低分子肝素应用现状与选择课件

低分子肝素应用现状与选择速碧林临床研究依诺肝素临床研究达肝素临床研究不同LMWH之间的对照研究新型抗凝药物

-磺达肝素

LMWH应用现状与选择FRAX.I.S.研究比较

—速碧林与UFH对UA/NSTEMI的疗效第1组第2组第3组4周3个月临床评估6天±2MI死亡PTCACABG安全性

14天输注肝素输注速碧林

输注速碧林第二阶段输注肝素IV：以aPTT调节速碧林®SC86anti-XaIU/kgbid询问第三阶段第一阶段临床评估临床评估临床评估速碧林®

SC86anti-XaIU/kgbid+阿司匹林剂量加到325mg/d+阿司匹林剂量加到325mg/d+阿司匹林剂量加到325mg/dTheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562多中心前瞻性随机双盲，3468例患者随机分组14天复合终点：心源性死亡+MI+难治性心绞痛或UA再发FRAX.I.S6天组*:复合终点速碧林0.1ml/10kgbid与“金标准”UFH疗效相当14,913,818,117,80369121518216D14D%TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562p=ns*)AprolongationofFraxiparinetreatmentupto14daysdidnotshowadditionalbenefitUFH速碧林6D速碧林与UFH最佳治疗疗效相当速碧林与UFH最佳治疗疗效相当FRAX.I.S6天组*:死亡或MI的硬终点第6天时96.9%的患者没有发生MI或死亡3,13,14,55,301234566D14D%TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562*)AprolongationofFraxiparinetreatmentupto14daysdidnotshowadditionalbenefitp=nsUFH速碧林

6D速碧林临床研究依诺肝素临床研究达肝素临床研究不同LMWH之间的对照研究新型抗凝药物

-磺达肝素

LMWH应用现状与选择SYNERGY研究设计至少满足2个条件:年龄

60ST(不稳定)或CK-MB或肌钙蛋白(+)

依诺肝素IVUFH主要终点:30天时死亡或MI事件高风险

ACS患者随机

(n=10,000)早期介入治疗策略其它治疗参照AHA/ACCGuidelines(ASA,-blocker,ACE,氯吡格雷,GPIIb/IIIa)60U/kg12U/kg/hr(aPTT50-70sec)1mg/kgSCQ12HTheSYNERGYTrialInvestigatorsetal.JAMA2004;292:45-54Mahaffeyetal.AmHeartJ2005;149:581-90

依诺肝素 UFH

(n=4993) (n=4985) Pvalue

% %GUSTO严重事件 2.7 2.2 0.08TIMI严重出血-clinical: 9.1 7.6 0.008

CABG相关 6.8 5.9 0.08

非CABG相关 2.4 1.8 0.03

H/H*drop 15.2 12.5 <0.001输血 17.0 16.0 0.16颅内出血 <0.1 <0.1 NS*H/H:血红蛋白和或

红细胞压积TheSYNERGYTrialInvestigatorsetal.JAMA2004;292:45-54Mahaffeyetal.AmHeartJ2005;149:581-90针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的UA/NSTEMI患者给予早期介入治疗的随机开放研究SYNERGY研究中依诺肝素增加了

TIMI严重出血事件风险TIMI25研究对比依诺肝素与UFH疗效STEMI<6h

适用纤溶药物纤溶药物由医生选择

(TNK.tPA.rPA.SK)

UFH60U/kg

Inf12U/kg/hfor>48h

依诺肝素

<75岁:30mgIVbolus

sc1.0mg/kgq12h(HospDC)

>75岁:Nobolus

sc0.75mg/kgq12h(HospDC)双盲30天

主要疗效终点:死亡/MI

主要的安全性终点:TIMI严重出血ASAUPDATEwExTRACT-TIMI23Reference与UFH相比依诺肝素显著降低主要终点

事件(死亡或非致命性MI)相对风险17％相对风险:0.83(0.77–0.90)p<0.0001

依诺肝素UFH051015202530天03691215主要终点事件(%)相对风险:0.90(0.80–1.01)

p=0.08相对风险:0.77(0.71–0.85)

p<0.000148h8days9.9%12.0%4.7%5.2%7.2%9.3%RRR17%*ITT:Intent-to-treat28AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68速碧林临床研究依诺肝素临床研究达肝素临床研究不同LMWH之间的对照研究新型抗凝药物

