仿制药质量和疗效一致性评价申报资料立卷审查技术标准(暂行)

第第页/共37页每个规格原则上应提供每个规格原则上应提供3批（至少1批）参比制剂的考察数据，考察与一致性评价第23页/共37页附件2一致性评价申报资料立卷自查暨审查工作用表填写说明一、品种综合信息1、批准信息（1.1-1.6）应按照申报资料信息填写药品通用名称、商品名、批准文号（包括历年的批准文号）、规格、执行标准、药品有效期。2、申报概况（1.7-1.12）根据《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求》中概要部分内容填写：药品注册及变更批准证明性文件是否提供、临床信息和不良反应是否提供、再评价品种处方工艺是否变更、自评估报告是否提供、是否按照CTD格式提交资料等信息。3、检验报告（1.13）根据（32P.5.4）批检验报告部分内容填写1.13检验报告部分。二、原研产品及参比制剂信息1、原研产品信息（2.1）根据原研产品上市情况填写相关信息。2、参比制剂信息（2.2）按照总局2017年第100号公告以及《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》等规定的要求，选择和确定参比制剂。申报资料应明确注明参比制剂信息，并提供所用参比制剂来源证明资料；凡是采用非总局公布目录产品作为参比制剂的，2.2.1项应选择“其他说明”，同时填写生产企业名称及产品相关信息；如提供了参比品标签/样品照片/说明书中的任意一项，则在相应栏目选“提供”；三项均未提供，选“未提供”。说明书采用网络版本（如PDF格式）打印件，不认可。紧密相关的关键质量属性，例如性状、溶出度/释放度、含量、有关物质等（检验报告可列为附件）。每个规格的参比制剂原则上应提供3批样品的溶出曲线考察数据，以考察其溶出行为的批内和批间均一性。对有文献报道或者研究资料表明有光照、高湿、高温、氧化等条件下不稳定的品种，建议考察参比制剂溶出曲线稳定性，为实验室复核结果的重复性提供支持。三、产品研究信息1、处方组成原料药及辅料（3.1.1-2）：应提供原料药及辅料的批准证明文件、质量标准、检验报告、BSE/TSE风险声明等资料制剂可能含有一个或多个原料药，含有多个原料药的可能存在既有国产来源的原料药也有进口原料药，应根据申报品种处方及提供的证明资料如实填写。如仅提供了部分原料药及辅料有关资料或未提供所有原料药及辅料的有关资料，选“部分提供或未提供”。如为进口仿制药，原辅料的批准证明文件选“其他”项并参照《药品注册管理办法》（局令第28号）等有关规定执行。各项目中，标注为“/”、“或”表示满足其中一项条件即认可；标注为“与”表示应满足所有条件才能认可。药包材（3.1.3）：根据申报资料实际情况填写。如《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》已在申报受理前过期，则应提供再注册受理通知书或有关关联申请材料，否则不认可。相应包材的质量标准复印件，在注册证已注明质量标准号的前提下，可直接认可，否则应提供相应质量标准的复印件。应提供药包材的检验报告。如为进口仿制药，原辅料的批准证明文件选“其他”项并参照《药品注册管理办法》（局令第28号）等有关规定执行。2、制剂再研发处方的再研发（3.2.1）：应参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供原料药的关键理化特性（如BCS分类、晶型、溶解性与pKa、粒度分布等）与制剂生产及制剂性能相关性，提供原料药和辅料相容性的研究资料。提供处方改变的研发过程和确定依据，包括文献信息（如参比制剂的处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容），辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，并重点说明处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。如生产中存在过量投料的问题，应提供过量投料的必要性和合理性的相关研究资料。并说明是否对比参比制剂进行了处方筛选优化研究。如处方组成未变更，则3.2.1.2及3.2.1.5项选择不适用。生产工艺的再研发（3.2.2）：应提供详细的工艺研究资料（包括实验数据及图谱），重点描述生产工艺的主要变更（包括工艺类型和参数、批量、设备等的变化）及相关的支持性验证研究，包括生产工艺变更的基本思路、试验设计、考察指标和方法、试验结果等，以及与原研药或参比制剂的比较研究情况，批量放大过程中的调整等。