EGFR-TKI耐药后治疗策略-医学精品

EGFR-TKI耐药后治疗策略EGFR-TKI耐药后治疗策略酪氨酸激酶：单药用于晚期治疗无法根治疾病分期药物中位TTP参考文献CML原始细胞危象伊马替尼~10月Sawyersetal,2019(‘缓解持续’)GIST晚期伊马替尼~17月Heinrichetal,2019(‘无事件生存’)肺癌晚期吉非替尼/厄洛替尼~9-10月Mitsudomietal,2009Roselletal,2019肺癌晚期克唑替尼~10月Camidgeetal,2019黑色素瘤晚期Vemurafenib~7月Sosmanetal,2019酪氨酸激酶：单药用于晚期治疗无法根治疾病分期药物中位TTP参重复活检：观察越多，发现越多Sequistetal.SciTranslMed2019,Adapted;Sequist,ASCO2019.同时有EGFR扩增机制不明SCLC转化T790M重复活检：观察越多，发现越多Sequistetal.STKI获得性耐药的临床定义EGFR

TKI单药的治疗存在EGFR敏感突变或客观临床获益疾病进展(RECIST标准)肿瘤评价SD(大于6个月)肿瘤评价CR或PRJackmanDMetal;JClinOncol.2019;28(2):357-60.TKI获得性耐药的临床定义EGFRTKI单药的治疗肿瘤评价问题一：基于影像学评估的

RECIST标准是否适用于TKI的耐药？

(Continuoustreatmentbeyondprogression)问题一：基于影像学评估的

RECIST标准是否适用于TKI的61名EGFRM+获得性耐药患者准备参加MSKCC的临床试验EGFR-TKI停药后的疾病“复燃”EGFRTKIPD获得性耐药7–21天洗脱期临床试验14diseaseflare47completedwashoutmPFS19个月Chaft,etal.ClinCancerRes201923%发生疾病快速进展导致住院或死亡（flare）中位发生时间：停药后8天相关因素:TTP短(P=0.002),胸膜转移(P=0.03),CNS转移(P=0.01),与T790M无关仍有依赖TKI控制的肿瘤61名EGFRM+获得性耐药患者准备参加MSKCC的临床获得性耐药的局部治疗：MSKCC经验184颅外PD患者(7+年)中，18例接受局部治疗排除CNSPD自局部治疗时间中位TTP：10个月中位至新的全身治疗时间：22个月中位OS：41个月YuHA,etal.2019ASCOAbstract7527.局部治疗方法N=18肺15射频消融(RFA)2放疗2肺叶切除7楔形切除1全肺切除3淋巴结放疗(纵隔/锁骨上)1肾上腺切除200012243648204060801002040608010012243648600时间(月)时间(月)无进展生存率总生存率PFS(%)OS(%)获得性耐药的局部治疗：MSKCC经验184颅外PD患者(7+局部消融联合持续TKI治疗单个病灶进展患者来自科罗拉多大学的65例致癌基因驱动癌症(EGFR突变或ALK阳性)所有患者接受EGFRTKI或克唑替尼PFS1定义为进展<4个部位所有侵犯部位均给予局部消融治疗和持续TKI治疗PFS2定义为自局部治疗起至二次进展的时间WeickhardtAJ,etal.JTO.2019Dec;7(12):1807-14.局部消融联合持续TKI治疗单个病灶进展患者来自科罗拉多大学的局部消融联合持续TKI治疗单个病灶进展患者38例ALK+患者，28例(74%)进展中位PFS1=9.0个月27例EGFR突变患者，23例(85%)进展中位PFS1=13.8个月所有患者中位PFS1=10.3个月51个进展患者中，25人适合局部治疗并继续原靶向治疗WeickhardtAJ,etal.JTO.2019Dec;7(12):1807-14.局部消融联合持续TKI治疗单个病灶进展患者38例ALK+患者首先进展部位NPFS1(95%CI)PFS2(95%CI)CNS和/或eCNS259.8个月8.8–13.86.2个月3.7–8.0接受局部消融治疗和持续TKI治疗患者的PFSPFS1:9.8mPFS1+PFS2:9.8m+6.2m0255075100061218243036时间(月)PFS(%)WeickhardtAJ,etal.JTO.2019Dec;7(12):1807-14.首先进展NPFS1PFS2CNS259.8个月6.2个月接受耐药后化疗+TKI和化疗的对比研究EGFR突变状态：70例(90%)患者突变：TKI中位治疗时间15个月(范围4-51个月)8例患者突变状态未知：TKI中位治疗时间11个月(范围5-16个月)两组基线特征均衡，但联合治疗组有更多患者接受厄洛替尼作为初始TKI治疗入组患者N=78化疗+厄洛替尼N=34化疗N=44GoldbergSBetal.2019ASCOAbstract7524.耐药后化疗+TKI和化疗的对比研究EGFR突变状态：入组患者化疗±厄洛替尼治疗获得性耐药的患者化疗+厄洛替尼(N=34)化疗(n=44)OR/HR95%CI;P值ORR(%)4118OR0.20(0.05-0.78)0.02中位PFS(月)4.44.2HR0.79(0.48-1.29)0.34GoldbergSBetal.2019ASCOAbstract7524.对EGFR-TKI存在获得性耐药(Jackman标准)的患者接受后续化疗或化疗+厄洛替尼治疗化疗必须在EGFR-TKI停药的4周内启动由独立评估者对治疗应答进行评估，对评估者实施治疗方案盲法化疗±厄洛替尼治疗获得性耐药的患者化疗+厄洛替尼化疗ORGoldbergSBetal.2019ASCOAbstract7524.化疗+厄洛替尼相比基线的自家改善百分比(%)40200–20–40–60–80PD或SDPR化疗40200–20–40–60–80PD或SDPRPRPD/