-磺达肝素

LMWH应用现状与选择3048例不稳定CAD患者1222例入选介入治疗1235例入选非介入治疗达肝素150U/kg持续3个月达肝素150U/kg持续3个月空白对照空白对照排除591例6个月后评估：主要疗效终点:死亡/MIFRISCIIInvestigators.Lancet1999;354:708-15.FRISCII研究达肝素与血管重建

对不稳定冠心病的疗效速碧林临床研究依诺肝素临床研究达肝素临床研究不同LMWH之间的对照研究新型抗凝药物

-磺达肝素

LMWH应用现状与选择依诺肝素1mg/kgSCbid+替罗非班随机分组

速碧林87IU/kgbid+替罗非班

依诺肝素组（n=36)

那屈肝素组(n=32)用药5天主要心脏事件：难治性心绞痛、急性心肌梗死、死亡、卒中和紧急血管重建研究目的：比较依诺肝素和速碧林对使用血小板糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂治疗的高危不稳定心绞痛患者主要心脏事件(MACE)的影响患者入选标准：68例不稳定心绞痛患者有下列高危因素之一：

1）肌钙蛋白T或I增高

2）心电图显示ST段压低

3）有心肌梗死、经皮冠状动脉干预及旁路手术史

4）静息心绞痛时间延长（发作时限>10min，24小时内发作次数≥2次）速碧林与依诺肝素的对照研究OkmenE,OzenE,UyarelH,etal.JpnHeartJ2003Nov;44(6):899-906.比较速碧林和依诺肝素组患者两组主要心血管时间发生率*：P=NSOkmenE,OzenE,UyarelH,etal.JpnHeartJ2003Nov;44(6):899-906.n=32n=36速碧林和依诺肝素对心脏事件的疗效无显著性差异6123012155.5190014190102030405060708090100急性MI再发心绞痛死亡中风紧急血管重建主要心血管事件总数发生率（％）速碧林组依诺肝素组依诺肝素组（n=643)速碧林组(n=628)依诺肝素4000IU(40mg)qd随机分组

速碧林2850IU(0.3ml)qd用药9±2天主要有效性终点为第12天混合DVT、有症状DVT或PE的发生率；主要安全性终点为严重出血比较速碧林(0.3ml)和依诺肝素(40mg)预防结直肠癌术后患者静脉血栓的疗效和安全性研究SimonneauG,etal.JThrombHaemost2006Jun21速碧林(0.3ml,qd)预防VTE疗效

优于依诺肝素(40mg,qd)比较治疗后不同时间速碧林和依诺肝素组患者有症状VTE的发生率*：p=0.01†有症状VTE包括肺栓塞*†SimonneauG,etal.JThrombHaemost2006Jun217.311.502468101214速碧林组依诺肝素组发生率（％）速碧林(0.3ml,qd)的出血发生率

低于依诺肝素(40mg,qd)

比较速碧林和依诺肝素组患者出血的发生率（第12天）*：p=0.0012*SimonneauG,etal.JThrombHaemost2006Jun21肝素诱导的血小板减少症(HIT)的作用机理免疫球蛋白G抗体(IgG)肝素血小板因子4(PF4)WarkentinT.HITLessonslearned.JournalofPathophysiologyofHaemostasisand

