药剂学第十七章包合物的制备技术素材

第十七章包合物的制备(zhìbèi)技术

一、概述(ɡàishù)包合技术系指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物〔inclusioncompound〕的技术。包合物由主分子和客分子两种组分组成，具有包合作用的外层分子称为主分子(hostmolecule)，被包合到主分子空间(kōngjiān)中的小分子物质，称为客分子〔guestmolecule或enclosedmolecule〕。第一页，共四十五页。药物作为客分子经包合后，溶解度增大，稳定性提高，液体(yètǐ)药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味或味道，调节释放速率，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用等。第二页，共四十五页。包合物根据主分子的构成可分为多分子包合物、单分子包合物和大分子包合物；根据主分子形成空穴的几何形状又分为管形包合物、笼形包合物和层性包合物。包合物的稳定性主要(zhǔyào)取决于两组份间的VanderWaals力。包合过程是物理过程而不是化学反响。第三页，共四十五页。包合物的类型:①管状包合物：是由一种分子构成管状或筒形空洞骨架(gǔjià)，另一种分子填充其中而成。尿素、环糊精、硫脲、去氧胆酸等均能与客分子形成管状包合物。第四页，共四十五页。②层状包合物某些外表活性剂能形成层状的胶团，当药物进入胶团时就构成了层状包合物。例如(lìrú)月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于外表活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。非离子型外表活性剂使维生素Ａ棕榈酸酯增溶，其结构也可认为是层状包合物。第五页，共四十五页。③笼状包合物是客分子进入由几个主分子构成的笼状晶格中而成的包合物。其空间完全闭合且包接过程为非化学结合，包合物的形成(xíngchéng)主要取决于主分子和客分子的大小。

第六页，共四十五页。④单分子(fēnzǐ)包合物：单分子包合物由单一(dānyī)的主分子和单一(dānyī)的客分子形成包合物。例如环糊精〔CD〕常用为单一的主分子，它具有管状的空洞。⑤分子筛包合物或高分子包合物：

此类包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。原子排列成三面体配位体：形成笼状或筒状空洞(kōngdòng)，包接客分子而形成高分子包合物。第七页，共四十五页。二、常用(chánɡyònɡ)包合材料〔一〕

环糊精环糊精〔Cyclodextrin,CD〕系淀粉(diànfěn)经酶解环合后得到的由6~12个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物。常见的环糊精是有6〔或7、8〕个葡萄糖分子通过α-1，4苷键连接而成，分别称为α-CD、β-CD、γ-CD。第八页，共四十五页。ß-CD的环状构型

第九页，共四十五页。CD的分子构型比较特殊(tèshū)，呈上窄下宽中空的环筒状，分子中的伯羟基〔6-OH〕位于环筒窄边处，仲羟基〔2-,3-OH〕位于宽边处。环筒外面是亲水性的外表，内部那么是一个具有一定尺寸的手性疏水管腔，可以依据空腔大小进行分子识别。CD对酸较不稳定，对碱、热和机械作用都相当稳定，与某些有机溶剂共存时，能形成复合物而沉淀。可利用CD在不同溶剂中的溶解度不同而进行别离。第十页，共四十五页。环糊精包封药物(yàowù)的立体结构

伯羟基(qiǎngjī)仲羟基(qiǎngjī)第十一页，共四十五页。β-CD在室温下水中溶解度仅为1.85%〔w/v〕，其水溶性比没有环合(huánhé)的低聚糖同分异构体要低得多，其原因是：β-CD是晶体,其晶格能高，故水溶性差；β-CD的仲羟基形成分子内氢键，使其与周围水分子形成氢键的可能性下降，故水溶性差。通过对β-CD分子进行化学结构修饰，破坏β-CD的晶格结构〔使晶体变成易溶于水的无定形结构〕；减少仲羟基的数目〔如进行取代反响等〕，可以大大提高β-CD的水溶性〔例如β-CD衍生物的水溶性较大〕。第十二页，共四十五页。各种环糊精的一般(yībān)性质

第十三页，共四十五页。

ß-CD在不同(bùtónɡ)温度的水中溶解度温度（℃）20406080100溶解度（g/L）183780183256第十四页，共四十五页。〔二〕环糊精衍生物CYD衍生物更有利于容纳客分子，并可改善CYD的某些(mǒuxiē)性质。〔1〕水溶性环糊精衍生物〔2〕疏水性环糊精衍生物可提高(tígāo)难溶性药物的溶解度，促进药物的吸收。常用(chánɡyònɡ)做水溶性药物的包合材料，以降低水溶性药物的溶解度，使其具有缓释性。第十五页，共四十五页。由于在β-CD的圆筒两端有7个伯羟基和14个仲羟基，其分子内〔或分子间〕的氢键阻止水分子的水化，使β-CD水溶性较小。如果将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等基团引入到β-CD分子中与羟基进行烷基化反响〔例如形成羟丙基-β-CD〕，可以破坏分子内氢键的形成，使β-CD的理化性质特别是水溶性发生显著(xiǎnzhù)改变。第十六页，共四十五页。

