结核药所致DILI的相关危险因素第十三页，共七十一页。老年人相关危险因素遗传易感性因素HIV感染酗酒合并肝炎营养不良三、抗结核药所致DILI的相关危险因素第十四页，共七十一页。老年人相关危险因素遗传易感性因素HIV感染酗酒合并肝炎营养不良营养不良或低蛋白血症易导致DILIHIV感染者极易合并结核病，HIV感染病例抗结核治疗后转氨酶升高的发生率为4%~27%，黄疸发生率为0%~7%三、抗结核药所致DILI的相关危险因素第十五页，共七十一页。老年人相关危险因素遗传易感性因素HIV感染酗酒合并肝炎营养不良乙酰化状态：慢乙酰化个体易发生DILI，发生率明显高于快乙酰化型，且易发生严重DILI基因多态性：N-2酰转移酶2、细胞色素P450和谷胱甘肽S-转移酶基因多态性可能与抗结核药所致DILI有关三、抗结核药所致DILI的相关危险因素第十六页，共七十一页。抗结核药所致DILI的确切机制尚不清楚，总体来看，其机制与其他DILI无明显差别。主要有2种机制直接毒性特异质性药物所产生的代谢物对肝脏的直接毒性作用，即可预见性DILI特异质性肝损伤，即不可预见性DILI四、抗结核药所致DILI的发生机制第十七页，共七十一页。特异质性直接毒性01040302剂量依赖性，个体发生率高，以急性损伤为主DILI的主要机制，属于超敏反应，大多无剂量依赖性,个体发生率较低，可致肝细胞损伤和（或）胆汁淤积肝动脉远端区域的代谢最丰富，抗氧化和解毒能力最弱所以具有损伤作用的自由基首先侵犯肝动脉远端区域，形成带状肝细胞坏死肝实质内细胞坏死常均匀分布于各肝小叶，而非带状区域性分布四、抗结核药所致DILI的发生机制第十八页，共七十一页。·OHROO·ROS·ONOO-NO蛋白质由于是超敏反应药物或代谢产物可以是自由基，通过脂质过氧化的过程直接损害肝脏与体内蛋白质共价结合形成全抗原（药物或代谢产物为半抗原）激发抗体依赖的细胞毒性反应和T细胞超敏反应特异质性DILI主要机制属于超敏反应四、抗结核药所致DILI的发生机制第十九页，共七十一页。先天性免疫捕捉消灭细菌、病毒、癌细胞获得性免疫病菌入侵后，产生对应抗体自然杀手细胞巨噬细胞T细胞B细胞获得性特异质反

应常与药物生物

转化通路有关，伴有肝毒性代谢产物的合成增加及解毒过程减缓特异质反应一般都有长短不一的潜伏期，但再次用药后潜伏期缩短至数日甚至更短产生代谢性特异质反应的原因可以为先天性，也可以为获得性四、抗结核药所致DILI的发生机制第二十页，共七十一页。DILI可分为急性和慢性，其中抗结核药所致DILI中绝大多数为急性。根据用药后血清酶升高的特点，可将急性DILI分为3种类型01肝细胞损伤型03混合型02胆汁淤积型五、抗结核药所致DILI的临床分型第二十一页，共七十一页。01肝细胞损伤型0302

该类型最多见，且发生肝衰竭的概率最高

患者主要表现为ALT显著升高，通常先于总胆红素和ALP升高

临床诊断标准为：血清ALT≥2倍ULN且ALP正常或ALT/ALP比值升高≥5

临床表现不典型，可伴有过敏症状。如合并胆红素升高，则预后不佳（病死率超过10%）或需要肝移植五、抗结核药所致DILI的临床分型第二十二页，共七十一页。010302胆汁淤积型该类型的预后相对较好，很少发生肝硬化

