上市后药品安全性研究课件

16十月2022上市后药品安全性研究詹思延教授15十月2022上市后药品安全性研究詹思延教授提纲概述研究方法设计原则上市后药品安全性研究詹思延教授提纲概述上市后药品安全性研究詹思延教授看到的：大部分药理作用A型不良反应,部分B型ADR个体药代动力学指标单纯适应症的药效看不到的：人群使用人群疗效生命质量合并症,并发症药物经济学新适应症新ADR,尤其C型合并用药长期使用的效果及ADR.上市前临床试验上市后风险评估上市后监测和药物流行病学研究上市后药品安全性研究詹思延教授看到的：看不到的：上市前临床试验上市后风险评估上市后药品安全组织机构的诞生标志学科的形成1968年WHO制订了一项由10个国家参加的国际药品不良反应监测试验计划，并于1970年正式成立WHO药品不良反应监测中心。由于研究的视角从临床拓展到广大的用药人群，药物流行病学这门应用科学于20世纪80年代应运而生。国际药物流行病学学会（TheInternationalSocietyofPharmacoepidemiology，ISPE）于1989年正式成立。我国也于1995年成立了中国药学会药物流行病学分会。上市后药品安全性研究詹思延教授组织机构的诞生标志学科的形成1968年WHO制订了一项由10药物流行病学pharmacoepidemiologyPharmacology:研究药物与人体相互作用的规律和机理，主要任务是评价药物在人体内的安全有效性。Epidemiology:研究疾病和健康在人群中的分布及其影响因素的一门科学，药物则是影响疾病和健康分布的重要因素之一。上市后药品安全性研究詹思延教授药物流行病学pharmacoepidemiologyPhar药物流行病学pharmacoepidemiology“药物流行病学就是应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效应（疗效和不良反应）及其利用”（Porta和Hartzema，1987）；“药物流行病学是研究人群中与药物有关的事件的分布及其决定因素，以进行有效的药物治疗”（Last1988）；“药物流行病学应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应，通过发展和评估风险管理策略，优化药品、疫苗、医疗器械的效益风险比，达到提高医疗保健质量的目的”（Hartzema，Tilson，Chan，2008）。上市后药品安全性研究詹思延教授药物流行病学pharmacoepidemiology“药物流药物流行病学的研究内容药物安全性评价对ADE/ADR发生率和相关风险因素进行调查分析，为药品风险管理提供依据；通过数据库挖掘和安全信号的检出和分析，做到快速发现用药人群中出现的不良反应，保证用药人群安全；药品上市后监测方法规范化与实用化，尤其是计算机的应用与用药人群数据库的建立。药物有效性评价药物利用研究药物经济学评价上市后药品安全性研究詹思延教授药物流行病学的研究内容药物安全性评价上市后药品安全性研究詹主要用途（1）1.补充上市前研究中未获得的信息——量化已知ADR发生率或是有效效益的频率

(1)精确度更高； (2)了解药物对特殊的人群组的作用； (3)研究并发疾病和合并用药的影响；(4)比较并评价新药是否更优于其它常用药物。上市后药品安全性研究詹思延教授主要用途（1）1.补充上市前研究中未获得的信息——量化已知主要用途（2）2.获得上市前研究不可能得到的新信息

(1)发现罕见的或迟发的不良反应，并用流行病学的方法和推理加以验证； (2)了解人群中药物利用的情况； (3)卫生经济学评价。3.总体贡献

(1)确保用药安全(2)履行伦理和法律的义务上市后药品安全性研究詹思延教授主要用途（2）2.获得上市前研究不可能得到的新信息上市后药分析性研究研究方法原始研究二次研究观察性研究描述性研究横断面研究病例报告，病例系列生态学研究监测病例对照研究队列研究实验研究随机对照试验非随机对照试验Meta-分析系统综述非系统综述评论指南决策分析经济学分析用于产生假设用于检验假设常用研究方法上市后药品安全性研究詹思延教授分析性研究研究方法原始研究二次研究观察性研究描述性研究横断面研究方法本身并无严格的高下之分，应根据临床问题选择最合适的设计类型。医学科研问题的探讨和解决，不可能一步到位，不同阶段采用不同的研究方法。证据水平不但与研究类型本身有关，也与研究的各个环节是否实施良好有关。不同研究方法