β-环糊精的衍生物

第十七页，共四十五页。衍生化反响(fǎnyìng)的类型①烷基化：如β-CD与硫酸二甲酯〔或溴甲烷〕在40OC条件下生成甲基化衍生物：二甲基-β-CD或三甲基-β-CD；②羟烷基化：在碱性条件下，β-CD与环氧丙烷发生缩合反响(fǎnyìng)生成无定形的、水溶性的2-羟丙基-β-CD。③分支化支链β-CD衍生化：在异淀粉酶作用下，β-CD与麦芽糖作用可生成6-O-α-麦芽糖基-β-CD。第十八页，共四十五页。三、包合作用的影响(yǐngxiǎng)因素1、主客(zhǔkè)分子的结构与性质2、主客分子的比例3、包合条件4、包合作用竞争性第十九页，共四十五页。〔一〕主客(zhǔkè)分子的大小

客分子(fēnzǐ)的大小和形状应与主分子(fēnzǐ)的空穴相适应才能获得性质稳定的包合物。客分子太大——性质不稳定客分子太小——包合不稳定1、主客(zhǔkè)分子的结构与性质第二十页，共四十五页。〔二〕药物(yàowù)极性的影响

在环糊精的空洞内，非极性客分子更容易与疏水性空洞相互作用，因此(yīncǐ)疏水性药物、非解离型药物易被包合。

第二十一页，共四十五页。2、主客(zhǔkè)分子的比例包合物不仅在水和有机溶剂中能形成，而且在固态中也能形成。包合物以溶液态存在时，客分子在主分子的空穴内；包合物以晶体(jīngtǐ)存在时，客分子不一定都在空穴内，也可以在晶格空隙中。一般情况下，当主、客分子的摩尔比为1:1时，会形成较稳定的单分子化合物。第二十二页，共四十五页。3、包合条件(tiáojiàn)不同的饱和方法、包合温度、搅拌速率(sùlǜ)及时间、枯燥过程的工艺参数等均可影响包合效率。如制备胆酸-H-β-CD包合物，分别用饱和溶剂法、研磨法、超声法，得到的包合率分别为39.3%、61.4%、69.9%第二十三页，共四十五页。4、包合作用的竞争性

包合物在水溶液中〔或含有少量乙醇的水溶液中〕与客分子药物处于一种(yīzhǒnɡ)动态平衡的状态：CD+GCD·GKR

KD式中：KR为结合速度常数，KD为解离速度常数。从式中可知：环糊精CD的浓度越高，包合物CD·G的生成量越大，最终客分子G几乎被完全包合〔到达饱和状态〕。在制备包合物时，其它物质或有机溶剂会与客分子产生竞争包合〔或将原包合物中的药物置换出来(chūlái)〕，影响包合效果。第二十四页，共四十五页。四、常用(chánɡyònɡ)的包合技术〔方法〕饱和(bǎohé)水溶液法研磨法超声波法冷冻枯燥法喷雾枯燥法液-液或气-液法〔最常用的方法为前三者〕第二十五页，共四十五页。〔1〕饱和(bǎohé)水溶液法将环糊精饱和水溶液与药物或挥发油按一定的比例混合，在一定温度和一定时间条件下搅拌、振荡(zhèndàng)，经冷藏、过滤、枯燥，即得环糊精的包合物。制备条件：①影响包合率的主要因素有投料比、包合温度、包合时间、搅拌方式等；②客分子为油时，一般认为投料比为β-CD:油=6:1时，包合效果比较理想;③包合时间30分钟以上。第二十六页，共四十五页。〔2〕研磨(yánmó)法环糊精中参加(jiārù)2-5倍量的水研匀，参加客分子药物量，在研磨机中充分混匀研磨成糊状，经低温枯燥，溶剂洗涤，再枯燥，即得包合物。在工业化大生产中，目前采用胶体磨研磨制备包合物。第二十七页，共四十五页。〔3〕超声波法将环糊精饱和水溶液中参加客分子药物，混合后用超声波处理，将析出沉淀(chéndiàn)溶剂洗涤、枯燥，即得稳定的包合物。第二十八页，共四十五页。〔4〕冷冻枯燥法和喷雾枯燥法对受热枯燥(gānzào)过程中易分解且易溶于水的药物，可以采用冷冻枯燥(gānzào)的方法制备包合物。喷雾枯燥法适用于遇热较稳定、难溶性或疏水性药物。第二十九页，共四十五页。五、包合物的物相鉴定(jiàndìng)药物与CYD是否(shìfǒu)形成包合物，可根据包合物的性质和结构状态，采用下述方法进行验证，必要时可同时用几种方法。X射线(shèxiàn)衍色法红外光谱法核磁共振法荧光光度法圆二色谱法热分析法薄层色谱法紫外分光光度法相溶解度法第三十页，共四十五页。〔一〕相溶解度法溶出度法不仅用于包合物的生成，也可以证实或评价形成包合物的增溶效果，其方法是通过绘制溶解度曲线(qūxiàn)进行判断。通过测定药物在不同浓度的环糊精溶液中的溶解度，绘制溶解度曲线。以药物浓度为纵坐标，环糊精浓度为横坐标作相溶解度图。从曲线上判断是否生成包合物。

