普通肝素和低分子量肝素

关于普通肝素和低分子量肝素第1页，共23页，2022年，5月20日，0点35分，星期五AntihemostaticEffectsofHeparin

作用环节效果

结合AT-Ⅲ，使因子Ⅱa、Ⅹa、抗凝的主要机理。肝素分子内的戊糖残基提

Ⅸa、Ⅻa失活供结合位点。实际上功能成分仅占三分之一

结合肝素辅因子Ⅱ，使Ⅱa失活辅助抗凝作用，需要高浓度的肝素

与血小板结合抑制血小板的生理功能，导致肝素的副作用——出血。分子量越大，与血小板结合能力越强，出血的危险性越高

第2页，共23页，2022年，5月20日，0点35分，星期五肝素的作用环节ⅪaⅨaⅡa

ⅫaⅩaATⅢ/HeparinFibrinogenFribrinⅧⅧaⅤⅤa

肝素通过抑制Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅱa发挥抗凝作用。但Ⅹa和Ⅱa对ATⅢ/Heparin的作用最敏感，而后者比前者更敏感10倍。第3页，共23页，2022年，5月20日，0点35分，星期五肝素的抗凝机理+没有肝素存在时，ATⅢ的功能位点没有充分暴露，其结合凝血因子的过程很缓慢。肝素通过高亲合力的戊糖基，结合ATⅢ分子结构中的赖氨酸残基，后者的四级构象发生改变，ATⅢ暴露功能位点，与凝血因子共价结合，抑制过程显著加速。ATⅢ与凝血因子共价结合后，肝素分子即脱离ATⅢ-凝血因子复合物，并可循环利用。ATⅢATⅢATⅢ凝血因子凝血因子凝血因子HeparinHeparin55第4页，共23页，2022年，5月20日，0点35分，星期五5HeparinATⅢⅡa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa这一段氨基戊糖残基，是肝素与ATⅢ结合的唯一功能位点。人工合成的这一功能片段已经进入临床试验。第5页，共23页，2022年，5月20日，0点35分，星期五肝素抑制Ⅱa和Ⅹa的条件不同ATⅢATⅢ513513ⅡaⅩa

为了抑制Ⅱa，不仅需要肝素分子结构中的戊糖残基与ATⅢ结合，还需要长度至少为13碳糖同时与Ⅱa结合。因此，肝素的糖基侧链至少为18碳时才能充分结合并抑制Ⅱa。

抑制Ⅹa只需要肝素的戊糖残基与ATⅢ结合，不需要同时与Ⅹa结合。所以，即使是小分子肝素也能抑制Ⅹa。第6页，共23页，2022年，5月20日，0点35分，星期五第7页，共23页，2022年，5月20日，0点35分，星期五大部分LMWH的糖基侧链都不到18个碳。所以，与UFH不同的是，LMWH不能结合Ⅱa。LMWH仍具有与ATⅢ结合的功能位点，所以，UFH和LWMH结合Ⅹa的能力没有差别。UFH：antiⅩa/antiⅡa=1LMWH：antiⅩa/antiⅡa=2～4LMWH第8页，共23页，2022年，5月20日，0点35分，星期五衡量LMWH品质的指标：AntiⅩa/AntiⅡaAnti-XaAnti-IIa比率

(IU/mg干质)(IU/mg干质)

Enoxaparin

依诺肝素(克赛)102.824.94.1Nadroparin

那屈肝素(速碧林)103.629.93.5UFH 普通肝素193 1931.0第9页，共23页，2022年，5月20日，0点35分，星期五UFH的药代动力学UFH静脉给药时，只有药量的三分之一有机会和ATⅢ结合。其余部分则与血管内皮细胞、其他血浆蛋白结合，或被巨噬细胞吞噬。所以，UFH在不同患者体内的代谢情况相差悬殊，难以预测。UFH的排泄与剂量不成比例，因此给药剂量不同，T1/2不恒定，难以掌握。UFH的用药原则：静脉持续点滴，首剂给予负荷量，快速达到预期APTT。第10页，共23页，2022年，5月20日，0点35分，星期五UFH的给药原则APTT-GUIDED

APTT初始剂量及调整剂量下次APTT测定的间隔时间治疗前测量基础APTT初始剂量：80IU/kg静注，18IU/kgh静滴4-6hAPTT＜35s（＜1.2Nor）80IU/kg静注，遂增加静滴剂量4IU/kgh6hAPTT35-45s（1.2-1.5Nor）40IU/kg静注，遂增加静滴剂量2IU/kgh