在寻找医学证据体系中的价值辨析中华内科杂志2010年12月第49卷第12期11上市后药品安全性研究詹思延教授研究方法本身并无严格的高下之分，应根据临床问题选择最合适的设发现安全性信号上市后药品安全性研究詹思延教授发现安全性信号上市后药品安全性研究詹思延教授病例报告药物上市后引起罕见的不良反应，甚至药源性疾病（DID）的初次报道多来自医生的病例报告。病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定。一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致偏性结论。BMJ2006;332:335-9.上市后药品安全性研究詹思延教授病例报告药物上市后引起罕见的不良反应，甚至药源性疾病（DID病例系列研究（CaseSeries）是通过收集所有单一暴露因素的病例，再对其临床结局进行评价的描述性研究方法。这些病例通常来自同一所医院或接受相同治疗的患者。药物上市后，通过病例系列可以定量研究某种不良反应/事件的发生率；还可以发现某些特殊的不良反应。但这种方法同样没有对照组，无法排除背景事件率的影响，因果关系论证的力度较弱。Statin-associatedmuscle-relatedadverseeffects:acaseseriesof354patients.

(ChamS,etal.Pharmacotherapy.2010Jun;30(6):541-53.上市后药品安全性研究詹思延教授病例系列研究（CaseSeries）是通过收集所有单一暴露处方序列分析

（prescriptionsequenceanalysis）假设：某种药物A怀疑会引起不良事件,而不良事件本身需接受药物B治疗。从计算机数据库中查到所有应用药物A的患者。在所有用药物A的患者中,再识别出使用药物A过程中所有用了药物B的患者并对其计数。如果药物A不会引起需药物B治疗的不良事件的假设无效时，使用药物B人数应和与总观察期相关的药物A的使用期成正比。扩展方法：处方序列对称分析（prescriptionsequencesymmetryanalysis）上市后药品安全性研究詹思延教授处方序列分析

（prescriptionsequenceNocturnallegcrampsandprescriptionusethatprecedesthem:asequencesymmetryanalysisBACKGROUND:Theuseofdiuretics,statins,andinhaledlong-actingβ2-agonists(LABAs)islinkedtomusclecrampsbutlargelybyanecdotalevidence.Thisstudysoughtpopulation-leveldatatobetterevaluatetheseassociations.METHODS:Linkedhealthcaredatabasescontainingprescribinginformation(Dec1,2000,toNov30,2008)about4.2millionresidentsofBritishColumbia,Canada,wereevaluatedusingsequencesymmetryanalysistodetermineinadults50yearsorolderwhethernewquinineprescriptions(initiationsofcramptreatment)increaseintheyearfollowingdiuretic,statin,orLABAstarts.Thestatisticofinterestwasthesequenceratio:thenumberofquininestartsintheyearfollowingindexdrugintroductioncomparedwiththenumberofquininestartsintheprecedingyear(adjustedforageandtimetrendsinpopulationprescribing).GarrisonSR,etal.ArchInternMed.2012Jan23;172(2):120-6.上市后药品安全性研究詹思延教授NocturnallegcrampsandprescNocturnallegcrampsandprescriptionusethatprecedesthem:asequencesymmetryanalysisRESULTS:Adjustedsequenceratios(95%CIs)forthe3drugclasseswere1.47(1.33-1.63)fordiuretics,2.12(1.61-2.78)forpotassiumsparing,1.48(1.29-1.68)forthiazidelike,1.20(1.00-1.44)forloop.1.16(1.04-1.29)forstatins,2.42(2.02-2.89)forLABAs.2.17(1.56-3.02)forLABAsalone2.55(2.06-3.12)forLABAs-corticosteroids.CONCLUSIONS:CramptreatmentwassubstantiallymorelikelyintheyearfollowingintroductionofLABAs,potassium-sparingdiuretics,orthiazidelikediuretics,and60.3%ofquinineusers(individualsexperiencingcramp)receivedatleast1ofthesemedicationsduringa13-yearperiod.GarrisonSR,etal.ArchInternMed.2012Jan23;172(2):120-6.上市后药品安全性研究詹思延教授Nocturnallegcrampsandpresc上市后药品安全性研究詹思延教授上市后药品安全性研究詹思延教授生态学研究上市后药品安全性研究詹思延教授生态学研究上市后药品安全性研究詹思延教授数据库挖掘的技术与方法比值失衡测量法