第三十一页，共四十五页。〔二〕X-射线(shèxiàn)衍射法X-射线衍射法是一种鉴定晶体化合物的常用技术，各晶体物质在相同的角度处具有不同的晶面间距，从而(cóngér)显示衍射峰。例如，在萘普生〔NAP〕的包合物鉴定中，机械混合物显示了萘普生和β-CD的衍射谱重叠，而包合物的衍射峰很少、强度小且很宽，从而说明：该包合物是无定形状态，包合物已经形成〔如下图〕。第三十二页，共四十五页。

图NAP及其ß-CD的包合物等的X-射线(shèxiàn)谱

1.NAP2.ß-CD3.机械混合物4.包合物第三十三页，共四十五页。〔三〕热分析法热分析法中包括差热分析法〔differentialthermalanalysis，DTA〕和差示扫描量热法〔differentialscarnningcalorimetry，DSC〕是鉴定是否形成了包合物的常用检测方法。鉴定时测定客分子药物、环糊精、包合物、物理(wùlǐ)混合物各自的DTA曲线，由DTA曲线上的吸收峰及温差的变化可显示包合物是否形成。第三十四页，共四十五页。〔四〕红外光谱法红外光谱法是比较药物包合前后在红外区吸收的特征，根据吸收峰的变化情况〔吸收峰的降低、位移或消失〕，证明药物与环糊精产生的包合作用，并可确定包合物的结构。可以(kěyǐ)分别做药物、环糊精、二者机械混合物和包合物的红外吸收光谱并进行比较。该法主要用于含羰基药物的包合物检测。第三十五页，共四十五页。〔五〕核磁共振(hécíɡònɡzhèn)谱法核磁共振谱法可从核磁共振谱上碳原子的化学位移大小，推断包合物的形成。可根据药物的化学结构，有选择性地采用碳谱和氢谱。一般是：对含有(hányǒu)芳香环的药物，可采用1HNMR；对不含有芳香环的药物可采用13CNMR。第三十六页，共四十五页。〔六〕紫外分光(fēnɡuānɡ)光度法可以从两方面证实有无包合物生成：从吸收峰的位置和高度来判断；从紫外-可见(kějiàn)吸收曲线有无等吸收点来判断。

第三十七页，共四十五页。图18-15对硝基酚-α-CD包合物的紫外吸收(xīshōu)曲线(pH11,20℃)α-CD的浓度〔a→b〕:0,1×10-4,5×10-4,1×10-3,5×10-3，1×10-2mol/L.等吸收(xīshōu)点第三十八页，共四十五页。〔七〕荧光(yíngguāng)光谱法是比较药物与包合物的荧光(yíngguāng)光谱，从荧光(yíngguāng)曲线、吸收峰的强度和位置变化来判断是否形成包合物。例如盐酸氯丙咪嗪与β-CD和DM-β-CD的包合物的荧光光谱如图18-12所示。盐酸氯丙咪嗪与环糊精形成包合物后，在350nm附近的荧光强度明显增加。第三十九页，共四十五页。图18-12CIP-ß-CD体系(tǐxì)的荧光光谱1.CIP2.CIP+ß-CD3.CIP+DM-ß-CD第四十页，共四十五页。〔八〕

圆二色谱法平面偏振光通过光学活性物质时，将发生偏振光被吸收的现象，导致左旋转圆偏振光和右旋转圆偏振光的能量〔即振幅〕不同，此现象称为圆二色性。由于左、右旋转圆偏振光的振幅不同，合成后的偏振光为椭圆形的轨迹。对于圆二色性物质，可在不同波长下，测定其椭圆率Q，并以Q为纵坐标，波长为横坐标作图，即可得到具有峰尖和峰谷的曲线〔称为cotton效应曲线〕。假设某药物(yàowù)具有光学活性，可分别作药物(yàowù)与包合物