SDPRPD/

SD治疗的最佳疗效GoldbergSBetal.2019ASCOA活化EGFR突变患者疾病进展后

持续易瑞沙治疗：日本研究回顾性分析134例EGFR基因突变患者外显子19缺失突变/L858R突变：71/63易瑞沙起始治疗的中位PFS：9.5(95%CI=7.9-11.1)个月易瑞沙治疗PD后的中位生存时间14.3(95%CI=11.7-16.9)个月PD后中位易瑞沙治疗时间3.2个月AsamiK,etal.LungCancer2019;79:276-282.易瑞沙组短期<3M

(n=66)长期≥3M

(n=68)P值PD前：CR/PR44(67%)31(46%)0.01出现PD时

PFS9个月49(74%)58(85%)0.11ECOGPS0-125(38%)49(72%)<0.001既往评估病灶进展23(35%)42(62%)0.002PD后：后续治疗44(67%)31(46%)0.01活化EGFR突变患者疾病进展后

持续易瑞沙治疗：日本研究回顾活化EGFR突变患者疾病进展后

持续易瑞沙治疗：日本研究由于许多因素对生存期都将产生影响，因此采用Cox成比例风险模型对预后因素进行了多因素分析，以评估与进展后生存最相关的因素独立预后因素包括：良好的PS(0-1)与更长时间的治疗6例患者再次活检，其中4例易瑞沙再次治疗后PFS>9个月，无继发EGFRT790M；另2例易瑞沙再次治疗后PFS<9个月，有继发EGFRT790M突变从另2例PFS<9个月的患者中提取脑脊液，后续给予厄洛替尼并在2周内获得PR，没有检测到EGFRT790M突变AsamiK,etal.LungCancer2019;79:276-282.易瑞沙组P值HR95%CIECOGPS0.0480.60.36-0.99PFS9个月0.270.80.5-1.2既往评估病灶进展0.020.60.39-0.92易瑞沙长期治疗组<0.0010.40.25-0.61活化EGFR突变患者疾病进展后

持续易瑞沙治疗：日本研究由于活化EGFR突变患者疾病进展后

持续易瑞沙vs.换为化疗：日本回顾性研究EGFR-TKI一、二线治疗EGFR突变患者进展后(N=64)持续EGFR-TKI治疗(n=39)换为化疗(n=25)基线特征均衡良好，除持续EGFR-TKI组中位年龄显著大于换为化疗组(69岁vs.58岁；P=0.008)NishieK,etal.JThoracOncol2019;7:1722-1727.OSHR95%CIP值年龄0.980.95-1.020.261性别0.34-1.630.460男1.00

女0.75ECOGPS

0-11.001.50-6.680.026

2-43.16脑转移0.44-1.990.849

是1.00无0.93OSHR95%CIP值EGFR突变0.62-2.390.562

191.00

L858R1.22持续TKI0.21-0.830.013

否1.00

是0.42初始TKI0.33-1.370.272一线1.00二线0.67Cox回归模型显示进展后是否持续EGFR-TKI治疗与OS显著相关活化EGFR突变患者疾病进展后

持续易瑞沙vs.换为化疗活化EGFR突变患者疾病进展后

持续易瑞沙vs.换为化疗：日本回顾性研究NishieK,etal.JThoracOncol2019;7:1722-1727.01020304050607080900.00.20.40.60.81.023.032.2时间(月)EGFR-TKI(n=39)化疗(n=25)OS活化EGFR突变患者疾病进展后

持续易瑞沙vs.换为化疗2019版NCCN英文版2019版NCCN英文版正在进行的研究：

IMPRESS：进展时化疗吉非替尼EGFR突变的晚期NSCLC根据RECIST标准判断为PDEGFRTKI吉非替尼+培美曲塞/铂类培美曲塞/铂类共同PI：SoriaJ;MokT主要终点：PFS欧洲/日本/亚洲研究N=约2502019年第一季度开始正在进行的研究：

