继发性骨质疏松症课件

糖皮质激素性骨质疏松症

（GIO*）*GIO：Glucocorticoid-InducedOsteoporosis风湿病相关的继发性骨质疏松目录继发性骨质疏松的概要风湿病相关OP的发生机制及流行病学GIO的发生机制GIO的流行病学研究进展各国GIO防治指南介绍及防治现状分析继发性骨质疏松继发性骨质疏松症是由于疾病或药物等原因所致骨质疏松风湿病相关的继发性骨质疏松症的病因包括：结缔组织疾病药物（糖皮质激素等）2005年，中国原发性骨质疏松症诊治指南继发性骨质疏松症的概念继发性骨质疏松症是由于疾病或药物等原因所致的一种以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病(WHO)中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊治指南(讨论稿).中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编.2006年5月.电镜下正常骨微结构：骨密度高，骨小梁壮而坚硬，不易骨折电镜下骨质疏松症表现：骨密度低，骨小梁脆而疏松，易发生骨折符合骨质疏松症诊断标准或发生脆性骨折有过>3个月应用糖皮质激素即可诊断为GIOP有风湿病史即可诊断为风湿病相关的继发性骨松骨质疏松症的诊断标准中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊治指南(讨论稿).中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编.2006年5月.T值：骨密度低于同性别、同种族健康成人的骨峰值的标准差正常≤-1和以上 骨量减少-1～-2.5 骨质疏松≤-2.5 严重骨质疏松≤-2.5和至少一处骨折目录继发性骨质疏松的概要风湿病相关OP的发生机制及流行病学GIO的发生机制GIO的流行病学研究进展各国GIO防治指南介绍及防治现状分析继发骨质疏松的常见结缔组织疾病类风湿性关节炎系统性红斑狼疮干燥综合征皮肌炎混合性结缔组织病2005年，中国原发性骨质疏松症诊治指南Copyright©2006AmericanSocietyforClinicalInvestigationRoss,F.P.etal.J.Clin.Invest.2006;116:1140-1149Roleofcytokines,hormones,steroids,andprostaglandinsinosteoclastformationRA和SLE通过多个途径引起骨量的流失AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.破骨细胞：聚集、分化骨形成骨吸收OxidizedLDL明显增高骨量丢失SLERAIL-17升高OPG下降对RANKL的活化TNF-α、IL-1对破骨细胞的直接作用破骨细胞成熟成骨细胞成熟活化

结缔组织疾病导致骨密度下降ClinRheumatol(2003)22:213-217强直性脊柱炎病人骨形成标志物

——骨保护素(OPG)水平下降TheJournalofRheunatology2004;31:11类风湿性关节炎骨吸收标志物的升高骨代谢标志物类风湿性关节炎N=184健康对照组N=118P值吡啶诺林5243<0.002脱氧吡啶诺林1613<0.001N-端肽4437<0.009C-端肽I型胶原190151<0.024Rheumatology2000;39;742-744糖皮质激素性骨质疏松症(GIO)1932年，美国神经外科医生HarveyCushing首次描述了内源性皮质醇增多症导致的骨密度降低和骨折11954年（强的松开始用于类风湿性关节炎仅几年），研究人员报道了外源性糖皮质激素对骨骼的不良影响21.CushingH.BullJohnsHopkinsHosp1932,50:137–95.2.CurtisPH,etal.JAMA1954,156:467–9.3.HansenLB,etal.AmJHealth-SystPharm.2004,61:2637-56.糖皮质激素性骨质疏松症(GIO)1999年在GardoneRiviera举行的第一届国际GIO会议才真正对GIO有了一个总体的重视GIO是继发性骨松中的第一位原因，在所有原因所致的骨松中排第三位。今年10月在Napolis举行的第五届国际GIO会议上，对GIO的分子细胞机制，临床表现特征、危险及治疗做了一个全面的论述。糖皮质激素所致骨质疏松的机理早期造成骨形成减少的机制:

激素使RANKL活性增加;补骨素（OPG）水平的下降（抑制RANKL的作用）;破骨细胞凋亡减少，骨吸收明显增加；晚期造成骨形成减少的机制:

①通过对抗Wnt/β-catenin信号通路，保持糖原合成酶激酶β3（GSK-β3）处在活性状态，达到抑制成骨细胞分化。②通过活化CCAAT扩增结合蛋白家族核因子及激活过氧化物酶体活性增殖γ2（PPARγ2），减少骨髓间质细胞向成骨细胞转化而诱导骨髓间质细胞向脂肪细胞转化。