患者主要表现为血清ALP水平升高，且先于ALT升高，或者ALP升高幅度较ALT升高更明显临床诊断标准：血清ALP≥2倍ULN，血清ALT正常；或血清ALT/ALP比值升高≤2五、抗结核药所致DILI的临床分型第二十三页，共七十一页。010302患者主要表现为血清ALT和ALP水平同时升高且ALT≥2倍ULNALT/ALP升高倍数比值为2~503混合型五、抗结核药所致DILI的临床分型第二十四页，共七十一页。ALT/ULN轻度23抗结核药所致DILI的临床表现各异且无特异性，可以为无症状性肝酶增高，也可以有肝炎样表现甚至肝衰竭多发生在用药后1周至3个月内，分别在1~2周和2个月左右出现高峰期，其表现形式有以下几种加重无症状急性亚急性肝功能衰竭超敏反应性肝损伤急性肝炎或肝细胞损伤肝适应性反应急性胆汁淤积表现明显增高有胆红素无六、抗结核药所致DILI的临床表现第二十五页，共七十一页。ALT/ULN轻度23加重无症状急性亚急性肝功能衰竭超敏反应性肝损伤急性肝炎或肝细胞损伤肝适应性反应急性胆汁淤积表现明显增高有胆红素无患者在接触某些抗结核药物后触发了肝适应性应答反应，部分抗氧化、抗炎、抗凋亡的调控基因或细胞通路被激活，肝细胞增殖并出现保护性适应反应一过性转氨酶升高肝脏生化指标轻度异常ALT为2~3倍无临床症状六、抗结核药所致DILI的临床表现第二十六页，共七十一页。ALT/ULN轻度23加重无症状急性亚急性肝功能衰竭超敏反应性肝损伤急性肝炎或肝细胞损伤肝适应性反应急性胆汁淤积表现明显增高有胆红素无可有胆红素增高ALT增高2倍以上表现为皮肤巩膜黄染尿色加深等可出现肝区压痛肝脏增大等体征如有胆红素增高患者的肝细胞损伤进一步加重，并出现急性肝炎的临床表现，轻者表现为上腹部不适、恶心和厌食等消化道症状，重者除消化道症状外还伴有全身症状，如发热、乏力等六、抗结核药所致DILI的临床表现第二十七页，共七十一页。ALT/ULN轻度23加重无症状急性亚急性肝功能衰竭超敏反应性肝损伤急性肝炎或肝细胞损伤肝适应性反应急性胆汁淤积表现明显增高有胆红素无血清ALT轻度增高结合胆红素明显增高轻者主要有腹胀、食欲不振和恶心等症状，重者的临床表现和实验室检查与肝内淤胆及肝外胆道阻塞的表现相似主要有发热、黄疸、上腹部疼痛、皮肤瘙痒、尿色深黄，甚至出现脂肪泻。可出现右上腹压痛及肝脾肿大等体征六、抗结核药所致DILI的临床表现第二十八页，共七十一页。ALT/ULN轻度23加重无症状急性亚急性肝功能衰竭超敏反应性肝损伤急性肝炎或肝细胞损伤肝适应性反应急性胆汁淤积表现明显增高有胆红素无嗜酸粒细胞增多可检测到抗药物抗体患者除有肝损伤的临床表现外，还可出现发热、乏力、肌肉疼痛、皮疹、浅表淋巴结肿大、肝脾肿大关节炎和心肌炎等过敏症状，严重者合并有溶血性贫血、剥脱性皮炎和急性肾功能衰竭等六、抗结核药所致DILI的临床表现第二十九页，共七十一页。ALT/ULN轻度23加重无症状急性亚急性肝功能衰竭超敏反应性肝损伤急性肝炎或肝细胞损伤肝适应性反应急性胆汁淤积表现明显增高有胆红素无黄疸、腹水、出血肝性脑病、肾功能不全患者的病情进展迅速，且与使用抗结核药物的数量和剂量无关，尤其是用药前已有肝损伤或过敏者，再次用药时易出现肝功能衰竭，因多器官受累，病死率较高六、抗结核药所致DILI的临床表现第三十页，共七十一页。诊断依据诊断标准鉴别诊断七、抗结核药所致DILI的诊断第三十一页，共七十一页。234512345了解相关危险因素了解所使用的抗结核药物既往用药肝损伤史药物过敏史过敏性疾病史

及其他相关危险因素七、抗结核药所致DILI的诊断第三十二页，共七十一页。掌握肝脏血清学指标改变的时序特征13452

通常DILI出现的高峰期为用药2周至2个月，停药后反映肝损伤的生化指标较快恢复正常；再次服用该药后上述生化指标又明显异常，这是评价DILI相关性的诊断依据，但应注意的是，再用可疑肝毒性药物是有害的，应谨慎七、抗结核药所致DILI的诊断第三十三页，共七十一页。熟悉肝损伤的临床表现13452