IMPRESS：进展时化疗吉非替尼EGF问题二：耐药后的继续治疗，应该使用哪种模式？(Re－challenge)问题二：耐药后的继续治疗，应该使用哪种模式？(Re－chal无TKI的化疗可后续再次给予TKI治疗OxnardGR,etal;ClinCancerRes2019;17:5530-5537.EGFR突变肿瘤TKI进展“获得性耐药”化疗，无TKI无TKI重新生长化疗+TKI增加TKI“重新缓解”无TKI的化疗可后续再次给予TKI治疗OxnardGR,根据来自上海市胸科医院的数据评估吉非替尼治疗失败后使用厄洛替尼治疗的可行性既往G疗效(%)E疗效(%)PR5(25)0(0)SD9(45)7(35)PD6(30)13(65)PFS277天31天总计SD突变+105突变-50SongZ,etal.ChinMedJ2019;124(15):2279-2283.根据来自上海市胸科医院的数据评估吉非替尼治疗失败后使用厄洛替吉非替尼治疗失败后两种模式的OS比较SongZ,etal.ChinMedJ2019;124(15):2279-2283.(8.5mvs.4.2m,P=0.146)1.00.80.60.40.205101520时间(月)再次给药前无治疗再次给药前有治疗生存率吉非替尼治疗失败后两种模式的OS比较SongZ,eta获得性耐药后再次EGFR-TKI治疗：

DFCI/MGH经验回顾性研究，24例(>9.5年)活化EGFR突变患者对吉非替尼(30%)或厄洛替尼(70%)治疗获得性耐药RR4%；SD63%；中位无EGFR-TKI治疗间期5个月(范围2-46个月)无EGFR-TKI间期越长，TTP获益越大无EGFR-TKI治疗间期>6个月vs.<6个月：4.4月1.9月HeonS,etal.2019ASCOAbstract7525.012243600.200.400.600.801.00无进展生存率首次开始EGFR-TKI治疗后的时间(月)中位PFS:9.8个月95%CI：8.1-12.8个月012243600.200.400.600.801.00自重新开始EGFR-TKI治疗后的时间(月)无进展生存率中位PFS:3.3个月95%CI：2.8-8.3个月获得性耐药后再次EGFR-TKI治疗：

DFCI/MGH经验获得性耐药后再次EGFR-TKI治疗73例获得性耐药患者56例进展后再次EGFR-TKI治疗患者的OS长于17例未再次治疗患者EGFR-TKI无治疗间期与获益间无相关性HataA,etal.2019ASCOAbstract7528.变量PHR95%CI再次给药有/无0.00030.450.30-0.68T790M有/无0.00240.570.37-0.82体力状态0-1/2-40.00033.651.77-8.33脑转移有/无0.32660.860.63-1.16柔脑膜的转移有/无0.25921.200.87-1.68PPS多变量分析(成比例风险模型)0.00.20.40.60.81.0010002000时间(天)PPSTKI再次给药(n=56)：中位22.6个月无TKI再次给药(n=17)：中位10.4个月P=0.0085获得性耐药后再次EGFR-TKI治疗73例获得性耐药患者Ha延长NSCLC患者生存

吉非替尼再挑战抑或进展后继续治疗入组标准：在2019年10月前诊断并在2019年7月后接受吉非替尼治疗的日本患者体力状况(PS)0-2分吉非替尼治疗得到PR、CR或长期SD(6个月以上)没有接受过根治性外科手术或放射治疗主要目的：评估治疗策略对总生存(OS)的影响NambaY,etal.2019ESMO,abstract1253P.延长NSCLC患者生存

吉非替尼再挑战抑或进展后继续治疗入组基线特征NambaY,etal.2019ESMO,abstract1253P.总体(n=335)生存>5年(n=28)性别：男/女(%)29.3/70.710.7/89.3吸烟状态：否/是/未知(%)64.8/32.2/3.078.6/17.9/3.6分期：IIIA/IIIB/IV(%)1.5/19.7/80.30/28.6/71.4WHOPS：0/1/2/未知(%)18.3/69.1/12.6/0.632.1/64.3/3.6/0.0组织学：腺癌/鳞癌/大细胞癌/其他(%)90.3/7.3/0.9/2.796.3/0/3.6/3.6中位治疗时间(天)267.0926吉非替尼再次挑战(%)19.450.0进展后继续吉非替尼治疗(%)27.839.3基线特征NambaY,etal.2019ESMO,再次挑战：OSNambaY,etal.2019ESMO,abstract1253P.1008060402000200400600800100012001400时间(天)吉非替尼再挑战(n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再挑战(n=270)：中位774天P0.001OS(%)再次挑战：OSNambaY,etal.2019ES吉非替尼再次挑战OS的COX分析NambaY,etal.2019ESMO,abstract1253P.单变量分析多变量分析点估计值95%CIP值点估计值95%CIP值下限上限下限上限性别女/男0.7280.5470.9700.03040.8740.6241.2240.4338分期IV/IIIB1.4371.0122.0420.04301.3550.9471.9400.0961年龄51~60/~500.8150.4911.3540.13680.7480.4451.2580.026961~70/~500.9450.5831.5310.9360.5701.53971~80/~501.2800.7752.1151.2270.7302.06481~/~501.4800.6733.2542.0870.9364.652组织学腺癌/非腺癌1.0350.3303.2460.95300.9600.3003.0750.9452PS连续值1.1220.9841.2810.08631.1620.9991.3530.0519吸烟状态连续值1.1161.0321.2080.00611.1041.0081.2100.0335再次给予吉非替尼是/否0.5190.3710.7260.00010.5170.3640.7340.0002吉非替尼再次挑战OS的COX分析NambaY,etal问题三：获得性耐药患者的管理策略？问题三：获得性耐药患者的管理策略？晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI

临床失败模式与后续管理研究人群120trialpatients107routinepatients分组因素疾病控制时间Durationofdiseasecontrol肿瘤负荷演变靶病灶VDI(volumedoublingtime)非靶病灶评分(1-4分)：原有病灶、胸腔内新发、胸腔外新发、新发恶性胸水，任一进展记为1分临床症状6项0分：无症状1分：症状稳定2分：任一症状恶化或新发227例III/IV期NSCLC患者YangJJ,

etal.LungCancer.2019Jan;79(1):33-9.晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI

临床失败模式与后续管理研究三种临床失败模式57.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)爆发进展:缓慢进展局部进展YangJJ,

etal.LungCancer.2019Jan;79(1):33-9.疾病控制≥3个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加症状评分达到2疾病控制≥6个月与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加症状评分达到1疾病控制≥3个月孤立性颅外进展或颅内进展症状评分达到1三种临床失败模式57.3%24.2%18.5%爆发进展:缓慢不同失败模式的生存分析N中位(月)P爆发1309.3缓慢4212.90.007局部559.2N中位P爆发13017.1缓慢4239.4<0001局部5523.101020304050020406080100020406080100020406080100时间(月)时间(月)无进展生存率总生存率总生存率(%)无进展生存率(%)YangJJ,

etal.LungCancer.2019Jan;79(1):33-9.不同失败模式的生存分析N中位(月)P爆发1309.3缓慢42临床实践EGFR-TKI治疗NSCLC失败爆发进展化疗缓慢进展

局部进展持续TKI治疗持续TKI治疗+局部治疗YangJJ,

etal.LungCancer.2019Jan;79(1):33-9.临床实践EGFR-TKI治疗NSCLC失败爆发进展化疗缓慢进问题四：是否能够对于耐药后的患者

采取个体化的治疗方案？问题四：是否能够对于耐药后的患者

采取个体化的治疗方案？EGFRTKI治疗肺癌的获得性耐药：

获得组织是了解耐药的关键Paoetal.2019.第0天第4个月第25个月骨病灶增大，肺病灶增大EGFRTKI治疗肺癌的获得性耐药：

获得组织是了解耐药的以往不可逆EGFR-TKI的研究药物靶点RR(%)文献Neratinib(HKI-272)EGFR,HER22SequistJCO10XL-647EGFR,HER2,VEGF2Pennell,ChicagoLung08阿法替尼EGFR,HER27Miller,ESMO10Dacomitinib(PF-299804)EGFR,HER27Janne,ASCO09以往不可逆EGFR-TKI的研究药物靶点RR(%)文献Ne阿法替尼+西妥昔单抗：II期临床研究厄洛替尼治疗后疾病进展(RECIST)IIIB/IV期肺腺癌接受厄洛替尼>3个月RECIST评价：厄洛替尼治疗后PR或CR的患者或EGFR外显子19或21突变EGFR突变与MET扩增的患者PD后病灶活检停止厄洛替尼治疗2周接受阿法替尼40mg/dPO，治疗2周阿法替尼40mgPO每日并联合西妥昔单抗每2周静脉用药(I期临床研究的剂量)JanjigianYY,etal.ASCO2019;Abstract7525.阿法替尼+西妥昔单抗：II期临床研究厄洛替尼治疗后IIIEGFR突变状态与MTD时的最佳疗效确认的RR：40%；临床获益率：90%JanjigianYY,etal.ASCO2019;Abstract7525.706050403020100-10-20-30-40-50-60-70-80-90-10001648122024283236404448自基线减小的最大比例(%)T790M+T790M-无突变无价值EGFR突变状态与MTD时的最佳疗效确认的RR：40%；临床全新的抗EGFRT790M突变选择型的

EGFR激酶抑制剂ZhouWJ,etal.Nature2009;462:1070-1074.NNNHYNNXCINH0204060801000204060801000204060801002001801601401201001008060402004,0003,0002,0001,0001008060402004,0003,0002,0001,0001008060402004,0003,0002,0001,0001008060402004,0003,0002,0001,000100806040200H3255PC9H1975PC9GRE746_A750/T790ML858R/T790ME746_A750L858RIC50(Nm)IC50(Nm)CL-387,785HKI-272WZ3146WZ4002WZ8040WZ3146X=O,Y=HWZ4002X=O,Y=OMeWZ8040X=S,Y=H易瑞沙全新的抗EGFRT790M突变选择型的