6hAPTT46-70s（1.5-2.3Nor）无需调整剂量

6hAPTT71-90s（2.3-3.0Nor）减少静脉滴注剂量2IU/kgh6hAPTT＞90s（3.0Nor）停药1h,然后减少剂量3IU/kgh后恢复静滴6h第11页，共23页，2022年，5月20日，0点35分，星期五LWMH与血浆蛋白和细胞结合减少的临床意义结合的靶蛋白/细胞结果临床意义凝血酶（Ⅱa）主要抑制Ⅹa。抗Ⅱa/抗Ⅹa降低不影响APTT血浆蛋白、内皮细胞抗凝效果更易预测生物利用度高，不必监测抗凝效果巨噬细胞肾脏机制排泄、剂量依赖排泄机制T1/2延长。QD皮下给药也有效血小板肝素诱导的血小板抗体产生减少血小板减少症发生率显著降低成骨细胞破骨细胞激活减少骨质疏松发生率降低

第12页，共23页，2022年，5月20日，0点35分，星期五LMWH的用药原则

WEIGHT-ADJUSTED

100IUanti-Ⅹa/kg低分子肝素钙（速碧林）：95IUanti-Ⅹa/0.01ml，Q12h，sc低分子肝素钠（克赛）：100IUanti-Ⅹa/0.01ml，Q12h，sc————0.01ml/kg例：DVT/PE患者，体重75kg：0.75mlLMWH第13页，共23页，2022年，5月20日，0点35分，星期五使用LMWH需要注意的问题一般情况下使用LMWH不需监测两种情况例外（LMWH剂量难以确定）肥胖患者（＞80-100kg）肾功能衰竭患者

——血antiⅩa活动度（0.8-1.0IU/mL）第14页，共23页，2022年，5月20日，0点35分，星期五

FromtheFoodandDrugAdministration

StuartLNightingaleMD

AssociateCommissionerforHealthAffairs(JAMA1993;270/14:1672)“FDAisalertingphysiciansandotherhealthprofessionalstoimportantconsiderationsintheuseofLMWHs,mostparticularlytothefactthatLMWHscannotbeusedinterchangeably,unitforunit,withheparin,norcanoneindividualLMWHbeused

interchangeablywithanother."“FDA提请医生和其他医务人员在使用时应该特别考虑到，低分子肝素不可以与普通肝素简单地按单位进行换算；某一低分子肝素也不可与另一低分子肝素交替使用。FDA的告诫第15页，共23页，2022年，5月20日，0点35分，星期五国际心脏论坛(ICF)指南“虽然低分子肝素在许多方面相似，分子结构的差异导致与其相关的抗Xa/IIa比值以及药效学的不同。这些化合物应该被判断为不同的治疗药物”“AlthoughLMWHsaresimilarinmanyrespects,thedifferencesinmolecularstructureresultindifferencesinrelativeanti-factorXaandanti-factorIIaandinpharmacokineticproperties.Thesecompoundsshouldthereforebeconsideredtobedistincttherapeuticagents"

AntmanEM,etal.AmHeartJ2000;139:461-75第16页，共23页，2022年，5月20日，0点35分，星期五肝素的使用指征：预防血栓栓塞的发生普外手术骨科手术：关节置换、髋关节骨折修复急性脊髓损伤多发创伤缺血性中风心血管支架术后防止冠脉再狭窄第17页，共23页，2022年，5月20日，0点35分，星期五肝素的使用指征：治疗血栓栓塞性疾病静脉血栓栓塞症（DVT和PE）不稳定心绞痛和非Q波心梗缺血性脑中风第18页，共23页，2022年，5月20日，0点35分，星期五LMWH&UFH的对比研究——DVT&PE第19页，共23页，2022年，5月20日，0点35分，星期五Meta-analysis——

LMWH和UFH治疗DVT和PE的对比研究药物LMWHUFHp速碧林20/36132/3550.07克赛13/31420/3200.23

注:LMWH给药：按体重调整剂量，皮下注射，没有监测。

UFH给药：静脉，根据APTT调整剂量

随访3-6月的复发情况第20页，共23页，2022年，5月20日，0点35分，星期五Meta-analysis——

LMWH和UFH治疗DVT和PE的对比研究

大出血的发生情况药物LMWHUFHp速碧林4/44610