(MeasuresofDisproportionality)

预测模型法(PredictiveModeling)

聚类分析法(ClusteringorDatabaseSegmentation)

信号的挖掘Signaldetectionofrosuvastatincomparedtootherstatins:data-miningstudyusingnationalhealthinsuranceclaimsdatabase.

（ChoiNK,etal.PharmacoepidemiolDrugSaf.2010Mar;19(3):238-46.）

上市后药品安全性研究詹思延教授数据库挖掘的技术与方法比值失衡测量法(Measures比值失衡测量法可疑事件所有其他事件可疑药物AB所有其他药物CD报告比值比(reportingoddsratio,ROR)=AD/BC荷兰比例报告比(proportionalreportingratio,PRR)=[A/(A+C)]/[B/(B+D)]英国信息成分（informationcomponent,IC）贝叶斯判别可信区间递进神经网络模型（BCPNN）--WHO相对比值比(RelativeRate,RR)--FDA信号的挖掘上市后药品安全性研究詹思延教授比值失衡测量法可疑事件所有其他事件可疑药物AB所有其他药物C眼葡萄膜炎与利福布丁比例报告比(PRR)= (41/55)/(754/592712)=586 Chi-Square(1df)=22740,P＝0.0000报告比值比(ROR)= (41*591958)/(754*14)=2299Chi-Square(1df)=22187,P＝0.0000数据来源：UKYellowCarddatabasePRR或ROR>10提示高度相关眼葡萄膜炎所有其他事件合计利福布丁411455所有其他药物754591958592712信号的挖掘上市后药品安全性研究詹思延教授眼葡萄膜炎与利福布丁比例报告比(PRR)=数据来源：UKY安全性信号的检验上市后药品安全性研究詹思延教授安全性信号的检验上市后药品安全性研究詹思延教授病例对照研究（Case-ControlStudies）

对照回顾性(历史性)收集暴露资料暴露

(a)未暴露(d)病例确定病例和对照暴露(b)未暴露(c)OddsRatio(OR)=a*d

b*c优点:

费用低时间短疾病诊断明确缺点:

时序？暴露真实性？偏倚较多解释:OR>1~危险因素?OR<1~保护因素?24上市后药品安全性研究詹思延教授病例对照研究（Case-ControlStudies）上市后药品安全性研究詹思延教授上市后药品安全性研究詹思延教授

PPA和出血性中风的相关性(RalphI.Horwitz,LawrenceM.Brass,WalterN.Kernan,CatherineM.Viscol,2000)上市后药品安全性研究詹思延教授

PPA和出血性中风的相关性(RalphI.Horwit队列研究（cohortstudy)

研究队列基线调查前瞻随访暴露未暴露未发病发病未发病发病结局测量优点:可以直接获得率，直接估计相对危险度因果时序合理，检验病因假说的能力较强了解疾病的自然史获得一种暴露与多种疾病结局的关系所收集的资料相对完整可靠，不存在回忆偏倚相对危险度RR=暴露组发病率未暴露组发病率缺点:不适于发病率很低的疾病的病因研究失访难以避免。研究费时、费力、花费高随着时间推移，未知的变量引入人群可能导致结局受影响研究的设计要求高，实施难度大27上市后药品安全性研究詹思延教授队列研究（cohortstudy)