EGFR激酶抑制剂通过MET扩增引起的TKI耐药对照(%)对照吉非替尼吉非替尼吉非替尼浓度Engelmanetal.Science2019;316:1040.通过MET扩增引起的TKI耐药对照(%)对照吉非替尼吉非替克服EGFRTKI耐药的治疗策略(进行中的研究)机制策略临床研究(例)T790MEGFR抑制剂的联合T-790M特异性TKIMET+PI3K抑制剂Hsp90抑制剂阿法替尼+西妥昔单抗CO-1686,AP26113GDC-0973+GDC-0941AUY922C-MET扩增EGFR+c-MET抑制剂厄洛替尼+克唑替尼Dacomitinib+克唑替尼SCLC转化铂类/依托泊苷+/-EGFRTKI无PIK3CAEGFR+PI3K抑制剂吉非替尼+BKM120厄洛替尼+GDC-0941未知EGFR抑制剂联合Hsp90抑制剂阿法替尼+西妥昔单抗厄洛替尼+AUY922克服EGFRTKI耐药的治疗策略(进行中的研究)机制策略临EGFRmut+NSCLCResistanceEGFRTKIT790MMETampHGFoverexpMiscNewagentsChemotherapyEGFRTKIcontinuation+chemotherapy获得性耐药的治疗策略LocaltherapyRT,SurgeryT790MmutationMetampPIK3CASCLCHER2-ampMAPK1ampAXLexpressionSequistetalSciTransMed

2019CheungHWetalCancerDiscovery2019EtcanetalCancerDiscovery2019TakezawaetalCancerDiscovery2019ZhangetalNatureGenetics2019EGFRmut+ResistanceEGFRTKIT7总结几乎所有接受靶向治疗的患者都会因为耐药的出现而复发耐药受到一系列不同的分子学机制调控单个患者中会出现多重耐药机制以耐药为靶点的联合治疗策略很有可能对治疗结局有最大的影响目前工作的终点在于发现其他类型的耐药，包括CNS的耐药机制总结几乎所有接受靶向治疗的患者都会因为耐药的出现而复发临床实践中的问题建议靶向治疗失败的患者再次接受耐药肿瘤活检与参加临床研究当出现机会时，考虑对耐药部位给予较为激进的局部治疗由于脑部和脑膜复发常见，因此应监测CNS，尤其是EGFR基因突变阳性NSCLC患者合适时在全身治疗方案中维持TKI临床实践中的问题建议靶向治疗失败的患者再次接受耐药肿瘤活检与谢 谢谢 谢EGFR-TKI耐药后治疗策略-医学精品47EGFR-TKI耐药后治疗策略EGFR-TKI耐药后治疗策略酪氨酸激酶：单药用于晚期治疗无法根治疾病分期药物中位TTP参考文献CML原始细胞危象伊马替尼~10月Sawyersetal,2019(‘缓解持续’)GIST晚期伊马替尼~17月Heinrichetal,2019(‘无事件生存’)肺癌晚期吉非替尼/厄洛替尼~9-10月Mitsudomietal,2009Roselletal,2019肺癌晚期克唑替尼~10月Camidgeetal,2019黑色素瘤晚期Vemurafenib~7月Sosmanetal,2019酪氨酸激酶：单药用于晚期治疗无法根治疾病分期药物中位TTP参重复活检：观察越多，发现越多Sequistetal.SciTranslMed2019,Adapted;Sequist,ASCO2019.同时有EGFR扩增机制不明SCLC转化T790M重复活检：观察越多，发现越多Sequistetal.STKI获得性耐药的临床定义EGFR

TKI单药的治疗存在EGFR敏感突变或客观临床获益疾病进展(RECIST标准)肿瘤评价SD(大于6个月)肿瘤评价CR或PRJackmanDMetal;JClinOncol.2019;28(2):357-60.TKI获得性耐药的临床定义EGFRTKI单药的治疗肿瘤评价问题一：基于影像学评估的