具有肝损伤的临床症状与体征如:合并超敏反应的临床表现则更支持DILI的诊断七、抗结核药所致DILI的诊断第三十四页，共七十一页。熟悉肝损伤的临床表现13452应了解患者既往有无肝脏或胆道疾病史及嗜酒史(通过多种检查手段，了解肝炎病毒感染、巨细胞病毒和EB病毒感染、胆道疾病、酒精性肝损伤、低血压、休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遗传或代谢性肝脏疾病、职业或环境化学物质暴露等)这些基础疾病可能增加抗结核药所致DILI的概率或加重肝损伤七、抗结核药所致DILI的诊断第三十五页，共七十一页。辅助检查指标13452肝脏生化指标检查影像学检查病毒学检查自身抗体其他实验室检查七、抗结核药所致DILI的诊断第三十六页，共七十一页。辅助检查指标13452肝脏生化指标检查

ALT升高较AST升高对诊断肝损伤更具特异性，因此是诊断DILI的主要指标

ALP和TBIL是诊断胆汁淤积的指标，也是肝功能损害的次要指标

γ-GGT在急性DILI时轻度增高，如其长期增高不降则有慢性化的可能

白蛋白持续下降和凝血酶原时间延长，表明肝脏储备功能减退，这是肝功能严重损伤的表现，说明预后欠佳七、抗结核药所致DILI的诊断第三十七页，共七十一页。辅助检查指标13452影像学检查包括超声检查和放射学检查，以除外肝脏肿瘤、肝硬化、脂肪肝和胆道结石等疾病病毒学检查包括各型病毒性肝炎血清标志物，或病毒基因检测等七、抗结核药所致DILI的诊断第三十八页，共七十一页。辅助检查指标13452自身抗体包括各型病毒性肝炎血清标志物，或病毒基因检测等其他实验室检查

嗜酸粒细胞增高是诊断超敏反应性DILI的辅助指标

淋巴细胞刺激试验可以判定是否为药物过敏反应相关性肝损伤七、抗结核药所致DILI的诊断第三十九页，共七十一页。诊断依据诊断标准鉴别诊断七、抗结核药所致DILI的诊断第四十页，共七十一页。确诊病例疑似病例七、抗结核药所致DILI的诊断第四十一页，共七十一页。发生时间01020403

与DILI发病规律相一致，初次用抗

结核药物后，多数肝损伤发生在

5d~2个月有特异质反应者可发生在5d以内七、抗结核药所致DILI的诊断第四十二页，共七十一页。临床过程01020403停药后异常肝脏生化指标迅速恢复

肝细胞损伤型血清ALT峰值8d内

下降>50%为高度提示30d内下降≥50%为重要提示

胆汁淤积型血清ALP或总TBIL值180d内下降≥50%为重要提示七、抗结核药所致DILI的诊断第四十三页，共七十一页。排除其他因素01020403须排除其他病因或疾病所致的肝损伤七、抗结核药所致DILI的诊断第四十四页，共七十一页。再次用药01020403有再次用药后肝损伤复发史肝酶活性水平升高≥2倍ULN符合上述诊断标准中第1、2、3项或前3项中有2项符合，加上第4项均可确诊为抗结核药所致DILI七、抗结核药所致DILI的诊断第四十五页，共七十一页。确诊病例疑似病例七、抗结核药所致DILI的诊断第四十六页，共七十一页。

用药与肝损伤之间存在合理的时序关系但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态0102七、抗结核药所致DILI的诊断第四十七页，共七十一页。

用药与肝损伤之间存在合理的时序关系但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态0102建议采用1993年修订的国际共识意见的RUCAM进行量化评估（1）药物治疗与发生肝损伤的时间：①次治疗5~90d，后续治疗1~15d（+2分）②初次治疗<5d或>90d，后续治疗>15d（+1分）③停药时间≤15d（+1分）（2）撤药反应：①药后8d内ALT从峰值下降≥50%（+3分）②停药后30d内ALT从峰值下降≥50%（+2分）③停药30d后ALT从峰值下降≥50%（0分）④停药30d后ALT峰值下降<50%（－2分）（3）危险因素：①饮酒或妊娠（+1分）②无饮酒或妊娠（0分）③年龄≥55岁（+1分）④年龄<55岁（0分）（4）伴随用药：①伴随用药的肝毒性不明确，但发病时间符合（－1分）②已知伴随用药的肝毒性，且与发病时间符合（－2分）③有伴随用药致肝损伤的证据，如再用药反应等（－3分）（5）除外其他非药物因素。（6）主要因素：甲、乙或丙型病毒性肝炎，胆道阻塞，酒精性肝病，近期有血压急剧下降史；其他因素：原发病的并发症，巨细胞、EB或疱疹病毒感染。评分：①除外上述所有因素（+2分）②除外上述6个主要因素（+1分）③可除外4~5个主要因素（0分）④除外4个以下主要因素（－2分）⑤高度可能为非药物因素（－3分）（7）药物肝毒性已知情况：①在说明书中已注明（+2分）②曾有报道，但在说明书中未注明（+1分）③无相关报告（0分）（8）再用药反应：①阳性：再用药后ALT升高>2倍ULN（+2分）②可疑阳性：再用药后ALT升高>2倍ULN，同时合并使用其他药物（+1分）③阴性：再用药后ALT升高<2倍ULN（－1分）将所有得分相加，>8分为极有可能，6~8分为很可能有关，3~5分为可能有关，1~2分为可能无关，≤0分为无关七、抗结核药所致DILI的诊断第四十八页，共七十一页。诊断依据诊断标准鉴别诊断七、抗结核药所致DILI的诊断第四十九页，共七十一页。抗结核药所致DILI需与病毒性肝炎