研究队时间顺序

过去

现在

将来

历史性队列双向性队列前瞻性队列回顾性收集已有的历史资料继续前瞻性收集资料前瞻性收集资料队列研究类型上市后药品安全性研究詹思延教授时间顺序过去现在将来历史性队列双向性队列前瞻性队列回前瞻性队列上市后药品安全性研究詹思延教授前瞻性队列上市后药品安全性研究詹思延教授氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂

不良反应与合理性用药的前瞻性观察研究对象研究现场：选择8家北京市药品不良反应(ADR)监测信息服务网入网医院。病例来源：调查2000年10月至2001年5月间上述医院中使用氧氟沙星和左氧氟沙星注射剂的全部住院病人。剔除用药后由于与ADR无关的原因死亡或提前出院的病人。上市后药品安全性研究詹思延教授氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂

不良反应与合理性用药的前瞻性观察研究的内容

不良反应发生情况及影响因素合理性用药经济学评价研究方法：本研究采用多中心、前瞻性的调查，并与定性调查相结合的方法资料收集与评价研究的质量控制上市后药品安全性研究詹思延教授研究的内容上市后药品安全性研究詹思延教授上市后药品安全性研究詹思延教授上市后药品安全性研究詹思延教授BMJ2007;334;242通过英国全科医生数据库确定1995-2005年间18-89岁的219088名处方venlafaxine,citalopram,fluoxetine或dothiepin的患者。结果：Venlafaxine使用者本身就有较高的自杀危险负荷。未调整混杂因素时，venlafaxine与其它3种药物相比，自杀风险增加，但调整混杂后，风险降低，95%CI均包含1。尚不能确定因果关系。上市后药品安全性研究詹思延教授BMJ2007;334;242通过英国全科医生数据库确定1队列研究近几十年发展的特点注重注册登记暴露因素的概念扩展：呈现了两级化的特点充分利用常规登记进行随访，内容增多，随访期长、连续多次控制、调整混杂偏倚的分析方法不断涌现，如倾向评分、工具变量等生物标本库的建立和交叉式研究设计伦理问题上市后药品安全性研究詹思延教授队列研究近几十年发展的特点注重注册登记上市后药品安全性研究詹生物标本库的建立与交叉式研究设计20世纪90年代后，人们认识到储存血、尿、组织、DNA等生物标本的价值，生物标本库的发展十分迅猛，许多国家都开始有意识地建立生物标本库，近年我国亦开始起步。生物标本库的建立促进了交叉式研究设计的应用和发展意义：可以避免病诊断后对暴露的生物测量；可以减少生物测量的数目，增加研究的可行性；有新的分析技术时，可以用储存的标本进行测量，缩短研究时间。上市后药品安全性研究詹思延教授生物标本库的建立与交叉式研究设计上市后药品安全性研究詹思延教抗结核药物的不良反应研究实例常见不良反应肝损害过敏反应听神经损害视神经损害血液系统损害肾损害关节痛中枢末梢神经损害胃肠反应36研究背景上市后药品安全性研究詹思延教授抗结核药物的不良反应研究实例常见肝损害过敏反应听神经损害视WhichfactorsarerelatedtotheADRsinducedbyanti-TBinChina?Geneticand/orenvironmental?