RECIST标准是否适用于TKI的耐药？

(Continuoustreatmentbeyondprogression)问题一：基于影像学评估的

RECIST标准是否适用于TKI的61名EGFRM+获得性耐药患者准备参加MSKCC的临床试验EGFR-TKI停药后的疾病“复燃”EGFRTKIPD获得性耐药7–21天洗脱期临床试验14diseaseflare47completedwashoutmPFS19个月Chaft,etal.ClinCancerRes201923%发生疾病快速进展导致住院或死亡（flare）中位发生时间：停药后8天相关因素:TTP短(P=0.002),胸膜转移(P=0.03),CNS转移(P=0.01),与T790M无关仍有依赖TKI控制的肿瘤61名EGFRM+获得性耐药患者准备参加MSKCC的临床获得性耐药的局部治疗：MSKCC经验184颅外PD患者(7+年)中，18例接受局部治疗排除CNSPD自局部治疗时间中位TTP：10个月中位至新的全身治疗时间：22个月中位OS：41个月YuHA,etal.2019ASCOAbstract7527.局部治疗方法N=18肺15射频消融(RFA)2放疗2肺叶切除7楔形切除1全肺切除3淋巴结放疗(纵隔/锁骨上)1肾上腺切除200012243648204060801002040608010012243648600时间(月)时间(月)无进展生存率总生存率PFS(%)OS(%)获得性耐药的局部治疗：MSKCC经验184颅外PD患者(7+局部消融联合持续TKI治疗单个病灶进展患者来自科罗拉多大学的65例致癌基因驱动癌症(EGFR突变或ALK阳性)所有患者接受EGFRTKI或克唑替尼PFS1定义为进展<4个部位所有侵犯部位均给予局部消融治疗和持续TKI治疗PFS2定义为自局部治疗起至二次进展的时间WeickhardtAJ,etal.JTO.2019Dec;7(12):1807-14.局部消融联合持续TKI治疗单个病灶进展患者来自科罗拉多大学的局部消融联合持续TKI治疗单个病灶进展患者38例ALK+患者，28例(74%)进展中位PFS1=9.0个月27例EGFR突变患者，23例(85%)进展中位PFS1=13.8个月所有患者中位PFS1=10.3个月51个进展患者中，25人适合局部治疗并继续原靶向治疗WeickhardtAJ,etal.JTO.2019Dec;7(12):1807-14.局部消融联合持续TKI治疗单个病灶进展患者38例ALK+患者首先进展部位NPFS1(95%CI)PFS2(95%CI)CNS和/或eCNS259.8个月8.8–13.86.2个月3.7–8.0接受局部消融治疗和持续TKI治疗患者的PFSPFS1:9.8mPFS1+PFS2:9.8m+6.2m0255075100061218243036时间(月)PFS(%)WeickhardtAJ,etal.JTO.2019Dec;7(12):1807-14.首先进展NPFS1PFS2CNS259.8个月6.2个月接受耐药后化疗+TKI和化疗的对比研究EGFR突变状态：70例(90%)患者突变：TKI中位治疗时间15个月(范围4-51个月)8例患者突变状态未知：TKI中位治疗时间11个月(范围5-16个月)两组基线特征均衡，但联合治疗组有更多患者接受厄洛替尼作为初始TKI治疗入组患者N=78化疗+厄洛替尼N=34化疗N=44GoldbergSBetal.2019ASCOAbstract7524.耐药后化疗+TKI和化疗的对比研究EGFR突变状态：入组患者化疗±厄洛替尼治疗获得性耐药的患者化疗+厄洛替尼(N=34)化疗(n=44)OR/HR95%CI;P值ORR(%)4118OR0.20(0.05-0.78)0.02中位PFS(月)4.44.2HR0.79(0.48-1.29)0.34GoldbergSBetal.2019ASCOAbstract7524.对EGFR-TKI存在获得性耐药(Jackman标准)的患者接受后续化疗或化疗+厄洛替尼治疗化疗必须在EGFR-TKI停药的4周内启动由独立评估者对治疗应答进行评估，对评估者实施治疗方案盲法化疗±厄洛替尼治疗获得性耐药的患者化疗+厄洛替尼化疗ORGoldbergSBetal.2019ASCOAbstract7524.化疗+厄洛替尼相比基线的自家改善百分比(%)40200–20–40–60–80PD或SDPR化疗40200–20–40–60–80PD或SDPRPRPD/

SDPRPD/

SD治疗的最佳疗效GoldbergSBetal.2019ASCOA活化EGFR突变患者疾病进展后

持续易瑞沙治疗：日本研究回顾性分析134例EGFR基因突变患者外显子19缺失突变/L858R突变：71/63易瑞沙起始治疗的中位PFS：9.5(95%CI=7.9-11.1)个月易瑞沙治疗PD后的中位生存时间14.3(95%CI=11.7-16.9)个月PD后中位易瑞沙治疗时间3.2个月AsamiK,etal.LungCancer2019;79:276-282.易瑞沙组短期<3M

(n=66)长期≥3M

(n=68)P值PD前：CR/PR44(67%)31(46%)0.01出现PD时

PFS9个月49(74%)58(85%)0.11ECOGPS0-125(38%)49(72%)<0.001既往评估病灶进展23(35%)42(62%)0.002PD后：后续治疗44(67%)31(46%)0.01活化EGFR突变患者疾病进展后

持续易瑞沙治疗：日本研究回顾活化EGFR突变患者疾病进展后

持续易瑞沙治疗：日本研究由于许多因素对生存期都将产生影响，因此采用Cox成比例风险模型对预后因素进行了多因素分析，以评估与进展后生存最相关的因素独立预后因素包括：良好的PS(0-1)与更长时间的治疗6例患者再次活检，其中4例易瑞沙再次治疗后PFS>9个月，无继发EGFRT790M；另2例易瑞沙再次治疗后PFS<9个月，有继发EGFRT790M突变从另2例PFS<9个月的患者中提取脑脊液，后续给予厄洛替尼并在2周内获得PR，没有检测到EGFRT790M突变AsamiK,etal.LungCancer2019;79:276-282.易瑞沙组P值HR95%CIECOGPS0.0480.60.36-0.99PFS9个月0.270.80.5-1.2既往评估病灶进展0.020.60.39-0.92易瑞沙长期治疗组<0.0010.40.25-0.61活化EGFR突变患者疾病进展后