巨细胞病毒感染、EB病毒感染自身免疫性肝炎、酒精性肝病和血吸虫性肝病等进行鉴别七、抗结核药所致DILI的诊断第五十页，共七十一页。01及时调整抗结核方案02保证患者抗结核治疗的顺利完成03有助于提高抗结核治疗的完成率和治愈率04防止耐药结核病的发生正确的处理及时纠正肝功能异常逆转肝功能损伤本共识仅介绍原则性问题的处理，提供5点参考八、抗结核药所致DILI的处理第五十一页，共七十一页。0102030405抗结核药所致DILI处理原则预防治疗肝功能恢复中和恢复后的抗结核药物应用预后八、抗结核药所致DILI的处理第五十二页，共七十一页。治疗前应综合评估患者的

结核病病情、肝损伤程度、相关危险因素及全身状况等

仅ALT<3倍ULN，无明显症状、无黄疸

可在密切观察下保肝治疗并酌情停用肝损伤发生频率高的抗结核药物ALT≥3倍ULN，或总胆红素≥2ULN应停用有关抗结核药物，保肝治疗，密切观察ALT≥5倍ULN，或ALT≥3倍ULN伴有黄疸、恶心、呕吐、

乏力等症状，或总胆红素≥3倍ULN

应立即停用所有抗结核药物，积极保肝治疗

严重肝损伤患者应住院采取综合治疗措施有肝功能衰竭表现时应积极采取抢救措施。No.1No.2No.3No.4八、抗结核药所致DILI的处理第五十三页，共七十一页。处理原则预防治疗肝功能恢复中和恢复后的抗结核药物应用预后0102030405抗结核药所致DILI八、抗结核药所致DILI的处理第五十四页，共七十一页。抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。3265141抗结核治疗前应详细询问既往用药史，有无酗酒史和肝病史等，同时应进行较全面的检查，包括肝脏生化指标、肝炎病毒血清免疫标志物检查等，必要时进行肝脏、胆囊影像学检查等八、抗结核药所致DILI的处理第五十五页，共七十一页。抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。326542有高危因素的患者需谨慎选用抗结核药物，尽量少用或慎用肝损伤发生频率较高的抗结核药物八、抗结核药所致DILI的处理第五十六页，共七十一页。抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。36543在抗结核治疗中应严密监测肝脏生化指标的变化：（1）有高危因素：前2个月每1~2周监测肝功能1次，此后若肝功能正常可每月监测1~2次（2）无高危因素：每月监测肝功能1次。出现肝损害可疑症状时应及时监测肝功能。发生抗结核药所致DILI后，根据肝功能损伤程度每周监测肝功能1~2次八、抗结核药所致DILI的处理第五十七页，共七十一页。抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。6544应尽可能避免同时并用其他损害肝脏的药物八、抗结核药所致DILI的处理第五十八页，共七十一页。抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。655对合并慢性乙型肝炎的患者如:具有抗病毒治疗指征，则应尽快采用核苷类药物抗病毒治疗，同时或稍后进行抗结核治疗；对合并丙型肝炎的患者，可根据其肝功能状况，决定抗病毒和抗结核治疗时序，如肝功能状况良好，建议先进行抗结核治疗，再进行抗丙型肝炎病毒治疗八、抗结核药所致DILI的处理第五十九页，共七十一页。抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。66建议对有高危因素的患者给予预防性保肝治疗；但对于无高危因素的患者是否常规给予预防性保肝治疗，目前的证据较少，且存在争议八、抗结核药所致DILI的处理第六十页，共七十一页。处理原则预防治疗肝功能恢复中和恢复后的抗结核药物应用预后0102030405抗结核药所致DILI八、抗结核药所致DILI的处理第六十一页，共七十一页。0102030405060708保肝治疗降酶治疗一般处理降低胆红素改善肝细胞能量代谢促肝细胞生长和肝功能替代疗法糖皮质激素中草药双环醇：具有抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生物化学指标双环醇除抗炎保肝作用外，也具有明显的降酶作用八、抗结核药所致DILI的处理第六十二页，共七十一页。处理原则预防治疗肝功能恢复中和恢复后的抗结核药物应用预后0102030405抗结核药所致DILI八、抗结核药所致DILI的处理第六十三页，共七十一页。肝功能恢复中和恢复后如何应用抗结核药物，国内外均无统一的规定和标准对于这个问题本专家组认为，应根据患者的肝损伤程度、有无肝损伤相关危险因素和结核病严重程度等进行综合判断，并参考《ATS》建议、《英国胸科学会指南》提出以下几点建议八、抗结核药所致DILI的处理第六十四页，共七十一页。抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理的专家建议12对于仅表现为单纯ALT升高的肝损伤患者