上市后药品安全性研究詹思延教授WhichfactorsarerelatedtotPharmacopei38SupportedbyChinaProgramfortheGlobalFundtoFightTB(NO:TB07-031)NationalNaturalScienceFoundationofChina(NO:30771847)ADACS上市后药品安全性研究詹思延教授Pharmacopei38SupportedbyADA39Pharmacopei39研究目的了解国家规划抗结核病药品致肝损害的发生率及对病人安全性的危害；评价ATLI对中国结核病控制的影响；系统评价保肝药物在中国结核病人中预防性使用的效果；探讨ATLI发生的相关因素（遗传因素/环境因素）；对抗结核药品不良反应的危害及其处理进行卫生经济学评估；建立结核病人DNA样本库；探讨NAT2、CYP2E1和GST基因与ATLI的关联。上市后药品安全性研究詹思延教授39Pharmacopei39研究目的了解国家规划抗结核病药队列研究4040研究现场:4个省52个县4040图3研究现场分布上市后药品安全性研究詹思延教授队列研究4040研究现场:4个省52个县4040图341研究对象入选人员:自本研究开始之日起半年内，依照中国结核病防治规划，纳入入选地结核病管理控制的所有初复治涂阳结核病病人。排除标准:患有精神疾病，不能配合完成基线资料调查及随访者患有晚期癌症及其它预后短于6个月，以至于无法完成随访观察者因某种原因不能签署知情同意书者入选后:由所在地疾病控制中心工作人员对其详细介绍研究的目的、意义、过程、可能的利益及风险，邀请其参加研究。对同意参加研究的入选者，请其在阅读参加者须知和知情同意书后，签署知情同意书上市后药品安全性研究詹思延教授41研究对象入选人员:上市后药品安全性研究詹思延教授42研究方案－－队列研究基线调查病人募集和登记、填写知情同意书问卷调查：一般情况、发病情况、用药方案实验室检测：服药前的肝功、肾功、血尿常规、乙肝表面抗原DNA标本的收集:FTA卡发放随访日历上市后药品安全性研究詹思延教授42研究方案－－队列研究基线调查上市后药品安全性研究詹思延教43Pharmacopei43FTA卡片上市后药品安全性研究詹思延教授43Pharmacopei43FTA卡片上市后药品安全性研究队列研究44研究方案－－队列研究随访随访期从服药开始到服药后半年，其中强化期增加1个月的病人观察期延长至7个月，复治病人观察8－9个月病人如出现不良事件，应及时向负责医生报告，适时进行实验室检测主管医生进行主动监测，发现不良事件安排病人及时进行实验室检测与当地ADR监测中心合作确认不良反应，进行后续调查服药后1－2个月检测肝功、肾功、血常规，发生不良反应者加测一次提交随访日历上市后药品安全性研究詹思延教授队列研究44研究方案－－队列研究上市后药品安全性研究詹思延教2012-10-13队列研究45研究方案－－队列研究结局调查结局指观察期最初治疗方案相关药品出现的不良反应/事件，对出现者要进一步了解如何处理不良反应/事件、转归情况、对治疗方案的影响，是否停药、换药等、填写报表上市后药品安全性研究詹思延教授2012-10-13队列研究45研究方案－－队列研究上市后药2012-10-13队列研究46ATLI的诊断与评估ATLI诊断标准由SFDACDR专家共同研讨制定；所有评估均由两名经验丰富的专家平行进行；肝损害严重程度按照WHO毒性分类标准进行分级。上市后药品安全性研究詹思延教授2012-10-13队列研究46ATLI的诊断与评估ATLINoneADRs/ADEsADRs/ADEsRecruitment,baselineinvestigationDNAsamplescollectionFollowupfor6-9monthsIntegrativeanalysisOutcomeinvestigationNestedcase-controlStudyforATLIOthersControlsEconomicsurveyFlowchartofADACS1:4matching上市后药品安全性研究詹思延教授NoneADRs/ADEsADRs/ADEs48