持续易瑞沙治疗：日本研究由于活化EGFR突变患者疾病进展后

持续易瑞沙vs.换为化疗：日本回顾性研究EGFR-TKI一、二线治疗EGFR突变患者进展后(N=64)持续EGFR-TKI治疗(n=39)换为化疗(n=25)基线特征均衡良好，除持续EGFR-TKI组中位年龄显著大于换为化疗组(69岁vs.58岁；P=0.008)NishieK,etal.JThoracOncol2019;7:1722-1727.OSHR95%CIP值年龄0.980.95-1.020.261性别0.34-1.630.460男1.00

女0.75ECOGPS

0-11.001.50-6.680.026

2-43.16脑转移0.44-1.990.849

是1.00无0.93OSHR95%CIP值EGFR突变0.62-2.390.562

191.00

L858R1.22持续TKI0.21-0.830.013

否1.00

是0.42初始TKI0.33-1.370.272一线1.00二线0.67Cox回归模型显示进展后是否持续EGFR-TKI治疗与OS显著相关活化EGFR突变患者疾病进展后

持续易瑞沙vs.换为化疗活化EGFR突变患者疾病进展后

持续易瑞沙vs.换为化疗：日本回顾性研究NishieK,etal.JThoracOncol2019;7:1722-1727.01020304050607080900.00.20.40.60.81.023.032.2时间(月)EGFR-TKI(n=39)化疗(n=25)OS活化EGFR突变患者疾病进展后

持续易瑞沙vs.换为化疗2019版NCCN英文版2019版NCCN英文版正在进行的研究：

IMPRESS：进展时化疗吉非替尼EGFR突变的晚期NSCLC根据RECIST标准判断为PDEGFRTKI吉非替尼+培美曲塞/铂类培美曲塞/铂类共同PI：SoriaJ;MokT主要终点：PFS欧洲/日本/亚洲研究N=约2502019年第一季度开始正在进行的研究：

IMPRESS：进展时化疗吉非替尼EGF问题二：耐药后的继续治疗，应该使用哪种模式？(Re－challenge)问题二：耐药后的继续治疗，应该使用哪种模式？(Re－chal无TKI的化疗可后续再次给予TKI治疗OxnardGR,etal;ClinCancerRes2019;17:5530-5537.EGFR突变肿瘤TKI进展“获得性耐药”化疗，无TKI无TKI重新生长化疗+TKI增加TKI“重新缓解”无TKI的化疗可后续再次给予TKI治疗OxnardGR,根据来自上海市胸科医院的数据评估吉非替尼治疗失败后使用厄洛替尼治疗的可行性既往G疗效(%)E疗效(%)PR5(25)0(0)SD9(45)7(35)PD6(30)13(65)PFS277天31天总计SD突变+105突变-50SongZ,etal.ChinMedJ2019;124(15):2279-2283.根据来自上海市胸科医院的数据评估吉非替尼治疗失败后使用厄洛替吉非替尼治疗失败后两种模式的OS比较SongZ,etal.ChinMedJ2019;124(15):2279-2283.(8.5mvs.4.2m,P=0.146)1.00.80.60.40.205101520时间(月)再次给药前无治疗再次给药前有治疗生存率吉非替尼治疗失败后两种模式的OS比较SongZ,eta获得性耐药后再次EGFR-TKI治疗：

DFCI/MGH经验回顾性研究，24例(>9.5年)活化EGFR突变患者对吉非替尼(30%)或厄洛替尼(70%)治疗获得性耐药RR4%；SD63%；中位无EGFR-TKI治疗间期5个月(范围2-46个月)无EGFR-TKI间期越长，TTP获益越大无EGFR-TKI治疗间期>6个月vs.<6个月：4.4月1.9月HeonS,etal.2019ASCOAbstract7525.012243600.200.400.600.801.00无进展生存率首次开始EGFR-TKI治疗后的时间(月)中位PFS:9.8个月95%CI：8.1-12.8个月012243600.200.400.600.801.00自重新开始EGFR-TKI治疗后的时间(月)无进展生存率中位PFS:3.3个月95%CI：2.8-8.3个月获得性耐药后再次EGFR-TKI治疗：

DFCI/MGH经验获得性耐药后再次EGFR-TKI治疗73例获得性耐药患者56例进展后再次EGFR-TKI治疗患者的OS长于17例未再次治疗患者EGFR-TKI无治疗间期与获益间无相关性HataA,etal.2019ASCOAbstract7528.变量PHR95%CI再次给药有/无0.00030.450.30-0.68T790M有/无0.00240.570.37-0.82体力状态0-1/2-40.00033.651.77-8.33脑转移有/无0.32660.860.63-1.16柔脑膜的转移有/无0.25921.200.87-1.68PPS多变量分析(成比例风险模型)0.00.20.40.60.81.0010002000时间(天)PPSTKI再次给药(n=56)：中位22.6个月无TKI再次给药(n=17)：中位10.4个月P=0.0085获得性耐药后再次EGFR-TKI治疗73例获得性耐药患者Ha延长NSCLC患者生存

