MD-HPV-HPV检测临床关注的问题课件

HPV检测临床关注的问题王丽鸽2015.3.13No.MD-HPV-20150304-01内容提纲HPV与宫颈癌背景介绍案例分享HPV检测临床关注的问题123已被证实导致子宫颈癌的病因

——人乳头瘤病毒(HPV)人乳头状瘤病毒被证实是导致子宫颈癌的病因（哈拉尔德-豪森）HPV的型别有100多种WHO确认的与子宫颈癌相关的高危型HPV有14种：HPV16,18,

31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,66,682008年诺贝尔生理学或医学奖得主贡献：发现HPV和子宫颈癌的关系宫颈癌是威胁中国妇女健康和生命的主要杀手

新发病例

宫颈癌死亡病例130，000/年20，000-30，000/年中国宫颈癌的发病率

宫颈癌发病有明显的年轻化趋势宫颈癌（CC）是感染性疾病

是可以预防

是可以治疗、治愈和消灭的致癌病毒是人乳头瘤病毒（HPV）

是人类癌瘤发病中

唯一可以完全确认的致癌病毒

高位HPV的持续感染才可能诱发宫颈癌预防HPV

infection就可以预防CC没有HPV

infection就可以不罹患CCHPV在宫颈癌防治中的重要地位SIL=Squamousintraepitheliallesion-CIN:Cervicalintraepithelialneoplasia内容提纲HPV与宫颈癌背景介绍案例分享HPV检测临床关注的问题123筛查项目-cobasHPV检测：HPV检测结果：HPV18(-)，HPV16(+)，其它HPV12种(-)筛查项目-阴道镜活检结果：阴道镜活检结果：（宫颈）CIN2-3累及腺体综合分析与诊断：CIN3累及腺体治疗：建议行宫颈锥切术患者于2014.09.26行宫颈锥切术，锥切组织送活检锥切组织活检结果：“子宫颈”原位癌，累及腺体术后管理：治疗：抗炎对症治疗管理：密切随访，6月后进行HPV+TCT联合筛查内容提纲HPV与宫颈癌背景介绍案例分享HPV检测临床关注的问题123一过性HPV感染(+)(-)HSIL&CCLSILHPV检测方法需要有判定标准（cut-off)HPV检测的目的：发现真正有高风险的人群，而非检测单纯的HPV感染者(FromLangJH,WangS)HPV检测方法---必须平衡临床敏感度和特异度不需要检测出每一个高危型HPV（hrHPV)阳性的妇女HPV检测目的是：发现当前有CIN2+病变或未来有可能发展为CIN2+风险的人群什么是临床验证？应具备什么条件？HPV检测临床关注的问题2007年，ASCCP指南要求：实验室应该只使用经过临床验证的HPV检测方法，亦即该检测方法需具有可接受的重复性、临床敏感性、特异性、阳性和阴性预测值的。HPV检测方法所应具备的条件：临床验证

HPV检测方法所应具备的条件RequirementofaHPVTest-Saslowetal.(2012)thesensitivityofHPVtestingforCIN3+andCIN2+shouldbegreaterthanorequalto90%Laboratory-developedtests(LDTs),whicharecurrentlyexemptfromregulatoryoversightbytheFDA,rarelyhaveundergonethenecessaryevaluationusingclinicalendpointsofCIN3andCIN2inproperlydesignedstudies.Therefore,werecommendagainsttheuseofLDTsforcervicalcancerscreeningHPVrefersonlytohigh-riskHPV.OtherHPVtypesareunrelatedtocervicalcancerandshouldnotbeusedincervicalcancerscreening.Testingforlow-riskHPVtypeshasnoclinicalroleincervicalcancerscreeningortheevaluationofwomenwithabnormalcytology2012年，ASCCP/ACS/ASCP强调：对于HPV检测方法的评估，应以CIN2和CIN3作为研究判定终点HPV检测CIN2+和CIN3+的敏感度应该大于等于90%没有获得FDA认证的实验室自行开发的HPV检测，很少能够以CIN2+和CIN3+作为判定终点进行必要的临床验证。因此，我们建议不要将这些未经临床验证的HPV检测用于宫颈癌筛查。美国FDA要求：HPV检测的临床验证需大规模研究评审一种HPV检测在ASC-US管理中的应用，临床试验需包含70例经病理确认的CIN2+，入组总人数需达到1700人被检测的样本必须是“预期使用样本”，而不是阴道镜检查中获得的样本评审一种HPV检测用于联合筛查，临床试验对象需包含7000例细胞学正常的妇女，所有HPV阳性者皆需阴道镜检，且随访3年HPV检测临床关注的问题如何分型？分多少型别？HPV16/18基因分型的意义中国宫颈癌及宫颈高度病变HPV亚型分布