③皮质激素抑制胰岛素样生长因子，从而抑制成熟成骨细胞功能，促进成骨细胞和骨细胞的凋亡。Copyright©2006AmericanSocietyforClinicalInvestigationKrishnan,V.etal.J.Clin.Invest.2006;116:1202-1209ElementsofWnt/{beta}-cateninsignalingCopyright©2006AmericanSocietyforClinicalInvestigationKrishnan,V.etal.J.Clin.Invest.2006;116:1202-1209Wnt/{beta}-cateninsignalingregulatesosteogenesisthroughmultiplemechanisms糖皮质激素所致骨质疏松的机理Bone.2001;29(6):498-505Bone.2001;29(6):498-505糖皮质激素性激素合成和分泌钙重吸收↓PTH↑PTH敏感性↑钙吸收↓吞噬↑代谢↓增殖↓增殖↑骨吸收↑骨质疏松GIOP的骨骼内机制：

促进破骨细胞介导的骨吸收AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.糖皮质激素破骨细胞细胞聚集分化骨骼表面结合能力糖皮质激素对骨吸收作用的具体机制研究尚不如对骨形成作用的研究那么明确骨形成骨吸收骨量丢失GIOP的骨骼内机制：

对骨骼局部因子的调节AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.骨骼局部因子IGF：胰岛素样生长因子；IGFBP：IGF结合蛋白；IGFBP-rPs：IGFBP相关蛋白；HGF：肝细胞生长因子RANKL：细胞核因子κB受体活化因子配基；CSF-1：集落刺激因子-1；OPG：护骨素PGE2：前列腺素E2；PGHS-2：前列腺素合成酶-2生长因子细胞因子前列腺素类

IGF-1IGF-II受体

IGFBPs-3,4,5IGFBP-rPsHGF骨粘连蛋白(osteonecti)PGE2RANKLCSF-1OPGPGHS-2糖皮质激素通过影响局部生长因子、细胞因子及前列腺素的合成、释放或受体结合能力，从而影响骨形成和骨吸收糖皮质激素骨形成骨吸收骨量丢失GIOP的骨骼外机制：

对体内激素的影响1.Alesci

S,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.2.HansenLB,etal.AmJHealth-SystPharm.2004,61:2637-56.3.张秀珍.主编上海科技教育出版社.2003。P61.性激素是骨代谢的重要调节因素，性腺机能减退与骨质疏松的形成密切相关1糖皮质激素可降低垂体促性腺激素水平和抑制肾上腺雄激素的合成2，3促黄体生成素（LH）促肾上腺皮质激素（ACTH）雌二醇睾酮雄烯二酮睾酮雌酮糖皮质激素糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失成骨细胞：分化、增殖、凋亡影响骨骼局部因子合成肠钙吸收尿钙排泄PTH性激素合成AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.破骨细胞：聚集、分化骨形成骨吸收糖皮质激素骨内主要途径骨外主要途径骨量丢失目录继发性骨质疏松的概要风湿病相关OP的发生机制及流行病学GIO的发生机制GIO的流行病学研究进展各国GIO防治指南介绍及防治现状分析糖皮质激素在各种疾病中的应用(美国)美国健康管理组织（HMO）数据库，3031例使用相当于强的松5mg以上的糖皮质激素剂量至少90天的患者FeldsteinAC,etal.OsteoporosInt,2005,16:2168-74.COPD：慢性阻塞性肺病RA：类风湿性关节炎IBD：炎性肠病SLE：系统性红斑狼疮MS：多发性硬化病25.821.417.216.17.35.94.83.43.21.30.5051015202530COPD哮喘RA风湿性多肌痛IBD器官

移植关节炎结缔

组织病SLE结节病MS患者比例（%）糖皮质激素的应用时间与疾病关系vanStaaTP,etal.QJMed,2000,93:105-11.关节疾病的患者接受长期、持续糖皮质激素治疗的可能性最高，COPD患者最短关节病与COPD接受口服糖皮质激素治疗2年以上的患者比例分别为19.3%和6.1%关节病消化系统疾病神经系统疾病皮肤炎症COPD治疗时间(月)01020304050603691215182124应用率(%)糖皮质激素应用：按年龄分层英国GRPD中，成年患者的口服糖皮质激素应用率约为0.9%，70-79岁患者的应用率为2.5%，是应用率最高人群vanStaaTP,etal.QJMed,2000,93:105-11.中等剂量：2.5-7.5mg/d高剂量：>7.5mg/d低剂量：<2.5mg/d应用率(%)年龄(岁)00.20.40.60.81.01.21.41.620-2930-3940-4950-5960-6970-79≥8020-2930-3940-4950-5960-6970-79≥80女性男性糖皮质激素治疗的常见并发症AnnRheumDis.2002Jan;61(1):32-6.