吉非替尼再挑战抑或进展后继续治疗入组标准：在2019年10月前诊断并在2019年7月后接受吉非替尼治疗的日本患者体力状况(PS)0-2分吉非替尼治疗得到PR、CR或长期SD(6个月以上)没有接受过根治性外科手术或放射治疗主要目的：评估治疗策略对总生存(OS)的影响NambaY,etal.2019ESMO,abstract1253P.延长NSCLC患者生存

吉非替尼再挑战抑或进展后继续治疗入组基线特征NambaY,etal.2019ESMO,abstract1253P.总体(n=335)生存>5年(n=28)性别：男/女(%)29.3/70.710.7/89.3吸烟状态：否/是/未知(%)64.8/32.2/3.078.6/17.9/3.6分期：IIIA/IIIB/IV(%)1.5/19.7/80.30/28.6/71.4WHOPS：0/1/2/未知(%)18.3/69.1/12.6/0.632.1/64.3/3.6/0.0组织学：腺癌/鳞癌/大细胞癌/其他(%)90.3/7.3/0.9/2.796.3/0/3.6/3.6中位治疗时间(天)267.0926吉非替尼再次挑战(%)19.450.0进展后继续吉非替尼治疗(%)27.839.3基线特征NambaY,etal.2019ESMO,再次挑战：OSNambaY,etal.2019ESMO,abstract1253P.1008060402000200400600800100012001400时间(天)吉非替尼再挑战(n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再挑战(n=270)：中位774天P0.001OS(%)再次挑战：OSNambaY,etal.2019ES吉非替尼再次挑战OS的COX分析NambaY,etal.2019ESMO,abstract1253P.单变量分析多变量分析点估计值95%CIP值点估计值95%CIP值下限上限下限上限性别女/男0.7280.5470.9700.03040.8740.6241.2240.4338分期IV/IIIB1.4371.0122.0420.04301.3550.9471.9400.0961年龄51~60/~500.8150.4911.3540.13680.7480.4451.2580.026961~70/~500.9450.5831.5310.9360.5701.53971~80/~501.2800.7752.1151.2270.7302.06481~/~501.4800.6733.2542.0870.9364.652组织学腺癌/非腺癌1.0350.3303.2460.95300.9600.3003.0750.9452PS连续值1.1220.9841.2810.08631.1620.9991.3530.0519吸烟状态连续值1.1161.0321.2080.00611.1041.0081.2100.0335再次给予吉非替尼是/否0.5190.3710.7260.00010.5170.3640.7340.0002吉非替尼再次挑战OS的COX分析NambaY,etal问题三：获得性耐药患者的管理策略？问题三：获得性耐药患者的管理策略？晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI

临床失败模式与后续管理研究人群120trialpatients107routinepatients分组因素疾病控制时间Durationofdiseasecontrol肿瘤负荷演变靶病灶VDI(volumedoublingtime)非靶病灶评分(1-4分)：原有病灶、胸腔内新发、胸腔外新发、新发恶性胸水，任一进展记为1分临床症状6项0分：无症状1分：症状稳定2分：任一症状恶化或新发227例III/IV期NSCLC患者YangJJ,

etal.LungCancer.2019Jan;79(1):33-9.晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI

临床失败模式与后续管理研究三种临床失败模式57.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)爆发进展:缓慢进展局部进展YangJJ,

etal.LungCancer.2019Jan;79(1):33-9.疾病控制≥3个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加症状评分达到2疾病控制≥6个月与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加症状评分达到1疾病控制≥3个月孤立性颅外进展或颅内进展症状评分达到1三种临床失败模式57.3%24.2%18.5%爆发进展:缓慢不同失败模式的生存分析N中位(月)P爆发1309.3缓慢4212.90.007局部559.2N中位P爆发13017.1缓慢4239.4<0001局部5523.101020304050020406080100020406080100020406080100时间(月)时间(月)无进展生存率总生存率总生存率(%)无进展生存率(%)YangJJ,

etal.LungCancer.2019Jan;79(1):33-9.不同失败模式的生存分析N中位(月)P爆发1309.3缓慢42临床实践EGFR-TKI治疗NSCLC失败爆发进展化疗缓慢进展

局部进展持续TKI治疗持续TKI治疗+局部治疗YangJJ,

etal.LungCancer.2019Jan;79(1):33-9.临床实践EGFR-TKI治疗NSCLC失败爆发进展化疗缓慢进问题四：是否能够对于耐药后的患者

采取个体化的治疗方案？问题四：是否能够对于耐药后的患者

采取个体化的治疗方案？EGFRTKI治疗肺癌的获得性耐药：

获得组织是了解耐药的关键Paoetal.2019.第0天第4个月第25个月骨病灶增大，肺病灶增大EGFRTKI治疗肺癌的获得性耐药：

获得组织是了解耐药的以往不可逆EGFR-TKI的研究药物靶点RR(%)文献Neratinib(HKI-272)EGFR,HER22SequistJCO10XL-647EGFR,HER2,VEGF2Pennell,ChicagoLung08阿法替尼EGFR,HER27Miller,ESMO10Dacomitinib(PF-