如果仅涉及生产工艺的局部变更，应重点对变更内容进行研究和验证；如果涉及到生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究和验证。如果处方变更涉及工艺变更，也应提供完整的工艺研究和验证资料。结合变更情况，应重点阐述针对变更所进行的研究和验证工作及自我评价。包括关键步骤及其工艺参数的确定依据以及合理性分析；起始物料、中间体的及工艺参数控制的合理性、变更后生产工艺的合理性和可放大性、验证工作情况等。同时应阐述处方工艺变更前后生产规模、主要生产设备是否发生改变及其对产品质量的影响，如改变，应提供其生产能力、操作参数，说明是否适宜于大生产规模。并应提供临床试验/BE试验样品的批生产记录，且生产批量应符合《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》要求。如生产工艺未变更，则3.2.2.1至3.2.2.3项及3.2.2.9项选择不适用。3、制剂的质量再研究与控制3.1有关物质1）杂质来源分析（3.3.1.1-3）：制剂制备过程中产生的杂质主要有：（1）原料药引入的杂质（3.3.1.1），包含原料药的工艺杂质、副产物、合成中间体等；（2）辅料来源杂质（3.3.1.2），包含辅料引入的工艺杂质，辅料与原料药相容性杂质等。如果没有辅料来源杂质可以选择“不适用”；（3）降解杂质（3.3.1.3）；2）与参比制剂的杂质谱对比研究资料（3.3.1.4）：杂质谱对比研究所采用的有关物质分析方法应提供杂质谱对比用分析方法的研究与验证资料，如采用拟定有关物质测定方法进行杂质谱对比研究，按已提供判断；若研究资料中未明确提及杂质谱对比研究所用方法，应通过提供的相关原始图谱进行对比判断；若未提供相应原始图谱，则按“未提供”判断。3）超鉴定限杂质的定性研究及限度控制（3.3.1.5）：对于杂质谱对比/杂质研究中发现的超过鉴定限度的未知杂质应作进一步的研究，确定其来源，推测其可能的结构，进而判断该杂质对药物安全性的影响；对于在稳定性研究中产生的超过鉴定限度的降解产物也应做相应的研究。无超鉴定限杂质选择“无超限杂质”。4）分析方法的来源与依据（3.3.1.6）：质量研究资料中应提供拟定的有关物质分析方法的来源及筛选、优化过程，指出本方法建立依据，并对方法条件进行一定的优化研究，内容包含但不限于色谱条件筛选、提取方法优化、新分析方法建立等。拟定的分析方法应与能够获取的同品种现行标准分析方法进行对比。5）分析方法的验证资料（3.3.1.7）：拟定的有关物质分析方法应提供分析方法学验证研究资料，并按以下要求判断该研究资料的全面性。采用外标法测定特定性杂质，应包括以下内容：①专属性，杂质的来源，杂质位置的判断（系统适用性试验），主成分与其他杂质的干扰情况。②定量限，检测限。③线性及线性范围。④准确性。⑤精密度及中间精密凰应注意与进样精密度的区别）。⑥耐用性试验。采用校正因子的自身对照法测定特定性杂质，应包括以下内容：①专属性，杂质的来源，杂质位置的判断（系统适用性试验），主成分与其他杂质的干扰情况。②定量限，检测限。③线性及线性范围。④校正因子的测定与计算。⑤精密度及中间精密度（应注意与进样精密度的区别）。⑥耐用性试验。采用自身对照法测定非特定性杂质，应包括以下内容：①专属性，杂质的来源，杂质位置的判断（系统适用性试验），主成分的干扰情况。②检测限。③耐用性试验。采用面积归一化法测定非特定性杂质，应包括以下内容:①专属性，杂质的来源，杂质位置的判断（系统适用性试验），主成分的干扰情况。②检测限。③线性范围（杂质限度的50%-主成分的100%）。④耐用性试验。6）基因毒性杂质的研究与控制（3.3.1.8）对于目前公认的具有基因毒性警示结构或已知致癌的化合物，如磺酸酯类、卤代烃类、黄曲霉毒素、N-亚硝基化合物、偶氮氧化物等，应进行研究并订入质量标准进行控制。）与ICH成员国药典/中国药典标准方法对比（3.3.1.9）如果ICH成员国药典/中国药典已收载，且与ICH成员国药典/中国药典进行了对比，则选择“是"，否则选择“否”。如果日成员国药典/中国药典未收载，则选择“未收载”。含量测定（3.3.2）：质量研究资料中应提供拟定的含量测定分析方法的来源及筛选、优化过程，指出本方法建立依据，并对方法条件进行一定的优化研究；拟定的分析方法应与能够获取的同品种现行标准分析方法进行对比，并提供分析方法学验证研究资料，参照上述有关物质方法学验证的要求判断该研究资料的全面性。青霉素类抗生素聚合物（3.3.3）：申报青霉素类制剂，应提供聚合物的研究内容。