待ALT降至<3倍ULN时，可加用链霉素或阿米卡星、异烟肼和乙胺丁醇，每周复查肝功能，若肝功能进一步恢复则加用利福平或利福喷丁，待肝功能恢复正常后，视其基础肝脏情况等考虑是否加用吡嗪酰胺3对于肝损伤合并过敏反应（同时有发热、皮疹等）的患者

待机体过敏反应全部消退后再逐个试用抗结核药物，试药原则：可先试用未曾用过的药物，此后按照药物致敏可能性由小到大逐步试药对于ALT升高伴有总胆红素升高或黄疸等症状的患者

待ALT降至<3倍ULN及总胆红素<2倍ULN时，可加用链霉素或阿米卡星、乙胺丁醇和氟喹诺酮类药物，若肝功能进一步恢复则加用异烟肼，待肝功能恢复正常后，视其结核病严重程度及基础肝脏情况等考虑是否加用利福喷丁或吡嗪酰胺第六十五页，共七十一页。肝功能恢复中和恢复后的抗结核药物应用处理原则预防治疗0102030405抗结核药所致DILI预后八、抗结核药所致DILI的处理第六十六页，共七十一页。01030202大部分抗结核药所致DILI患者经过正确、及时的治疗可以治愈，仅有少数患者发展成肝功能衰竭，严重者可致死亡，病死率报道不一对氨基水杨酸钠过敏反应者如不及时停药可发生重症肝炎，病死率可达21%。溶血进行性加重者的病死率更高年龄、性别、ALT升高水平、HIV或HBV感染并不影响抗结核药所致DILI的预后，而抗结核治疗时间、肝性脑病和腹水、血清胆红素水平、血清白蛋白水平、血肌酐水平、凝血酶原时间标准化比值及白细胞计数等均与DILI预后有关，伴有黄疸、肝性脑病和腹水的患者病死率较高八、抗结核药所致DILI的处理第六十七页，共七十一页。[1]唐神结，高文.临床结核病学.北京：人民卫生出版社，2011：191-200.[2]肖东楼，马玙，朱莉贞.抗结核药品不良反应诊疗手册.北京：人民卫生出版社，2010：14-62.[3]刘旭东，王炳元.我国药物性肝损害2003~2008年文献调查分析.临床误诊误治，2010，23：487-488.[4]夏愔愔，詹思延.国内抗结核药物不良反应发生率的综合分析.中华结核和呼吸杂志，2007，30：419-423.[5]谢莉，高微微，卜建玲，等．702例抗结核药物所致不良反应分析．中国防痨杂志，2008，30：275-278.[6]中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组.急性药物性肝损伤诊治建议（草案.中华消化杂志，2007，27：765-767.[7]陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学.17版.北京：人民卫生出版社，2011：504-517.[8]陈悦，龚作炯.肝脏疾病诊疗进展.武汉：湖北科学技术出版社，2008：234-235.[9]罗雁，陈营清，孙丽，等.抗结核药致药物性肝损伤的临床分析.中华传染病杂志，2007，25：247-249.主要参考文献——中文第六十八页，共七十一页。[4]SaukkonenJJ,CohnDL,JasmerRM,etal.AnofficialATSstatement:hepatotoxicityofantituberculosistherapy.AmJRespirCritCareMed,2006,174:935-952.[5]DevarbhaviH,DierkhisingR,KremersWK,etal.Single-centerexperiencewithdrug-inducedliverinjuryfromIndia:causes,outcome,prognosis,andpredictorsofmortality.AmJGastroenterol,2010,105:2396-2404.[6]BaghaeiP,TabarsiP,ChitsazE,etal.Incidence,clinicalandepidemiologicalriskfactors,andoutcomeofdrug-inducedhepatitisduetoantituberculousagentsinnewtuberculosiscases.AmJTher,2010,17:17-22.[8]XiaYY,HuDY,LiuFY,etal.Designoftheanti-tuberculosisdrugsinducedadversereactionsinChinaNationalTuberculosisPreventionandControlSchemeStudy(ADACS).BMCPublicHealth,2010,10:267.[9]ShangP,XiaY,LiuF,etal.Incidence,clinicalfeaturesandimpactonanti-tuberculosistreatmentofanti-tuberculosisdruginducedliverinjury(ATLI)inChina.PLoSOne,2011,6:e21836.[10]BabalıkA,ArdaH,BakırcıN,etal.Managementofandriskfactorsrelatedtohepatotoxicityduringtuberculosistreatment.TuberkToraks,2012,60:136-144.