Thrombosis;2006(1-2);50-7免疫复合物与血小板Fc受体结合

血小板减少症

血栓免疫复合物(PF4-肝素-IgG)血小板激活血小板聚集凝血系统激活HIT诊断标准血小板计数从基线水平降低50%，可有也可无血栓性并发症典型症状出现在使用肝素后5-14天，无论使用多大剂量、何种类型或何种途径，发生HIT风险相当1型HIT表现为短暂、轻微和非免疫介导，发生较早，一般在开始治疗后4天内。1型HIT通常没有症状，并可逆转2型HIT严重，为非一过性并且由免疫介导，常发生在开始肝素治疗后4-14天，但也可早至12小时。2型HIT通常有血栓性并发症目前PCI患者通常是早期出院，结果给诊断HIT带来很大困难。许多接受肝素治疗的CAD患者可以再次发生血栓，此时应注意鉴别磺达肝素商品名：安卓®预防VTE适应症已获中国SFDA批准，2008年下半年上市ACS适应症2007年欧洲获得批准，2009年8月中国获批IIaIIaIIII纤维蛋白原纤维蛋白凝块外源性途径内源性途径ATXaXaATAT

磺达肝素XaXa抗凝血酶磺达肝素：第一个Xa因子抑制剂AdaptedwithpermissionfromAdaptedwithpermissionfromTurpieTurpieAGGAGGetal.etal.NNEnEnglglJMed.JMed.2001;3442001;344:619.:619.凝血酶NSTEACS患者，胸部不适<24h至少符合下列3项中的2项：年龄>60岁，ST段Δ，心肌坏死标志物磺达肝素OASIS5研究设计：随机、双盲,

阿司匹林、氯吡格雷、GPIIb/IIIa抑制剂,

根据当地实际情况制定导管/PCI计划随机分组依诺肝素1mg/kgsc每日2次主要终点：疗效：第9天死亡、MI、难治性心肌缺血(RI)安全性：第9天严重出血风险获益：第9天死亡、MI、难治性心肌缺血、严重出血次要终点：在30天和6个月分别观察上面每一组分假设：首先检验非劣效性，然后检验优效性结果PCI<6h，不加用UFHPCI>6h，IVUFH同时用IIb/IIIa抑制剂65U/kg不用IIb/IIIa抑制剂100U/kgPCI<6h：IV磺达肝素2.5mg

不用IIb/IIIa抑制剂，没用应用IIb/IIIa抑制剂PCI>6h：IV磺达肝素2.5mg同时用:以及5.0mg不用IIb/IIIa抑制剂排除年龄<21岁

存在任何依诺肝素禁忌出血性卒中<12月肌酐>3mg/dL/265umol/LN=20,0002.5mgsc每日1次­时间（天）累计风险0.00.010.020.030.040123456789风险比0.5395%CI0.45-0.62P<<0.00001OASIS5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-76依诺肝素磺达肝素OASIS5研究治疗9天的严重出血风险磺达肝素与依诺肝素相比，降低严重出血风险48%时间（天）累计风险0.00.010.020.03036912151821242730风险比0.8395%CI0.71-0.97P=0.022依诺肝素磺达肝素OASIS5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-76OASIS5研究治疗30天死亡事件磺达肝素与依诺肝素相比，降低死亡事件主要终点17%磺达肝素TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30OASIS－612,092STEMI患者<12小时内症状发作随机标准治疗磺达肝素明显降低30天的死亡及再梗死率UFH或空白对照磺达肝素HR:0.8695%CI:0.77-0.96p=0.00800.020.040.060.080.100.120.140.16036912151821242730累积危险率天磺达肝素:9.7%(585事件)UFH或空白对照:11.2%(677事件)TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-3000.0020.0040.0060.0080.0100.0120.0140.016HR:0.79(95%CI:0.58-1.09)p=0.15累积危险率天036912301518212427UFH或空白对照磺达肝素磺达肝素:1.0%(61事件)UFH或空白对照:1.3%(79事件)TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30磺达肝素并没有增加30天严重出血事件发生磺达肝素的优势与局限获益明确优于依诺肝素出血和缺血的相对风险显著降低填补治疗建议中的空白单用有导管血栓风险，PCI术中应与UFH合用肝素－低分子肝素－磺达肝癸钠

普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠蛋白、内皮细胞、巨噬细胞

高低无生物利用度(SC)15-30%90%100%激活血小板