中国宫颈癌HPV亚型分布：2004-2006期间，中国各个区域共计1244例宫颈癌病例~85%的宫颈癌确诊病例是因为感染HPV16和18%%%%%%%AllRegionsNorthCentralNorthEastNorthWestSouthWestEastSouthHPVTypeHPVType%~不同区域宫颈癌都是以感染HPV16和18为主HPV亚型感染在不同区域的宫颈癌中无地域性差异Chenwetal.HPVtype-distributionincervicalcancerinChina:theimportanceofHPV16and18.CancerCausesControl.2009Nov;20(9):1705-13.HPV16/18基因分型的意义ACS/ASCCP/ASCP观点HPV持续感染的女性有很大的危险发展为癌前病变1～2年的HPV持续感染，特别是HPV16，在随后的几年极有可能被诊断为CIN3甚至更严重HPV16持续感染1～2年有20%～30%的风险在5年之后诊断出CIN3+Womenwhoseinfectionspersistareatsignificantriskofdevelopingprecancerouslesions.One-yearand2-yearHPVpersistence,especiallybyHPV16,stronglypredictCIN3ormoreseverediagnoses(CIN3t)inthesubsequentyears(eg,a20%-30%riskofCIN3tover5yearsforone-yearor2-yearpersistentHPV16).不同型别hrHPV阳性时≥CIN2病变的10年累积发病率KhanMJ,etal.JNatlCancerInst2005;97:1072–1079.*Nohistologicalevidenceofcervicaldiseaseatbaseline;

95%confidenceintervalsareshowninparentheses.Follow-uptime(months)Otherhigh-riskHPV+HPV18+High-riskHPV–HPV16+Cumulativeincidencerate

of≥CIN3(%)17.2%(11.5–22.9)13.6%(3.6–23.7)3.0%(1.9–4.2)0.8%(0.6–1.1)4.51527395163758799119.5111020151050感染HPV16/18的女性，不论是近期，还是远期进展为高度宫颈病变的风险都远远高于其它HPV型别阳性2013年ASCCP筛查流程更新

对≥30岁女性，细胞学（-）HPV（+）的妇女进行HPV16/18基因分型检测只需针对HPV16/18基因分型Cytology

NILM1.214hrHPV–0.814hrHPV+6.112hrHPV+4.6HPV18+7.0HPV16+13.6细胞学结果正常的人群中

不同高危型别HPV感染发生≥CIN2病变的风险WrightTCJr,etal.AmJClinPathol2011;136:578–586.Estimatedabsoluterisk(%)05101520细胞学阴性但HPV16阳性的女性，其发生CIN2以上病变的风险为13.6%，亦即平均每8个人中就有1个存在≥CIN2的高度病变小结：1.HPV16/18分型可以更好地对高风险人群进行风险分层管理及时发现细胞学正常结果中患CIN的高危人群及时发现ASCUS结果中需要更密切随访的人群2.其它12种hr-HPV，近期发生CIN2以上病变的风险相对较低，无需进行基因分型ASCCP指南中明确指出，不应对16/18之外的HPV进行基因分型shouldnotbetestedforindividualHPVgenotypesotherthanHPV16andHPV18.HPV16/18基因分型的意义HPV16和

HPV18在鳞癌和腺癌中的感染率deSanjoseS,etal.LancetOncol2010;11:10481056.其它hrHPV型别HPV18(8%)HPV16(50%)HPV18(32%)其它hrHPV型别020406080100SCCADCPrevalence(%)82%70%HPV16(62%)大多数腺癌和HPV18感染相关总结：用于筛查的HPV检测应具备的重要特质MeijerC,etal.IntJCancer.2009;124:516-520.

中国：HPV和子宫颈癌筛查策略研讨会2014.5.18专家共识中国人口众多、缺乏有力的细胞学阅片体系，因此，对以人群为基础的筛查，HPV检测更适用于一线初筛；对有经济能力的个体筛查，HPV和细胞学的联合检测仍是最佳选择采用HPV检测进行宫颈癌筛查的目的是发现CIN2+的高风险人群，对检测方法的临床敏感度进行临床验证（cutoff值）至关重要HPV16/18分型包含在HPV初筛中对风险分层的管理意义重大HPV分型比HPV负荷更为重要，病毒载量跟疾病的严重程度没有平行关系，不是宫颈病变或癌的独立预测因子，感染的HPV型别尤其是HPV16/18，与宫颈病变的相关性更为密切HPV‒LBCPap（-）≥

ASC-UShrHPV

HPVTest4531333935515256585966681618其它12种

hrHPV（+）阴道镜阴道镜161812个月后随访常规筛查新的筛查策略意见

先用16/18分型的HPV检测初筛，再用细胞学分流并非所有的HPV检测方法都可用于一线初筛，基于ATHENA严谨的科研数据，cobasHPV是目前国际第一个、也是唯一被批准可用于一线初筛的检测方法2015ASCCP/SGO过渡期筛查指南解读

ASCCP/SGO联合更新宫颈癌筛查指南2015.01.08

hrHPV检测用于宫颈癌初筛/About-ASCCP/News-AnnouncementsASCCP（美国阴道镜和宫颈病理学会）官方新闻稿SGO（妇科肿瘤学会）官方新闻稿/newsroom/news-releases/medical-societies-recommend-consideration-of-primary-hpv-testing-for-cervical-cancer-screening/ASCCP/SGO联合更新宫颈癌筛查指南2015.01.08

hrHPV检测用于宫颈癌初筛hrHPV检测用于宫颈癌初筛：过渡期临床指南过渡期指南同时发表于：妇科肿瘤学（GynecologicOncology）下生殖道疾病（theJournalofLowerGenitalTractDisease）妇产科杂志（Obstetrics&Gynecology）过渡期指南更新要点hrHPV初筛起始年龄为25岁；hrH