如提供聚合物研究资料，应参照上述有关物质方法学验证的要求判断聚合物测定方法学研究与验证的全面性。还需提供与参比制剂进行聚合物含量水平对比考察的内容，判断供试品聚合物含量是否高于原研。残留溶剂（3.3.4）：根据申报资料填写制剂生产过程中使用的有机溶剂，并注明所用的具体溶剂名称。拟定的残留溶剂分析方法应提供分析方法学验证资料，并参照上述有关物质方法学验证的要求判断该研究资料的全面性。其他项目（3.3.5）：制剂的微生物限度和其他项目的质量控制，经研究列入标准，选“研究并列入”；经研究，未列入标准，选“研究未列入”；未进行相应研究，选“未研究”。其他控制项目根据品种具体情况进行填写，并注明属于“研究并列入”或“研究未列入”。批检验报告（3.3.6）：应提供不少于三批连续生产的验证批或生产批样品的检验报告，临床试验/BE试验样品的自检报告及图谱。对照品（3.3.7）：选择标准物质的来源（中检院对照品或国外法定对照品），如提供了参比品标签/样品照片/说明书中的任意一项，则在相应栏目选“提供”；三项均未提供，选“未提供”。如为购买试剂公司的商品，应填写试剂公司名称，并选择是否提供结构确证和标定赋值资料。如为自行或委托配制（签署合作/委托研究协议单位提供的对照品视作自行或委托配制），应选择是否提供制备工艺、结构确证和标定赋值资料。4、制剂的稳定性研究与控制1）稳定性研究样品批量及考察时间（3.4.1）：如果处方工艺有变更要求提交申报资料时至少需提供三批中试规模［注］及以上批次的相关资料。［注］中试规模的生产设备的操作原理与材质、原辅材料的质控要求、处方工艺及流程等均应与商业化生产一致，且批量至少为商业化生产规模的十分之一。处方工艺改变的品种，提交申报资料时至少需提供三批中试规模及以上批次样品的6个月的加速试验和12个月的长期试验数据，样品的有效期和贮存条件将根据长期稳定性研究的情况最终确定。未改变处方工艺的品种，需提供三批样品长期稳定性结果。2）影响因素试验（3.4.2）：影响因素试验中，尚需将样品对光照、高湿、高温之外的酸、碱、氧化和金属离子等因素的敏感程度进行概述。3）加速试验（3.4.3）：稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验。加速试验的标准条件®0℃±2℃/RH75%±5%，如果选择了其他条件，需要提供选择其他条件的依据。同时需提供不少于三批样品的加速试验数据和对应的批号。根据加速试验的结果，必要时应当增加中间条件试验。4）长期试验（3.4.4）:长期试验可选择的条件是25℃±2℃/RH60%±5%或30℃±2℃/RH65%±5%，如果选择了其他条件，需要提供选择其他条件的依据。同时还需提供不少于三批样品的长期试验数据和对应的批号。建议长期试验同时采用30±2℃/65±5%RH的条件进行如长期试验采用30±2℃/65±5%RH的条件，则可不再进行中间条件试验。5）是否缺乏重要质量考察指标（3.4.5）:稳定性试验应对所有重要质量指标进行考察，考察指标是否全面可参考现行版技术指导原则，填写未考察的重要项目。制剂的考察项目应包括:性状（外观）、杂质（包括异构体杂质等）和含量等；另外，还应根据剂型的特点设置能够反映其质量特性的指标，如固体口服制剂的溶出度，缓控释制剂、肠溶制剂的释放度等。6）长期试验在拟定效期内考察指标是否出现显著变化（3.4.6）:药物制剂的“显著变化”包括:（1）含量测定中发生5%的变化（特殊情况应加以说明）；或者不能达到生物学或者免疫学的效价指标。（2）任何一个降解产物超出标准规定。（3）性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分离、再混悬能力、结块、硬度、每揿给药剂量等）超出标准规定。（4）pH值超出标准规定；（5）制剂溶出度或释放度超出标准规定。7）长期试验是否出现超鉴定限杂质（3.4.7）：长期试验中产生的超过鉴定限度的降解产物应作进一步的研究，确定其来源，推测其可能的结构，进而判断该杂质对药物安全性的影响。8）有关物质及含量测定相关图谱（3.4.8-9）：申报资料应提供稳定性研究中有关物质考察的全部图谱，含量检查相关（HPLC、TLC、GC等）图谱。9）储藏条件是否与参比制剂一致（3.4.10）：制剂如与原研品储藏条件一致，则选“是”，否则为“否”。如为“否”应提供相应的数据支持并进行分析论证。10）后续稳定性研究承诺和稳定性研究方案（适用于处方、工艺有改变的品种）（3.4.11）：处方、工艺有改变的品种应提供后续稳定性研究承诺和稳定性研究方案，处方、工艺没有改变的品种选择“不适用”。四、体外（溶出曲线相似性）评价1、溶出开发过程和溶出度方法的验证（4.1