ADACS研究结果28名拒治退出研究45名因结核/其他原因死亡97名丢失3820名初治病人668名复治病人4488名纳入研究6460名待选对象6305名符合纳入标准者1817名拒绝参加者155名符合排除标准者252名发生肝损害377名发生其他不良反应3859名未发生不良反应者本研究人群：4318名*3859名未发生不良反应者*：此处包括发生了不良反应而后拒治，丢失或死亡者应答率71.18%随访率96.21%48上市后药品安全性研究詹思延教授48ADACS研究结果28名拒治退出研究45名因结核/SFDA诊断标准间隔2周以上、连续2次检测ALT/AST/TB＞1倍正常上限，或单次检测ALT/AST/TB＞2倍正常上限ATLI发生率5.8%ATS诊断标准ALT/AST>3倍正常值上限，或TB>2倍正常值上限ATLI发生率2.55%150万的投入上市后药品安全性研究詹思延教授SFDA诊断标准ATS诊断标准150万的投入上市后药品安全性基因多态性-嵌入式病例对照研究（1:4匹配）变量ATLI病例组(N＝68)对照组(N＝272)P值性别（男/女）50/18200/72－治疗史（初治/复治）58/10232/40－年龄（岁）*45.9±16.2(18.0-77.0)45.6±16.3(14.0-79.0)0.902体重（<50/≥）48/20196/760.810服药方式（每日/隔日）65/3251/210.341预防性保肝（服/不服）38/30138/1340.447ATLI组与对照组的一般情况*：以均数±标准差（全距）表示;上市后药品安全性研究詹思延教授基因多态性-嵌入式病例对照研究（1:4匹配）变量ATLIPharmacopei51上市后药品安全性研究詹思延教授Pharmacopei51上市后药品安全性研究詹思延教授病例—交叉设计

(Case-crossoverdesign)

1991年由MaclureM提出。可用于研究短暂暴露对罕见急性疾病发生的作用。上市后药品安全性研究詹思延教授病例—交叉设计

(Case-crossoverdesignAntibioticsandoralcontraceptivefailure-acase-crossoverstudy(TohS,etal.Contraception,2011,83(5):418–425)上市后药品安全性研究詹思延教授Antibioticsandoralcontracep上市后药品安全性研究詹思延教授上市后药品安全性研究詹思延教授病例－时间－对照设计

（case-time-controldesign）由于药物的暴露与疾病的严重程度和药物的效果都有关，因此它经常是混杂因子。而疾病的严重程度在药物流行病学研究中往往难以获得。传统的病例对照研究缺少对疾病严重程度的测量，这就可能产生偏倚，从而在推导药物效应时会造成结果的不真实。1995年Suissa提出了病例－时间－对照设计，可解决随病情的改变,暴露随时间改变问题。上市后药品安全性研究詹思延教授病例－时间－对照设计

（case-time-control上市后药品安全性研究詹思延教授上市后药品安全性研究詹思延教授上市后药品安全性研究詹思延教授上市后药品安全性研究詹思延教授整合证据上市后药品安全性研究詹思延教授整合证据上市后药品安全性研究詹思延教授针对某个主题进行的二次研究，在复习、分析、整理和综合原始文献的基础上进行综合大量类似研究，是循证决策的良好依据综述过程依照一定的标准化方法上市后药品安全性研究詹思延教授针对某个主题进行的二次研究，在复习、分析、整理和综合原始文献Alltrials:RR,1.02;95%CI,0.98-1.06.In47low-biastrialswith180938participants,(RR,1.05;95%CI,1.02-1.08).betacarotene(RR,1.07;95%CI,1.02-1.11),vitaminA(RR,1.16;95%CI,1.10-1.24),vitaminE(RR,1.04;95%CI,1.01-1.07).VitaminCandseleniumhadnosignificanteffectonmortality.

JAMA.2007;297:842-857上市后药品安全性研究詹思延教授Alltrials:RR,1.02;95%CI,2007年7月30日美国FDA组织专家投票表决，认为效益>风险。2007年10月18日，欧洲药品管理局（EMEA）在利弊评估后，认为这些抗糖尿病药物在其适应症范围内仍然效益大于风险。但建议修改罗格列酮产品信息，并建议采取措施进一步提高对罗格列酮和吡格列酮安全性的认识。上市后药品安全性研究詹思延教授2007年7月30日美国FDA组织专家投票表决，认为效益>风NEJM,2007;356上市后药品安全性研究詹思延教授NEJM,2007;356上市后药品安全性研究詹思延教授Lancet2009，373（9678）：1849上市后药品安全性研究詹思延教授Lancet2009，373（9678）：1849上市后meta分析为什么会遭到质疑？

Canthepoolingof

Differenttrialstotest

Differentquestionsabout

Differentpatientpopulationsusing

Differentprotocolcriteriaandyielding

Differentresultsbeuseful?