糖皮质激素提高骨质疏松的发病率徐胜前等，临床内科杂志，2004，21，11.糖皮质激素应用者BMD低于同龄和同性别人群的预计值（荟萃分析）GC使用者的BMD占

预计值百分比（%）vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:777–87.(50项研究,

n=2305)(37项研究,

n=1955)(15项研究,

n=591)糖皮质激素治疗导致骨量流失vanStaaTP,etal.Osteoporos

Int,2002,13:777–87.AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.BolingEB.ClinicalTherapeutics,2004.26(1):1-14.多项纵向研究显示：糖皮质激素在治疗数星期后骨量开始流失，最初数月骨量流失迅速，1年后流失率达到5-15%1,2长期接受糖皮质激素治疗（1年以上）的患者骨质疏松症发生率高达30-50%3<10mg/天>10<20mg/天>20mg/天腰椎BMD流失(%)1210864200369121518212427303336(月)最初6个月，剂量越大越明显骨折发生率与糖皮质激素用量成正比0.991.551.772.592.275.180123456髋骨椎骨骨折危险系数<2.5mg/日2.5-7.5mg/日≥7.5mg/日JBoneandMinerRes,2000;15(6):993～1000目录继发性骨质疏松的概要风湿病相关OP的发生机制及流行病学GIO的发生机制GIO的流行病学研究进展各国GIO防治指南介绍及防治现状分析必须重视GIO的防治糖皮质激素治疗1年以上的骨质疏松发生率达30-50%糖皮质激素治疗患者的骨折发生率比不接受糖皮质激素治疗者高1.3-2.6倍然而：接受糖皮质激素长期治疗的患者中只是部分接受了骨质疏松症的预防同时，多种潜在的慢性疾病也会加重骨骼的破坏BolingEB.ClinicalTherapeutics,2004.26(1):1-14.中国GIO诊治指南中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.糖皮质激素性骨质疏松症诊治指南(讨论稿).中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编.2006年5月.对于长期应用糖皮质激素治疗的病人应每6-12月检测BMD一般措施：尽量减少糖皮质激素用量、更换剂型或给药途径；充足营养和足够的饮食钙摄入，适当的负重体育活动、戒烟、忌酒基础药物治疗：钙剂和维生素D联合使用药物治疗：必要时应给予抗骨质疏松药物治疗骨吸收抑制剂：双膦酸盐、HRT、降钙素美国风湿病学会(ACR)GIOP防治建议治疗≥3个月改善生活方式（禁烟、减少饮酒量）适当负重体育运动补充钙剂和维生素D处方二膦酸盐（绝经前妇女慎用）长期治疗改善生活方式（禁烟、减少饮酒量）适当负重体育运动

补充钙剂和维生素D性激素替代治疗（如果存在性腺功能障碍或有其他临床使用指征）检测腰椎和/或髋部BMDBMD异常（T值<-1），处方二膦酸盐（绝经前妇女慎用），禁忌或不耐受二膦酸盐者采用降钙素BMD正常，随访并每年或每两年检测BMDAmericanCollegeofRheumatologyAdHocCommitteeonGlucocorticoid-InducedOsteoporosis.ArthritisRheum,2001,44:1496–1503.正在应用糖皮质激素（剂量相当于强的松≥5mg/d）治疗的患者英国GIO防治指南BoneandToothSociety,NationalOsteoporosisSociety,RoyalCollegeofPhysicians(2002)Glucocorticoid-inducedosteoporosis:guidelinesforpreventionandtreatment.RoyalCollegeofPhysicians,London脆性骨折的定义40岁后因轻微创伤引起的骨折，包括前臂、腰椎、髋部、肋骨和骨盆一般措施尽量降低糖皮质激素剂量如果可能，考虑采用非糖皮质激素治疗，如硫唑嘌呤考虑应用其它糖皮质激素给药途径保持充足营养，特别是充足的钙和维生素D摄入规律的负重锻炼保持体重戒烟、忌酒如果可能，评估跌倒危险和给予相应的建议1脆性骨折史患者的进一步检查：全血细胞计数（FBC）、血沉（ESR）骨骼和肝脏功能检查（钙、磷、碱性磷酸酶、白蛋白、谷丙转氨酶/γ-谷氨酰转肽酶（ALT/γGT））血清肌酐血清促甲状腺激素（TSH）如果需要：腰椎和胸椎侧位X线检查血清副蛋白和尿BenceJones蛋白检验同位素骨扫描女性：如果激素状态不明，检测血清促卵泡素（FSH）男性：检测血清睾酮、黄体生成素（LH）、性激素结合球蛋白（SHBG）血清25（OH）D和PTH如果需要，检查BMD2根据年龄和骨折可能性采取合适的治疗3

维生素D和钙通常作为辅助治疗。激素替代治疗在女性指雌激素替代治疗、男性则指睾酮治疗。（L）指该药物被批准用于GIO治疗年龄≥65岁脆性骨折史或糖皮质激素治疗期间发生骨折进一步检查1T值>0T值0～－1.5T值≤-1.52确定一般措施的实施一般措施一般措施建议治疗方案3：阿仑膦酸盐（L）阿法骨化醇降钙素骨化三醇氯屈膦酸盐依替膦酸盐（L）激素替代治疗帕米膦酸盐利塞膦酸盐（L）无需重复检查BMD，除非需要使用非常高剂量的糖皮质激素如果长期服用糖皮质激素，每隔1-3年检查1次BMD年龄＜65岁使用或计划口服糖皮质激素≥3个月无脆性骨折史BMD检查(D