[11]ChangKC,LeungCC,YewWW,etal.Hepatotoxicityofpyrazinamide:cohortandcase-controlanalyses.AmJRespirCritCareMed,2008,177:1391-1396.[12]SinglaR,SharmaSK,MohanA,etal.Evaluationofriskfactorsforantituberculosistreatmentinducedhepatotoxicity.IndianJMedRes,2010,132:81-86.[14]MansukhaniS,ShahI.Hepaticdysfunctioninchildrenwithtuberculosisontreatmentwithantituberculoustherapy.AnnHepatol,2012,11:96-99.[15]deCastroL,doBrasilPE,MonteiroTP,etal.CanhepatitisBvirusinfectionpredicttuberculosistreatmentlivertoxicity?Developmentofapreliminarypredictionrule.IntJTubercLungDis,2010,14:332-340.[16]ChienJY,HuangRM,WangJY,etal.HepatitisCvirusinfectionincreaseshepatitisriskduringanti-tuberculosistreatment.IntJTubercLungDis,2010,14:616-621.[17]CocaNS,OliveiraMS,VoietaI,etal.Antituberculosisdrug-inducedhepatotoxicity:acomparisonbetweenpatientswithandwithouthumanimmunodeficiencyvirusseropositivity.RevSocBrasMedTrop,2010,43:624-628.[18]KeshavjeeS,GelmanovaIY,ShinSS,etal.Hepatotoxicityduringtreatmentformultidrug-resistanttuberculosis:occurrence,managementandoutcome.IntJTubercLungDis,2012,16:596-603.[19]SinganayagamA,SridharS,DhariwalJ,etal.Acomparisonbetweentwostrategiesformonitoringhepaticfunctionduringantituberculoustherapy.AmJRespirCritCareMed,2012,185:653-659.[20]LeeSW,ChungLS,HuangHH,etal.NAT2andCYP2E1polymorphismsandsusceptibilitytofirst-lineanti-tuberculosisdrug-inducedhepatitis.IntJTubercLungDis,2010,14:622-626.主要参考文献——英文第六十九页，共七十一页。[21]ChangJC,LiuEH,LeeCN,etal.UGT1A1polymorphismsassociatedwithriskofinducedliverdisordersbyanti-tuberculosismedications.IntJTubercLungDis,2012,16:376-378.[22]WangPY,XieSY,HaoQ,etal.NAT2polymorphismsandsusceptibilitytoanti-tuberculosisdrug-inducedliverinjury:ameta-analysis.IntJTubercLungDis,2012,16:589-595.[23]TangN,DengR,WangY,etal.GSTM1andGSTT1nullpolymorphismsandsusceptibilitytoanti-tuberculosisdrug-inducedliverinjury:ameta-analysis.IntJTubercLungDis,2013,17:17-25.[24]SotsukaT,SasakiY,HiraiS,etal.Associationofisoniazid-metabolizingenzymegenotypesandisoniazid-inducedhepatotoxicityintuberculosispatients.InVivo,2011,25:803-812.[25]DevarbhaviH.Adaptationandantituberculosisdrug-inducedliverinjury.AmJRespirCritCareMed,2012,186:387-388.[26]DevarbhaviH.Antituberculousdrug-inducedliverinjury:currentperspective.TropGastroenterol,2011,32:167-174.[28]DananG,BenichouC.Causalityassessmentofadversereactionsto