R.D.Gelber,HarvardMedicalSchool

上市后药品安全性研究詹思延教授meta分析为什么会遭到质疑？

CanthepoolMeta分析的统计学本质：权重平均上市后药品安全性研究詹思延教授Meta分析的统计学本质：权重平均上市后药品安全性研究詹思延Meta分析到底是什么？Meta分析是对既往针对同一问题的研究结果的回顾，实际上是一种观察性研究设计；不仅不能排除原始研究中存在的偏倚，当原始研究质量不高时，合并的结果会遭受“垃圾进、垃圾出”的质疑；而且在文献查找、选择、资料提取和统计分析过程中，如果处理不当，还会引入新的偏倚，导致合并后的结果歪曲了真实的情况。上市后药品安全性研究詹思延教授Meta分析到底是什么？Meta分析是对既往针对同一问题的研针灸治疗中风的49个试验的漏斗图分析（TangTL,ZhanSY,BMJ.

1999,

319:

160-161）发表偏倚事先注册上市后药品安全性研究詹思延教授针灸治疗中风的49个试验的漏斗图分析（TangTL,Zh科学设计和严格实施meta分析AquestionProtocolCheckneed,stateobjectivesoutlineeligibilitycriteriaprotocolSearchforstudiesAssessforinclusion

Compiledataset(quality,dataextract)AnalysesresultsHeterogeneitytest,meta-analysis,sensitivity,subgroupanalysis?StructuredreportofreviewStageIPlanningthereviewStageIIConductingareviewStageIIIReportinganddissemination1.Preparationofproposalforreview2.Developmentofreviewprotocol3.Identificationofresearch4.Selectionofstudies5.Studyqualityassessment6.Dataextraction7.Datasynthesis8.Reportandrecommendations9.Gettingevidenceinpracticehttp://www.york.ac.uk/inst/crd/dialogsearch.htm上市后药品安全性研究詹思延教授科学设计和严格实施meta分析AquestionStageCumulativeMeta-analysisRiskofcardiovasculareventsandrofecoxib:cumulativemeta-analysis(JüniPetal.TheLancet,2004;364(9450):2021-9)上市后药品安全性研究詹思延教授CumulativeMeta-analysisRiskonetworkmeta-analysismixedtreatmentcomparisonmultipletreatmentsmeta-analysisABC塞来昔布萘普生依他昔布安慰剂鲁米昔布布洛芬双氯芬酸罗非昔布23132362633417种非甾体抗炎药的Networkmeta分析上市后药品安全性研究詹思延教授networkmeta-analysisABC塞来昔上市后药品安全性研究詹思延教授上市后药品安全性研究詹思延教授循证医学的证据金字塔干预效果评价的临床证据分级上市后药品安全性研究詹思延教授循证医学的证据金字塔干预效果评价的临床证据分级上市后药品安全评价AE/安全性的证据分级(供参考)Level研究类型：安全性orADR1a1b1c同质队列研究或病例对照研究的系统评价以人群为基础的队列研究或病例对照研究(可信区间窄）全或无病案系列，大样本多中心RCT2a2b2c小样本RCT临床对照试验或以医院为基础的队列研究以医院为基础的病例对照研究3a3b生态学研究病例系列或病例报告4基于个人经验未经严格论证的专家意见5动物实验或体外实验Source:中国循证医学中心，李幼平，王莉，文进上市后药品安全性研究詹思延教授评价AE/安全性的证据分级(供参考)Level研究类型药物流行病学设计原则明确本次研究的目的和研究推论的总体人群；根据研究目的选择正确的研究方法；在研究设计过程中要始终坚持四项原则代表性可靠性可比性显著性上市后药品安全性研究詹思延教授药物流行病学设计原则明确本次研究的目的和研究推论的总体人群；ADR发生率需观察的病例